A Cannabis sativa é a fonte natural dos canabinóides. É uma planta dióica que tem espécimes separados com flores masculinas e femininas. A cannabis é suficientemente despretensiosa para ser cultivada à escala industrial. Há muito que é uma fonte de material para tecidos e cordas: as famosas cordas de cânhamo eram feitas de fibras de cânhamo. Além disso, diferentes partes da canábis eram utilizadas como produtos cosméticos e como forragem. As propriedades psicoactivas da cannabis também eram conhecidas, mas raramente eram utilizadas dessa forma. A exploração industrial da canábis foi seriamente restringida em 1961, devido à entrada em vigor da "Convenção Única sobre Estupefacientes". Apesar de muitos países terem aprovado leis que proíbem o consumo de derivados da canábis, atualmente, esta é consumida como droga por 130-230 milhões de pessoas.
Os efeitos psicoactivos da cannabis devem-se aos canabinóides - um grupo de compostos terpenofenólicos de origem vegetal. São conhecidas dezenas de canabinóides, mas o Δ9-tetrahidrocanabiol é o mais potente em termos de efeitos psicoactivos. Outros membros da família dos canabinóides têm-nos em menor grau. Os canabinóides são formados nas plantas de duas maneiras. A via dos policetídeos envolve a sua síntese a partir do ácido olivetólico. A segunda via é mais complexa: baseia-se na produção de geranil difosfato seguida da síntese de monoterpenos. Porque será que a canábis precisa deste grupo de substâncias? Muito provavelmente, tal como no caso da nicotina, os canabinóides são um fator de proteção contra os insectos. Não é muito claro se têm um efeito direto no sistema nervoso central dos insectos ou se os afectam de outra forma, mas a sua eficácia nesta função não pode ser contestada.
Num estudo recente do Instituto de Medicina Molecular de Lisboa, em conjunto com investigadores da Universidade britânica de Lancaster, foi afirmado que o consumo de canábis a longo prazo piora a memória. Esta conclusão foi afirmada tanto em pessoas que consomem a cannabis de forma recreativa, como em pessoas que tomam medicamentos contendo cannabis para tratamento de algumas formas de epilepsia, dor crónica e esclerose múltipla. A Universidade de Lancaster estudou o efeito de um medicamento específico chamado WIN-55,212 e descobriu graves perturbações da memória nos animais experimentais. Como resultado do uso prolongado durante a experiência etológica, os ratos não conseguiam distinguir entre um objeto familiar e um novo. Entre outras coisas, durante os estudos funcionais do cérebro dos animais, foram visualizadas certas perturbações nalgumas áreas envolvidas na memória e na aprendizagem. Tudo isto, de facto, está na base dos efeitos negativos da cannabis no processo de memorização.
Já em 2012, investigadores liderados por Abush provaram que o consumo de cannabis a longo prazo tinha uma associação estatisticamente significativa com a disfunção cognitiva e um risco acrescido de desenvolver sintomas de perturbações mentais, incluindo um espetro de perturbações esquizofrénicas. Em modelos animais, foi revelado que os efeitos negativos dos canabinóides na aprendizagem e na memória estavam associados a uma disfunção da potenciação a longo prazo da transmissão sináptica. Além disso, com uma diminuição da modificação das oscilações neurais modeladas por interneurónios gabaérgicos e com uma alteração da atividade nas vias monoaminérgicas e colinérgicas do septo hipocampal, que desempenha um papel importante na plasticidade e noutros processos importantes.
Há muito tempo que os cientistas tentavam encontrar o alvo da ação dos canabinóides. Isso foi feito em 1988, quando o primeiro tipo de receptores canabinóides (receptores CB1) foi descrito. Em 1993, foi também revelado o segundo tipo de receptores (receptores CB2). Os receptores CB1 estão localizados no sistema nervoso central. A ativação e o bloqueio dos CB1 afectam os processos de memória, a neuroprotecção e a nocicepção. Para além do cérebro, podem ser encontrados no fígado, no miocárdio, nos rins, no trato gastrointestinal, nos pulmões, bem como no revestimento endotelial e na parede muscular dos vasos sanguíneos. O CB2 está amplamente representado nas células imunitárias e endoteliais. Os canabinóides sintéticos, que fazem parte das misturas para fumar, estimulam principalmente os receptores CB1, razão pela qual estas substâncias alteram o estado mental das pessoas.
