Em abril, a empresa de biotecnologia Seaport Therapeutics, sediada em Boston, lançou um projeto financiado por capital de risco no valor de 100 milhões de dólares. O evento marcou a adesão de um número crescente de empresas que trabalham para otimizar as drogas psicadélicas para o tratamento de várias doenças mentais.
Os "psicadélicos da próxima geração" desenvolvidos pretendem ultrapassar algumas das limitações associadas à utilização de psicadélicos clássicos para fins terapêuticos, como a depressão ou as perturbações relacionadas com o consumo de substâncias.
Em maio, a Gilgamesh Pharmaceuticals, outra empresa que trabalha neste tipo de substâncias psicadélicas, anunciou uma colaboração com o gigante farmacêutico AbbVie para desenvolver novas terapias para doenças mentais.
A Gilgamesh receberá um pagamento inicial de 65 milhões de dólares da AbbVie e o potencial total do negócio poderá atingir os 1,95 mil milhões de dólares em royalties e pagamentos por etapas, sinalizando um interesse crescente nesta área.
Os psicadélicos clássicos, como a psilocibina, encontrada nos "cogumelos mágicos", a dimetiltriptamina (DMT), o ingrediente ativo da bebida psicoactiva sul-americana ayahuasca, e a dietilamida do ácido lisérgico (LSD), conhecida desde a década de 1960, estão já a ser testados como tratamentos para perturbações mentais.
"Há cinco anos, esta era uma área da ciência bastante invulgar. Atualmente, estão a ser investidos milhares de milhões nestas iniciativas e centenas de empresas estão a desenvolver novos medicamentos psicadélicos " - observa Sam Banister, cofundador e diretor científico da Psylo, uma empresa que trabalha na próxima geração de psicadélicos.
O interesse crescente pelos psicadélicos deve-se em grande parte à procura significativa de soluções eficazes. A Organização Mundial de Saúde refere que 280 milhões de pessoas em todo o mundo sofrem de depressão, enquanto os antidepressivos habitualmente prescritos, como os inibidores selectivos da recaptação da serotonina (SSRI), muitas vezes não são suficientemente eficazes.
O recente sucesso do Spravato (esketamina), um dos enantiómeros da cetamina, demonstrou a procura de novas terapias. O medicamento foi aprovado pela FDA para o tratamento da depressão em 2019 e, no ano passado, a Johnson & Johnson ganhou 689 milhões de dólares em vendas com ele.
"Há cinco anos, esta era uma área da ciência bastante invulgar. Atualmente, estão a ser investidos milhares de milhões nestas iniciativas e centenas de empresas estão a desenvolver novos medicamentos psicadélicos " - observa Sam Banister, cofundador e diretor científico da Psylo, uma empresa que trabalha na próxima geração de psicadélicos.
O interesse crescente pelos psicadélicos deve-se em grande parte à procura significativa de soluções eficazes. A Organização Mundial de Saúde refere que 280 milhões de pessoas em todo o mundo sofrem de depressão, enquanto os antidepressivos habitualmente prescritos, como os inibidores selectivos da recaptação da serotonina (SSRI), muitas vezes não são suficientemente eficazes.
O recente sucesso do Spravato (esketamina), um dos enantiómeros da cetamina, demonstrou a procura de novas terapias. O medicamento foi aprovado pela FDA para o tratamento da depressão em 2019 e, no ano passado, a Johnson & Johnson ganhou 689 milhões de dólares em vendas com ele.
No entanto, os efeitos psicoactivos destas substâncias conduzem a certas dificuldades. Por exemplo, a criação de um placebo fiável para ensaios clínicos cegos pode ser difícil porque os doentes teriam dificuldade em confundir um comprimido de açúcar com uma dose de LSD. Além disso, os doentes precisam de ser seriamente observados durante várias horas enquanto estão sob a influência de drogas, o que torna estes ensaios difíceis e dispendiosos.
