Vamos falar sobre o que é o enantiomerismo e como ele afecta as substâncias, a farmacologia da substância e o corpo.
Para começar, o que são os isómeros. Os isómeros são substâncias químicas com a mesma fórmula, mas com estruturas diferentes. Um determinado átomo pode ligar-se a uma molécula em locais diferentes - é assim que se obtêm os isómeros geométricos. No entanto, estamos interessados num outro grupo de isómeros - os isómeros ópticos ou estereoisómeros. Estes diferem pelo facto de todos os seus átomos estarem localizados nos mesmos locais de uma determinada molécula, mas em pontos diferentes no espaço.
Para maior clareza, vamos considerar um caso especial de estereoisómeros - os enantiómeros. Estes serão discutidos hoje e este conceito é fácil de explicar. Os enantiómeros são estereoisómeros em espelho. São diferentes uns dos outros, tal como um reflexo num espelho é diferente do objeto refletido. A analogia é indicativa, mas implica um objeto real e o seu reflexo "irreal". Enquanto que num par de enantiómeros, ambas as moléculas são igualmente reais e, ao mesmo tempo, têm uma atividade biológica diferente.
Os enantiómeros diferem entre si em termos de estrutura, tal como a palma da mão direita difere da esquerda.
É importante designar mais alguns termos.
Direita e esquerda. Continuando a analogia com as palmas das mãos, tal como existe uma palma direita e uma esquerda, também existem enantiómeros direitos e esquerdos. Podem ser absolutos R (direita) e S (sinistra), e relativos D(dexter) e L (laevus). Há uma diferença entre estas notações, mas isso levará a nossa conversa para os confins da química. A principal coisa que notamos é que os enantiómeros são direito e esquerdo.
Quiralidade. Uma molécula é chamada quiral ou tem quiralidade quando não se combina no espaço com a sua imagem no espelho. O termo é baseado no nome grego antigo do objeto quiral mais conhecido - a palma da mão. E se eu não tive tempo de o confundir, então a conclusão óbvia é a afirmação: todos os enantiómeros são quirais.
O centro quiral\axis\plano é a parte da molécula a partir da qual aparece a diferença de espelho no espaço. Dependendo da complexidade e da estrutura da molécula, pode ser um átomo (na maioria das vezes carbono), espaço interatómico, o lado da saída do plano ou a direção da espiral da molécula.
Atividade ótica. A diferença entre os enantiómeros é captada mesmo que estes sejam simplesmente armazenados num frasco. Eles rodam o plano de polarização da luz de formas diferentes. Se a rotação ocorrer no sentido dos ponteiros do relógio, esse enantiómero é designado por rotação para a direita e é denotado por (+). Se o plano de polarização rodar no sentido contrário ao dos ponteiros do relógio, temos um enantiómero de rotação à esquerda (-).
Racemato. É uma mistura equivalente de enantiómeros + e -. A rotação de um enantiómero é compensada pela rotação do segundo. No total, a rotação da mistura racémica é 0. Estas misturas podem ser designadas por (±), rac (racem) ou RS (SR).
Porque é que o estereoisomerismo causa efeitos biológicos diferentes nas substâncias?
As estruturas terciárias criam domínios tridimensionais únicos de ligação, catalíticos e de estabilização. Na escala macroscópica, durante o crescimento e desenvolvimento normais, tanto o sistema cardíaco humano como o sistema astro-intestinal
e os sistemas astro-intestinais humanos têm padrões de rotação específicos e, além disso, a simetria "em espelho" esquerda-direita evolui. Assim, as relações estruturais e de atividade únicas resultam de restrições específicas da arquitetura a vários níveis sistémicos. Por conseguinte, num ambiente quiral, os estereoisómeros podem sofrer absorção selectiva, ligação a proteínas, transporte, interacções enzimáticas e metabolismo, interacções com receptores e ligação ao ADN.
Assim, cada estereoisómero ou mistura isomérica pode ter diferentes perfis farmacocinéticos, farmacodinâmicos, terapêuticos e de efeitos adversos. A capacidade de uma dada estrutura para acomodar disparidades quirais influenciará a magnitude e o tipo de diferença nos efeitos (se existirem) observados entre os enantiómeros. Por exemplo, um enantiómero pode ser completamente incapaz de se complexar com um determinado recetor ou enzima ou perder o alinhamento preciso num local catalítico, enquanto que numa molécula diferente pode não ocorrer qualquer prejuízo. Estas consequências da estereoespecificidade foram registadas em várias classes de fármacos, incluindo antibióticos, medicamentos cardiovasculares, quimioterapêuticos, pulmonares, reumáticos e psicotrópicos.
E agora é altura (finalmente) de falar de substâncias específicas.