Os receptores CB1 e CB2 são 44% idênticos na sua sequência de aminoácidos. Ambos os tipos de receptores pertencem à classe dos receptores acoplados à proteína G. Atualmente, os cientistas conhecem a estrutura cristalina altamente precisa do recetor canabinóide. Além disso, nos últimos anos, tornou-se possível compreender como os receptores se alteram durante a interação com o THC e com outro canabinóide - o hexa-hidrocanabiol. Curiosamente, através da utilização de métodos farmacológicos, é possível bloquear os receptores CB1 e CB2 separadamente, mas ao mesmo tempo não é possível estimulá-los separadamente. Coloca-se a questão: porque é que temos receptores para a canábis no nosso corpo? Um ano antes da descrição do segundo tipo de receptores, a revista Science publicou um artigo em que outra parte do sistema endocanabinóide - a anandamida - era objeto de análise. Por outras palavras, trata-se de uma molécula produzida no corpo humano que actua nos mesmos receptores que os canabinóides. Para além da anandamida, os canabinóides endógenos incluem a 2-araquidonoilglicerina. Os receptores CB1 encontram-se nos neurónios do córtex cerebral, dos gânglios basais, do cerebelo e do hipocampo. A função destes receptores é reduzir a libertação de neurotransmissores - GABA ou glutamato.
Apesar das restrições à sua aplicação, a marijuana e as substâncias isoladas de canábis passaram a ser utilizadas na medicina. O cultivo de canábis para fins medicinais e a produção de medicamentos a partir da canábis são estritamente regulamentados pelo governo. É improvável que qualquer investigação científica neste momento possa ser considerada como um argumento a favor da legalização da marijuana e da sua segurança. No que diz respeito à canábis e à sua aplicação na medicina, vem-me à mente outro exemplo de um medicamento "natural" - a penicilina. A invenção da penicilina deveu-se ao facto de um certo tipo de bolor ter suprimido o crescimento de bactérias em laboratório. O laureado com o Prémio Nobel Alexander Fleming, que fez esta descoberta, planeou mais tarde isolar a substância ativa, sintetizá-la à escala industrial e utilizá-la como medicamento. A situação com a canábis e os canabinóides é semelhante: porquê obrigar as pessoas a fumar marijuana, quando se pode determinar a substância ativa, sintetizá-la ou isolá-la das plantas e utilizá-la no tratamento de doenças? A aplicação médica dos canabinóides assemelha-se à forma como a artemisinina isolada do absinto anual começou a ser utilizada para tratar a malária. O investigador chinês Yu Tu recebeu o Prémio Nobel da Fisiologia ou Medicina em 2015 por esta descoberta.
Na meta-análise de 2013, verificou-se que o uso de THC e da própria marijuana aumentava o apetite dos doentes deste grupo e contribuía para o aumento de peso. Em trabalhos anteriores, a eficácia do dronabinol (um análogo sintético do THC) foi comparada com a do acetato de megestrol em termos de aumento de peso em doentes com caquexia oncológica. Verificou-se que o megestrol ultrapassa o seu concorrente nesta tarefa. Outra direção da aplicação de canabinóides é o tratamento de náuseas e vómitos em doentes submetidos a quimioterapia para doenças oncológicas. A área cerebral responsável pela resposta ao vómito (área postrema) é rica em receptores CB1. Estes mesmos receptores estão presentes em grande número no núcleo do trato solitário e nos núcleos do nervo vago, que também estão envolvidos nos processos de náuseas e vómitos. A estimulação dos receptores canabinóides nestas estruturas nervosas leva a uma diminuição da sensação de náusea e à cessação dos vómitos. Estudos demonstraram que os canabinóides lidam melhor com as náuseas e os vómitos causados pela quimioterapia do que os neurolépticos, mas continuam a ser uma opção pior do que o ondansetron. Normalmente, os canabinóides não são medicamentos de primeira linha e são utilizados quando outros métodos de tratamento são ineficazes.
Curiosamente, os canabinóides têm potencial para serem medicamentos anti-cancerígenos. Foi acumulada uma grande quantidade de dados laboratoriais sobre a estimulação dos receptores canabinóides que conduzem à morte das células cancerígenas. Foram realizados estudos semelhantes sobre os cancros da mama, da próstata, do pulmão e do pâncreas. Estes tipos de tumores estão muito disseminados na população e apresentam taxas de mortalidade elevadas, e os métodos de tratamento existentes não dão frequentemente resultados satisfatórios. Se conseguirmos encontrar uma forma de estimular os receptores canabinóides das células cancerosas sem envolver os receptores do sistema nervoso central, teremos nas nossas mãos um bom medicamento para o tratamento do cancro. Para além da aplicação dos canabinóides no tratamento do cancro e da SIDA, podem ser utilizados na terapia da esclerose múltipla. São capazes de lidar com a espasticidade melhor do que o placebo (mas a diferença não é muito grande). Para além disso, são bastante úteis contra a dor neuropática de várias origens, o que é outro dos seus benefícios.