Para evitar os problemas acima referidos, algumas empresas estão a modificar as substâncias psicadélicas para criar "viagens" mais curtas ou mais suaves que não exijam uma monitorização intensiva dos doentes. Outras, como a Seaport, estão a redesenhar as moléculas para eliminar completamente os seus efeitos psicadélicos, mantendo a eficácia terapêutica.
"Muitos doentes sentem ansiedade ao passarem por estas viagens e não querem voltar a viver a experiência " - afirma Aaron Koenig, diretor médico da Delix Therapeutics, sediada em Boston.
Para evitar os problemas acima referidos, algumas empresas estão a modificar as substâncias psicadélicas para criar "viagens" mais curtas ou mais suaves que não exijam uma monitorização intensiva dos doentes. Outras, como a Seaport, estão a redesenhar as moléculas para eliminar completamente os seus efeitos psicadélicos, mantendo a eficácia terapêutica.
"Muitos doentes sentem ansiedade ao passarem por estas viagens e não querem voltar a viver a experiência " - afirma Aaron Koenig, diretor médico da Delix Therapeutics, sediada em Boston.
Alguns investigadores acreditam que as experiências psicadélicas são importantes para obter melhorias a longo prazo na saúde mental, mas ainda não é claro se os efeitos terapêuticos podem ser mantidos sem as viagens necessárias. " Esta é uma questão que ainda não foi respondida no terreno " - afirma Andrew Kruegel, diretor científico e cofundador da Gilgamesh.
Banister observa que as empresas que desenvolvem psicadélicos de nova geração estão a adotar abordagens diferentes para otimizar as suas moléculas.
"A minha observação é que cada empresa escolhe o seu próprio caminho" - diz ele. Isto pode dever-se não só à falta de consenso científico sobre o papel da viagem psicadélica, mas também demonstra a diversidade de abordagens num campo que tem enfrentado um progresso farmacêutico limitado desde o advento dos SSRIs nos anos 80 e 90.
Os psicadélicos representam uma classe ampla e difusa de compostos. Os seus efeitos psicoactivos, incluindo alucinações e sensações de dissociação, variam muito em função do tipo de composto e da dose.
Banister observa que as empresas que desenvolvem psicadélicos de nova geração estão a adotar abordagens diferentes para otimizar as suas moléculas.
"A minha observação é que cada empresa escolhe o seu próprio caminho" - diz ele. Isto pode dever-se não só à falta de consenso científico sobre o papel da viagem psicadélica, mas também demonstra a diversidade de abordagens num campo que tem enfrentado um progresso farmacêutico limitado desde o advento dos SSRIs nos anos 80 e 90.
Os psicadélicos representam uma classe ampla e difusa de compostos. Os seus efeitos psicoactivos, incluindo alucinações e sensações de dissociação, variam muito em função do tipo de composto e da dose.
"Podem variar entre um efeito ligeiro semelhante aos efeitos do café e uma experiência completa de LSD em que nos sentimos ligados a algo divino", explica Jesper Christensen, um químico medicinal da Universidade de Copenhaga que está a desenvolver substâncias psicadélicas da próxima geração na sua empresa Lophora.
Muitos psicadélicos têm estruturas moleculares semelhantes. A maior parte delas ativa o recetor da serotonina 5-HT 2A, que parece desempenhar um papel importante nos seus efeitos. Em contrapartida, a cetamina actua como antagonista do recetor N-metil-D-aspartato (NMDA), que é frequentemente visado pelos anestésicos.
O sector das drogas psicadélicas continua a crescer. "Registámos cerca de 150 projetos de desenvolvimento de medicamentos baseados em vários psicadélicos " - afirma Jasparam Kaur, analista de negócios sénior da Roots Analysis, uma empresa de investigação sediada em Chandigarh, na Índia.
De acordo com um relatório recente da Roots, as empresas neste domínio angariaram mais de 3,5 mil milhões de dólares desde 2017 e prevê-se que o mercado dos psicadélicos terapêuticos possa atingir 6,7 mil milhões de dólares até 2030.
Muitos psicadélicos têm estruturas moleculares semelhantes. A maior parte delas ativa o recetor da serotonina 5-HT 2A, que parece desempenhar um papel importante nos seus efeitos. Em contrapartida, a cetamina actua como antagonista do recetor N-metil-D-aspartato (NMDA), que é frequentemente visado pelos anestésicos.