Enantiómeros da anfetamina
Ambos os estereoisómeros da anfetamina são agonistas indirectos dos sistemas catecolaminérgicos, actuando principalmente na prevenção da recaptação da dopamina e da norepinefrina e estimulando a sua libertação dos terminais nervosos. Ambos os isómeros têm uma atividade diferente. Este facto foi demonstrado, por exemplo, em estudos destinados a tratar a narcolepsia com D e L anfetamina individualmente. A D-anfetamina demonstrou ser mais potente do que a L-anfetamina, tanto a nível comportamental como farmacológico.
A farmacologia da Dextroanfetamina é descrita em pormenor aqui. Não nos vamos alongar sobre o assunto e desviar a nossa atenção para a Levanfetamina. No entanto, precisaremos da D para comparação. Em geral, a L-anfetamina tem um efeito mais periférico e cardiovascular do que a D, cuja atividade é sobretudo central.
Quando se comparam os perfis farmacológicos in vivo dos isómeros da anfetamina, a D-anfetamina é três a cinco vezes mais potente do que a L-anfetamina.
Além disso, uma análise dos efeitos relativos dos isómeros da anfetamina sobre as catecolaminas individuais revela que a D-anfetamina tem mais efeitos sobre a dopamina do que sobre a noradrenalina, enquanto a L-anfetamina tem uma ação mais equilibrada, aumentando tanto a neurotransmissão dopaminérgica como a noradrenérgica.
A dextroanfetamina inibe a recaptação da dopamina quase 10 vezes mais do que a levoanfetamina, embora a recaptação da norepinefrina seja a mesma em doses normais. Doses baixas de Levoanfetamina causam mais efeitos do que a Dextroanfetamina na norepinefrina. A D-anfetamina também tem, embora pouco, atividade na recaptação de 5-HT, enquanto a atividade da L-anfetamina é tão baixa que nem vale a pena mencionar.
É possível que, devido ao facto de a levoanfetamina aumentar as qualidades adrenérgicas, conduza a uma melhoria sexual comparável à da D-anfetamina. Isto pode explicar as opiniões segundo as quais o racemato tem mais efeitos na função sexual do que a D-anfetamina pura. Por outro lado, para muitos, qualquer estimulante, sob qualquer forma, tem um efeito excitante.
Também uma quantidade igual do isómero L quase não teve os mesmos efeitos secundários que a D. Só quando a dose de Levo-amph foi duplicada (40mg) é que os efeitos secundários foram comparáveis aos da D-amph (20mg). Um estudo antigo mostra também que a Levoanfetamina,
na medida em que tem menos "efeitos secundários centrais" do que a dextroanfetamina, pode vir a tornar-se o medicamento de eleição para o subgrupo agressivo e hostil dos hiperactivos,
agressivo e hostil das crianças hipercinéticas/ Sim, houve estudos deste género nos anos 70. A propósito, desde então, a Levanfetamina aparece apenas em revisões históricas.
Meia-vida
É importante notar que a semi-vida da anfetamina depende muito do isómero. Para a D-anfetamina, a meia-vida registada é de aproximadamente 9-11 horas, enquanto para a L-anfetamina a meia-vida é de 11-14 horas. O pH da urina pode alterar este parâmetro farmacocinético, que pode variar entre 7 horas na urina ácida e 34 horas na urina alcalina.
Medicamentos com enantiómeros de anfetamina
O número um Adderall, que contém 76% de dextroanfetamina e 24% de levoanfetamina, quando se recalcula todos os sais. Em farmacologia industrial, existem outras combinações de enantiómeros de anfetaminas. Os medicamentos à base de dextroanfetamina são também utilizados ativamente hoje em dia. No entanto, a levanfetamina foi deixada de fora da história. O último representante, o succinato de L-anfetamina, foi vendido na Hungria entre 1952 e 1955 sob a marca Cydril. Seria interessante consultar os dados relativos a este medicamento, mas praticamente não estão disponíveis em linha.
Embora o Cydril tenha atraído muito menos atenção do que o racemato ou o isómero D, os ensaios clínicos realizados na década de 1970 demonstraram que ambos os isómeros da anfetamina eram clinicamente eficazes no tratamento da PHDA. Atualmente, as fórmulas farmacêuticas que contêm levoanfetamina enantiopura já não são fabricadas. A anfetamina está sob controlo internacional. Os enantiómeros D e L, bem como o racemato, constam da lista II da Convenção das Nações Unidas de 1971 sobre Substâncias Psicotrópicas.
Quanto à anfetamina de rua, é mais frequentemente um racemato numa proporção próxima de 1:1, o que se deve muito provavelmente à otimização da produção, pois é ineficaz produzir D-anfetamina pura. E a levanfetamina é mais adequada para o papel de droga terapêutica do que de substância recreativa. No entanto, a história demonstrou que, mesmo na farmacologia médica, a levanfetamina, como substância separada, não tinha lugar.
Obrigado pelo vosso tempo.
Se tiver alguma experiência, informação ou pensamento sobre a ação e as perspectivas da levanfetamina pura ou sobre o tema em geral, convido-o a participar num debate.
Na próxima parte da série sobre estereoisómeros, falaremos de metanfetamina e, possivelmente, de cocaína.