Alguns medicamentos à base de canabinóides .
Os efeitos psicoactivos da cannabis devem-se aos canabinóides - um grupo de compostos terpenofenólicos de origem vegetal. São conhecidas dezenas de canabinóides, mas o Δ9-tetrahidrocanabiol é o mais potente em termos de efeitos psicoactivos. Outros membros da família dos canabinóides têm-nos em menor grau. Os canabinóides são formados nas plantas de duas maneiras. A via dos policetídeos envolve a sua síntese a partir do ácido olivetólico. A segunda via é mais complexa: baseia-se na produção de geranil difosfato seguida da síntese de monoterpenos. Porque será que a canábis precisa deste grupo de substâncias? Muito provavelmente, tal como no caso da nicotina, os canabinóides são um fator de proteção contra os insectos. Não é muito claro se têm um efeito direto no sistema nervoso central dos insectos ou se os afectam de outra forma, mas a sua eficácia nesta função não pode ser contestada.
Num estudo recente do Instituto de Medicina Molecular de Lisboa, em conjunto com investigadores da Universidade britânica de Lancaster, foi afirmado que o consumo de canábis a longo prazo piora a memória. Esta conclusão foi afirmada tanto em pessoas que consomem a cannabis de forma recreativa, como em pessoas que tomam medicamentos contendo cannabis para tratamento de algumas formas de epilepsia, dor crónica e esclerose múltipla. A Universidade de Lancaster estudou o efeito de um medicamento específico chamado WIN-55,212 e descobriu graves perturbações da memória nos animais experimentais. Como resultado do uso prolongado durante a experiência etológica, os ratos não conseguiam distinguir entre um objeto familiar e um novo. Entre outras coisas, durante os estudos funcionais do cérebro dos animais, foram visualizadas certas perturbações nalgumas áreas envolvidas na memória e na aprendizagem. Tudo isto, de facto, está na base dos efeitos negativos da cannabis no processo de memorização.
Já em 2012, investigadores liderados por Abush provaram que o consumo de cannabis a longo prazo tinha uma associação estatisticamente significativa com a disfunção cognitiva e um risco acrescido de desenvolver sintomas de perturbações mentais, incluindo um espetro de perturbações esquizofrénicas. Em modelos animais, foi revelado que os efeitos negativos dos canabinóides na aprendizagem e na memória estavam associados a uma disfunção da potenciação a longo prazo da transmissão sináptica. Além disso, com uma diminuição da modificação das oscilações neurais modeladas por interneurónios gabaérgicos e com uma alteração da atividade nas vias monoaminérgicas e colinérgicas do septo hipocampal, que desempenha um papel importante na plasticidade e noutros processos importantes.
Há muito tempo que os cientistas tentavam encontrar o alvo da ação dos canabinóides. Isso foi feito em 1988, quando o primeiro tipo de receptores canabinóides (receptores CB1) foi descrito. Em 1993, foi também revelado o segundo tipo de receptores (receptores CB2). Os receptores CB1 estão localizados no sistema nervoso central. A ativação e o bloqueio dos CB1 afectam os processos de memória, a neuroprotecção e a nocicepção. Para além do cérebro, podem ser encontrados no fígado, no miocárdio, nos rins, no trato gastrointestinal, nos pulmões, bem como no revestimento endotelial e na parede muscular dos vasos sanguíneos. O CB2 está amplamente representado nas células imunitárias e endoteliais. Os canabinóides sintéticos, que fazem parte das misturas para fumar, estimulam principalmente os receptores CB1, razão pela qual estas substâncias alteram o estado mental das pessoas.
Os receptores CB1 e CB2 são 44% idênticos na sua sequência de aminoácidos. Ambos os tipos de receptores pertencem à classe dos receptores acoplados à proteína G. Atualmente, os cientistas conhecem a estrutura cristalina altamente precisa do recetor canabinóide. Além disso, nos últimos anos, tornou-se possível compreender como os receptores se alteram durante a interação com o THC e com outro canabinóide - o hexa-hidrocanabiol. Curiosamente, através da utilização de métodos farmacológicos, é possível bloquear os receptores CB1 e CB2 separadamente, mas ao mesmo tempo não é possível estimulá-los separadamente. Coloca-se a questão: porque é que temos receptores para a canábis no nosso corpo? Um ano antes da descrição do segundo tipo de receptores, a revista Science publicou um artigo em que outra parte do sistema endocanabinóide - a anandamida - era objeto de análise. Por outras palavras, trata-se de uma molécula produzida no corpo humano que actua nos mesmos receptores que os canabinóides. Para além da anandamida, os canabinóides endógenos incluem a 2-araquidonoilglicerina. Os receptores CB1 encontram-se nos neurónios do córtex cerebral, dos gânglios basais, do cerebelo e do hipocampo. A função destes receptores é reduzir a libertação de neurotransmissores - GABA ou glutamato.