O sector das drogas psicadélicas continua a crescer. "Registámos cerca de 150 projetos de desenvolvimento de medicamentos baseados em vários psicadélicos " - afirma Jasparam Kaur, analista de negócios sénior da Roots Analysis, uma empresa de investigação sediada em Chandigarh, na Índia.
De acordo com um relatório recente da Roots, as empresas neste domínio angariaram mais de 3,5 mil milhões de dólares desde 2017 e prevê-se que o mercado dos psicadélicos terapêuticos possa atingir 6,7 mil milhões de dólares até 2030.
Um dos pioneiros no campo dos psicadélicos clássicos é a Lykos Therapeutics de San Jose, Califórnia. A empresa completou dois ensaios clínicos de fase 3 com 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA) para psicoterapia assistida por medicação para a perturbação de stress pós-traumático (PTSD) e apresentou um pedido de autorização de introdução de novos medicamentos à FDA, que está agora a ser analisado. Embora o MDMA não seja um psicadélico tradicional, é muitas vezes considerado como tal.
Em segundo lugar está a Compass Pathways de Londres, que está a testar a psilocibina em dois ensaios de Fase 3 para a depressão resistente ao tratamento, e a Mind Medicine, uma empresa de biotecnologia sediada em Nova Iorque que, em março, publicou resultados positivos da Fase 2b para o seu análogo do LSD MM120, indicado para o tratamento da perturbação de ansiedade generalizada. Ambos os medicamentos receberam o estatuto de "terapia revolucionária" da FDA.
Robert Malenka, da Universidade de Stanford, observa: "Estou entusiasmado com o potencial terapêutico destas substâncias, mas, ao mesmo tempo, considero necessário tratá-las com precaução". Salienta a falta de dados científicos disponíveis sobre estas técnicas e acrescenta que "as provas reais da atividade terapêutica continuam a ser limitadas".
Em segundo lugar está a Compass Pathways de Londres, que está a testar a psilocibina em dois ensaios de Fase 3 para a depressão resistente ao tratamento, e a Mind Medicine, uma empresa de biotecnologia sediada em Nova Iorque que, em março, publicou resultados positivos da Fase 2b para o seu análogo do LSD MM120, indicado para o tratamento da perturbação de ansiedade generalizada. Ambos os medicamentos receberam o estatuto de "terapia revolucionária" da FDA.
Robert Malenka, da Universidade de Stanford, observa: "Estou entusiasmado com o potencial terapêutico destas substâncias, mas, ao mesmo tempo, considero necessário tratá-las com precaução". Salienta a falta de dados científicos disponíveis sobre estas técnicas e acrescenta que "as provas reais da atividade terapêutica continuam a ser limitadas".
Há também dúvidas quanto à relação custo-eficácia, uma vez que os doentes necessitam de uma supervisão próxima dos terapeutas durante o tratamento.
"Na Austrália, o custo da terapia com MDMA ou psilocibina para um único paciente pode custar cerca de 20 000-30 000 dólares australianos para um tratamento que dura vários meses " - comenta Banister.
O mesmo se aplica à psilocibina, uma vez que uma sessão terapêutica pode demorar até oito horas.Isto deve-se à necessidade de metabolizar a psilocibina no organismo para produzir psilocina, o ingrediente ativo que afecta o recetor 5-HT 2A.
A Cybin, sediada em Toronto, está a desenvolver um análogo da psilocibina, CYB003, que não requer ativação metabólica. Substituíram alguns dos átomos de hidrogénio da molécula pelo isótopo mais pesado deutério, o que ajuda a retardar a sua decomposição. O resultado é uma experiência psicadélica mais controlada: embora a droga continue a exigir apoio psicoterapêutico, a sessão dura apenas 4-6 horas.
A Cybin concluiu um ensaio de fase II do CYB003 para o tratamento da perturbação depressiva major, utilizando doses mais baixas do que a psilocibina clássica. Em março, a empresa apresentou dados que demonstravam que o CYB003 produzia efeitos antidepressivos significativos e mais duradouros do que os dos SSRI.
"Após quatro meses e meio, verificámos que a maioria dos doentes continua a responder e a manter-se em remissão " - afirma o diretor médico da Cybin, Amir Inamdar. O CYB003 recebeu o estatuto de terapia inovadora e em breve iniciará os ensaios de Fase 3, tendo angariado 150 milhões de dólares em março.
A Cybin está também a trabalhar num análogo da DMT, o CYB004. Quando administrado por via intravenosa, o DMT metaboliza-se rapidamente e provoca uma trip intensa que dura menos de 20 minutos, o que pode não ser suficiente para um tratamento completo. Em contraste, uma única injeção de CYB004 induz uma trip de 90 minutos, e a Cybin está prestes a começar a inscrever participantes para um ensaio de Fase II de um produto destinado a tratar a perturbação de ansiedade generalizada.
Outra preocupação é que alguns psicadélicos tradicionais também activam o recetor 5-HT 2B, que está presente no tecido cardíaco e pode causar problemas cardíacos a longo prazo. A Lophora, uma empresa liderada por Christensen, está a tentar resolver este problema com o seu composto LPH-5, um derivado da feniletilamina que apresenta uma elevada seletividade para o recetor 5-HT 2A em relação ao 5-HT 2B.
"Após quatro meses e meio, verificámos que a maioria dos doentes continua a responder e a manter-se em remissão " - afirma o diretor médico da Cybin, Amir Inamdar. O CYB003 recebeu o estatuto de terapia inovadora e em breve iniciará os ensaios de Fase 3, tendo angariado 150 milhões de dólares em março.
A Cybin está também a trabalhar num análogo da DMT, o CYB004. Quando administrado por via intravenosa, o DMT metaboliza-se rapidamente e provoca uma trip intensa que dura menos de 20 minutos, o que pode não ser suficiente para um tratamento completo. Em contraste, uma única injeção de CYB004 induz uma trip de 90 minutos, e a Cybin está prestes a começar a inscrever participantes para um ensaio de Fase II de um produto destinado a tratar a perturbação de ansiedade generalizada.
Outra preocupação é que alguns psicadélicos tradicionais também activam o recetor 5-HT 2B, que está presente no tecido cardíaco e pode causar problemas cardíacos a longo prazo. A Lophora, uma empresa liderada por Christensen, está a tentar resolver este problema com o seu composto LPH-5, um derivado da feniletilamina que apresenta uma elevada seletividade para o recetor 5-HT 2A em relação ao 5-HT 2B.
A empresa tem vários análogos que foram testados em diferentes receptores, e os resultados de experiências em ratos mostram que o LPH-5 pode ter um efeito antidepressivo sustentado e potente. A Lophora planeia iniciar um ensaio de fase I do LPH-5 para a depressão resistente ao tratamento, utilizando a eletroencefalografia para avaliar os efeitos do medicamento. Christensen acredita que as doses terapêuticas não devem induzir o efeito de tropeçar nos pacientes, com base em experiências realizadas com ratos.
Algumas empresas acreditam que podem minimizar ou eliminar os efeitos psicoactivos sem perder as propriedades terapêuticas. Por exemplo, a Gilgamesh aplica esta abordagem à cetamina, ao DMT e à psilocibina. No caso da cetamina, os efeitos dissociativos exigem o controlo do doente. Por conseguinte, a Gilgamesh desenvolveu um análogo da cetamina, o GM-1020, que não causa efeitos dissociativos e tem uma biodisponibilidade oral melhor do que a própria cetamina.
Após um ensaio de fase 1 bem sucedido no ano passado, o GM-1020 começou a ser utilizado na fase 2 em março para o tratamento da perturbação depressiva major." Esperamos que os efeitos secundários sejam suficientemente limitados para que o doente possa utilizá-la em casa " - afirma Kruegel.