Apesar das restrições à sua aplicação, a marijuana e as substâncias isoladas de canábis passaram a ser utilizadas na medicina. O cultivo de canábis para fins medicinais e a produção de medicamentos a partir da canábis são estritamente regulamentados pelo governo. É improvável que qualquer investigação científica neste momento possa ser considerada como um argumento a favor da legalização da marijuana e da sua segurança. No que diz respeito à canábis e à sua aplicação na medicina, vem-me à mente outro exemplo de um medicamento "natural" - a penicilina. A invenção da penicilina deveu-se ao facto de um certo tipo de bolor ter suprimido o crescimento de bactérias em laboratório. O laureado com o Prémio Nobel Alexander Fleming, que fez esta descoberta, planeou mais tarde isolar a substância ativa, sintetizá-la à escala industrial e utilizá-la como medicamento. A situação com a canábis e os canabinóides é semelhante: porquê obrigar as pessoas a fumar marijuana, quando se pode determinar a substância ativa, sintetizá-la ou isolá-la das plantas e utilizá-la no tratamento de doenças? A aplicação médica dos canabinóides assemelha-se à forma como a artemisinina isolada do absinto anual começou a ser utilizada para tratar a malária. O investigador chinês Yu Tu recebeu o Prémio Nobel da Fisiologia ou Medicina em 2015 por esta descoberta.
Na meta-análise de 2013, verificou-se que o uso de THC e da própria marijuana aumentava o apetite dos doentes deste grupo e contribuía para o aumento de peso. Em trabalhos anteriores, a eficácia do dronabinol (um análogo sintético do THC) foi comparada com a do acetato de megestrol em termos de aumento de peso em doentes com caquexia oncológica. Verificou-se que o megestrol ultrapassa o seu concorrente nesta tarefa. Outra direção da aplicação de canabinóides é o tratamento de náuseas e vómitos em doentes submetidos a quimioterapia para doenças oncológicas. A área cerebral responsável pela resposta ao vómito (área postrema) é rica em receptores CB1. Estes mesmos receptores estão presentes em grande número no núcleo do trato solitário e nos núcleos do nervo vago, que também estão envolvidos nos processos de náuseas e vómitos. A estimulação dos receptores canabinóides nestas estruturas nervosas leva a uma diminuição da sensação de náusea e à cessação dos vómitos. Estudos demonstraram que os canabinóides lidam melhor com as náuseas e os vómitos causados pela quimioterapia do que os neurolépticos, mas continuam a ser uma opção pior do que o ondansetron. Normalmente, os canabinóides não são medicamentos de primeira linha e são utilizados quando outros métodos de tratamento são ineficazes.
Curiosamente, os canabinóides têm potencial para serem medicamentos anti-cancerígenos. Foi acumulada uma grande quantidade de dados laboratoriais sobre a estimulação dos receptores canabinóides que conduzem à morte das células cancerígenas. Foram realizados estudos semelhantes sobre os cancros da mama, da próstata, do pulmão e do pâncreas. Estes tipos de tumores estão muito disseminados na população e apresentam taxas de mortalidade elevadas, e os métodos de tratamento existentes não dão frequentemente resultados satisfatórios. Se conseguirmos encontrar uma forma de estimular os receptores canabinóides das células cancerosas sem envolver os receptores do sistema nervoso central, teremos nas nossas mãos um bom medicamento para o tratamento do cancro. Para além da aplicação dos canabinóides no tratamento do cancro e da SIDA, podem ser utilizados na terapia da esclerose múltipla. São capazes de lidar com a espasticidade melhor do que o placebo (mas a diferença não é muito grande). Para além disso, são bastante úteis contra a dor neuropática de várias origens, o que é outro dos seus benefícios.
Alguns medicamentos à base de canabinóides .
- Nabiximol - spray, que contém uma mistura de 2 canabinóides: THC e canabidiol. Utilizado para o tratamento da espasticidade e da dor como sintoma da esclerose múltipla. Também é utilizado para tratar a síndrome da dor em doenças oncológicas.
- Dronabinol - THC sintético, que tem ação antiemética e aumenta o apetite. É utilizado para tratar doentes com SIDA emaciados e doentes com náuseas e vómitos durante a quimioterapia.