Algumas empresas acreditam que podem minimizar ou eliminar os efeitos psicoactivos sem perder as propriedades terapêuticas. Por exemplo, a Gilgamesh aplica esta abordagem à cetamina, ao DMT e à psilocibina. No caso da cetamina, os efeitos dissociativos exigem o controlo do doente. Por conseguinte, a Gilgamesh desenvolveu um análogo da cetamina, o GM-1020, que não causa efeitos dissociativos e tem uma biodisponibilidade oral melhor do que a própria cetamina.
Após um ensaio de fase 1 bem sucedido no ano passado, o GM-1020 começou a ser utilizado na fase 2 em março para o tratamento da perturbação depressiva major." Esperamos que os efeitos secundários sejam suficientemente limitados para que o doente possa utilizá-la em casa " - afirma Kruegel.
A Gilgamesh também está a utilizar a aprendizagem automática para analisar vídeos de ratos em experiências para avaliar com precisão os seus movimentos. Utilizam sondas Neuropixels para monitorizar a resposta de centenas de neurónios aos fármacos, o que proporciona uma resolução mais elevada do que os electroencefalogramas tradicionais.
A empresa está também a desenvolver o GM-2505, um agonista 5-HT 2A que é estruturalmente semelhante à psilocibina e à DMT. O GM-2505 completou os ensaios de Fase 1 no final do ano passado e planeia iniciar os ensaios de Fase 2 para o tratamento da desordem depressiva maior este ano.
Os efeitos psicadélicos do medicamento duram 60 a 90 minutos, dando aos doentes tempo suficiente para "explorar o estado alterado de consciência necessário para uma eficácia a longo prazo", segundo Kruegel. No entanto, isto permite atingir limites de controlo aceitáveis para o sistema de saúde.
No entanto, Gilgamesh está também a investigar compostos não-alucinogénios pela sua capacidade de afetar a neuroplasticidade. Este processo refere-se à capacidade do cérebro de se adaptar e reorganizar as suas redes neuronais. A empresa espera que os seus compostos "neuroplastogénicos" possam manter a eficácia dos psicadélicos tradicionais, eliminar os efeitos alucinogénios e ser seguros para pacientes sem supervisão.
"Se isto funcionar, a absorção destas terapias será muito mais fácil " - observa Kruegel, acrescentando que estes medicamentos podem ser utilizados como qualquer outro medicamento.
Os análogos não alucinogénicos dos psicadélicos também são seguros para as pessoas com esquizofrenia ou demência, afirma Kurt Rasmussen, CSO da Delix. Nos ensaios de fase 1 do seu medicamento DLX-001, que é um neuroplastogénio, os resultados não revelaram efeitos alucinogénios. Em animais de laboratório, o DLX-001 e outros neuroplastogénios da Delix estimulam o crescimento renovado de dendritos danificados, que são necessários para a comunicação entre os neurónios.
As experiências com animais confirmaram igualmente que o DLX-001 ativa os receptores 5-HT 2A, mas não os 5-HT 2B, que estão associados a riscos cardíacos. O medicamento está a ser preparado para ensaios de fase 2 para tratar a depressão até 2025.
A Seaport, sediada em Boston, está também a desenvolver neuroplastogénios para tratar a depressão e as perturbações de ansiedade. " O nosso conceito baseia-se no facto de não ser necessário experimentar uma viagem psicadélica para obter os efeitos benéficos destes agentes " - afirma o fundador e presidente Steve Paul.
Um dos medicamentos candidatos da empresa é o análogo não-alucinogénico do LSD, o SPT-348. Embora o LSD em si seja um agonista 5-HT 2A, a sua taxa de metabolismo no fígado varia de paciente para paciente, o que torna difícil determinar a dose ideal. Por conseguinte, a Seaport associou o seu análogo do LSD a um novo sistema de administração conhecido como Glyph para evitar o metabolismo no fígado. Através de um ligante especial, o medicamento liga-se ao triglicérido, que é absorvido através do sistema linfático intestinal, entrando na corrente sanguínea antes de libertar o ingrediente ativo.
Os ensaios clínicos com substâncias psicadélicas clássicas enfrentam frequentemente um problema de placebo, mas o SPT-348 pode evitar esta dificuldade. "Uma vez que não temos experiência psicadélica, penso que esta oportunidade de fazer um ensaio controlado por placebo seria útil " - sublinha Paul.
Na Austrália, a Psylo utiliza extensivamente modelos computacionais para estudar a interação de centenas de milhões de moléculas com o recetor 5-HT 2A e desenvolveu milhares de potenciais candidatos com base nos dados. O seu principal composto não-alucinogénico, o PSYLO-100X, não é derivado dos psicadélicos clássicos e Banister prefere chamar-lhe "adjuvante dos psicadélicos". A empresa está atualmente a realizar estudos toxicológicos, mas espera iniciar os ensaios de Fase I no futuro.
A Seaport, sediada em Boston, está também a desenvolver neuroplastogénios para tratar a depressão e as perturbações de ansiedade. " O nosso conceito baseia-se no facto de não ser necessário experimentar uma viagem psicadélica para obter os efeitos benéficos destes agentes " - afirma o fundador e presidente Steve Paul.
Um dos medicamentos candidatos da empresa é o análogo não-alucinogénico do LSD, o SPT-348. Embora o LSD em si seja um agonista 5-HT 2A, a sua taxa de metabolismo no fígado varia de paciente para paciente, o que torna difícil determinar a dose ideal. Por conseguinte, a Seaport associou o seu análogo do LSD a um novo sistema de administração conhecido como Glyph para evitar o metabolismo no fígado. Através de um ligante especial, o medicamento liga-se ao triglicérido, que é absorvido através do sistema linfático intestinal, entrando na corrente sanguínea antes de libertar o ingrediente ativo.
Os ensaios clínicos com substâncias psicadélicas clássicas enfrentam frequentemente um problema de placebo, mas o SPT-348 pode evitar esta dificuldade. "Uma vez que não temos experiência psicadélica, penso que esta oportunidade de fazer um ensaio controlado por placebo seria útil " - sublinha Paul.
Na Austrália, a Psylo utiliza extensivamente modelos computacionais para estudar a interação de centenas de milhões de moléculas com o recetor 5-HT 2A e desenvolveu milhares de potenciais candidatos com base nos dados. O seu principal composto não-alucinogénico, o PSYLO-100X, não é derivado dos psicadélicos clássicos e Banister prefere chamar-lhe "adjuvante dos psicadélicos". A empresa está atualmente a realizar estudos toxicológicos, mas espera iniciar os ensaios de Fase I no futuro.
Banister observa que as entidades reguladoras se tornaram recentemente mais abertas aos ensaios clínicos com drogas psicadélicas, uma vez que há cada vez mais provas de que estas terapias podem ajudar os doentes.
"Estamos a assistir a um aumento dos distúrbios de saúde mental exacerbados pela pandemia da COVID-19. Acredito que os psicadélicos merecem uma segunda oportunidade " - afirmouSteffen Thirstrup, médico diretor da Agência Europeia de Medicamentos, numa sessão em linha que resumia os resultados.
Nos próximos anos, os resultados dos ensaios clínicos destas empresas poderão esclarecer a questão de saber se os medicamentos psicadélicos podem ter efeitos terapêuticos sem trip. Um resultado positivo poderia marcar um importante passo em frente na neurofarmacologia. Se forem bem sucedidos, os resultados poderão ser verdadeiramente significativos.
"Estamos a assistir a um aumento dos distúrbios de saúde mental exacerbados pela pandemia da COVID-19. Acredito que os psicadélicos merecem uma segunda oportunidade " - afirmouSteffen Thirstrup, médico diretor da Agência Europeia de Medicamentos, numa sessão em linha que resumia os resultados.
Nos próximos anos, os resultados dos ensaios clínicos destas empresas poderão esclarecer a questão de saber se os medicamentos psicadélicos podem ter efeitos terapêuticos sem trip. Um resultado positivo poderia marcar um importante passo em frente na neurofarmacologia. Se forem bem sucedidos, os resultados poderão ser verdadeiramente significativos.