- Nabilon - medicamento à base de um canabinóide, estruturalmente semelhante ao THC. É utilizado para tratar os vómitos e as náuseas provocados pela quimioterapia.
Ao estudar o cérebro de pessoas que consumiram canábis durante muito tempo (mais de um ano, diariamente ou pelo menos 3 vezes por semana) através de ressonância magnética funcional, foram demonstradas alterações significativas nas ligações funcionais das estruturas cerebrais relacionadas com a "auto-consciência" e certos tipos de memória, bem como alterações funcionais nas estruturas do lobo temporal medial e do córtex pré-frontal. O Departamento de Ciências Biomédicas e Biológicas da Universidade de Lancaster tem trabalhado muito para estudar o efeito do consumo crónico de cannabis em alguns processos metabólicos do cérebro, nas suas ligações funcionais e na memória de reconhecimento. Os resultados da experiência demonstraram uma deficiência do metabolismo cerebral e conexões funcionais anormais com os circuitos córtico-talâmico-hipocampais subjacentes aos processos de memorização.
Ao mesmo tempo, foi revelada uma deficiência da memória de reconhecimento sem sinais de alteração das capacidades motoras e do comportamento ansioso. É o CB1-r nas sinapses que inibe a transmissão glutamatérgica e GABAérgica com modelação de várias formas de plasticidade sináptica e oscilações neurais que suportam várias funções cognitivas, incluindo o comportamento e a memória. Além disso, houve uma perturbação das ligações funcionais do subículo (a base do hipocampo). Este faz parte da memória de reconhecimento e recebe ligações axonais directas de outras partes do cérebro responsáveis pela memória de longo prazo. As alterações do funcionamento do sistema da serotonina são confirmadas pela alteração das ligações funcionais da parte do cérebro denominada habénula, dos núcleos rafe, com uma alteração da indução dos níveis de serotonina nas sinapses e da densidade dos receptores de serotonina. Tudo isso leva ao desenvolvimento de deficiência na função de memória. Um facto interessante é que, quando se utiliza o antagonista CB1r (AM-251), o efeito negativo dos canabinóides na memória é nivelado e, em doses elevadas de canábis e AM-251, não se verifica uma diminuição pronunciada da captação de glicose e da respiração mitocondrial.
Ao mesmo tempo, foi revelada uma deficiência da memória de reconhecimento sem sinais de alteração das capacidades motoras e do comportamento ansioso. É o CB1-r nas sinapses que inibe a transmissão glutamatérgica e GABAérgica com modelação de várias formas de plasticidade sináptica e oscilações neurais que suportam várias funções cognitivas, incluindo o comportamento e a memória. Além disso, houve uma perturbação das ligações funcionais do subículo (a base do hipocampo). Este faz parte da memória de reconhecimento e recebe ligações axonais directas de outras partes do cérebro responsáveis pela memória de longo prazo. As alterações do funcionamento do sistema da serotonina são confirmadas pela alteração das ligações funcionais da parte do cérebro denominada habénula, dos núcleos rafe, com uma alteração da indução dos níveis de serotonina nas sinapses e da densidade dos receptores de serotonina. Tudo isso leva ao desenvolvimento de deficiência na função de memória. Um facto interessante é que, quando se utiliza o antagonista CB1r (AM-251), o efeito negativo dos canabinóides na memória é nivelado e, em doses elevadas de canábis e AM-251, não se verifica uma diminuição pronunciada da captação de glicose e da respiração mitocondrial.
Assim, foi proposto determinar uma estratégia de tratamento para o restabelecimento de défices de memória evidentes, a correção do défice cognitivo em pessoas que consomem cannabis durante muito tempo. Recomenda-se o seguinte algoritmo de correção terapêutica das perturbações cognitivas:
- Atividade física de intensidade moderada, exercício intelectual e mudança do "ambiente habitual": natação diária, fisioterapia, jogos de tabuleiro (xadrez, etc.), mudança de mãos ao lavar os dentes, leitura em voz alta, aprendizagem de línguas estrangeiras, cumprimento do ciclo sono-vigília.
- "Namenda" - 5 mg por dia às refeições durante duas semanas, depois 5 mg de três em três dias durante um mês e meio.
- "Tebokan" (EGb 761) - um comprimido uma vez por dia durante um mês (NB! Não tem eficácia comprovada).
- "Meldonium Olainfarm" - um comprimido (250 mg) de manhã, às refeições, durante 1,5 meses.
- Multivitaminas - curso.
- "Acetil-L-carnitina" - 500 mg duas vezes por dia durante 1,5 meses.
- "Nicerbium" ou "Sermion" - curso de 14 dias.
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