MDMA (3,4-Methylenedioxy-N-methylamphetamine) (molly, mandy, emma, MD, ecstasy, E, X, XTC, rolls, beans) - é uma substância psicoactiva que pertence à classe das feniletilaminas. O consumo de MDMA está associado a efeitos estimulantes, euforia, contentamento, etc. O MDMA tem um perfil farmacológico complexo, que consiste principalmente nos seus efeitos como inibidor da libertação e recaptação de monoaminas e nos seus efeitos adicionais que envolvem a limitação da síntese e degradação de neurotransmissores. Tem um efeito significativo na serotonina, ao contrário da anfetamina
e da metanfetamina, que aumentam principalmente o número de catecolaminas. Esta substância foi sintetizada pela primeira vez em 1912 por Anton Köllisch, que trabalhava na procura de um agente hemostático eficaz (um precursor de um medicamento hemostático, a metil-hidrastinina, como derivado fenilisopropilamina do safrol, sendo este último um óleo aromático que se encontra no sassafrás, na noz-moscada e noutras plantas) sob os auspícios da empresa Merck KGaA (de Darmstadt, Alemanha). Em 1914, a substância foi patenteada. Em 1927, Max Oberlin descobriu que os efeitos da MDMA no tecido muscular liso vascular eram semelhantes aos da adrenalina e da efedrina, afirmando também que esta substância tinha propriedades hemostáticas e uterotónicas. Contudo, mais tarde a investigação foi interrompida devido ao aumento do preço da safrilmetilamina. A Merck efectuou ensaios farmacológicos em 1952 e 1959. Os efeitos tóxicos foram estudados secretamente em animais de laboratório pelo exército dos EUA na Universidade de Michigan em 1953-1954. Em 1960, dois químicos polacos (Biniecki e Krajewski) publicaram um artigo descrevendo o processo de síntese da MDMA, que acabou por ser publicado na Chemical Abstracts em 1961. Não foram efectuados ensaios oficiais com MDMA em seres humanos até 1970. O químico americano Alexander T. Shulgin, que tinha um grande interesse em drogas psicoactivas (tendo, por exemplo, sintetizado a 3,4-metileno-dioxietilanfetamina ou MDE em 1967), mencionou uma vez que tinha sintetizado a MDMA pela primeira vez em 1965, mas esta data não foi verificada de forma fiável. A informação sobre o aparecimento da MDMA nos EUA como droga recreativa é vaga, no entanto, M. M. Kirsch, um escritor de Los Angeles, afirmou no seu livro "Designer Drugs", que "alguns químicos do mercado negro tinham-na sintetizado durante os anos 60, mas acharam o LSD e a MDA mais rentáveis". Na publicação de 1997 "The early history of MDMA", Shulgin contou sobre uma troca ocasional de opiniões que teve com um químico, dono de uma empresa química em Los Angeles. O químico pediu a Shulgin que o ajudasse a sintetizar DOB e MDMA. Durante uma conferência da Sociedade Americana de Farmacologia e Terapêutica Experimental, realizada na Universidade de Stanford, em agosto de 1970, Shulgin conheceu um jovem "farmacologista/psicólogo" com o mesmo nome do cliente do químico, oriundo do Midwest. Esta pessoa tinha vindo para São Francisco para estudar drogas de rua com a Haight Ashbury Free Medical Clinic. Algum tempo depois, Shulgin foi informado de que o jovem farmacologista/psicólogo tinha regressado ao Midwest. Em agosto de 1970, o Departamento de Polícia de Chicago apreendeu a primeira amostra de MDMA nos EUA. Os dados da análise foram anunciados pela primeira vez numa reunião de químicos de laboratórios criminais. O autor apresentou os resultados de "uma nova série de anfetaminas", entre as quais a DOM, a TMA, a MDA e a então virtualmente desconhecida MDMA. Os funcionários da DEA informaram que este e outros "... laboratórios apreendidos se pensava estarem a fabricar uma substância controlada (MDA)", mas descobriu-se que estavam a produzir MDMA. Consequentemente, "as investigações não prosseguiram devido ao facto de a MDMA não ser controlada". Em 1974, os laboratórios da DEA analisaram cinco amostras de rua de MDMA em Champaign, Illinois, e Aspen, Colorado. Keith Bailey e os seus colegas dos Laboratórios de Investigação do Health Protection Branch em Otava, Canadá, apresentaram um manuscrito científico em agosto de 1974 no qual identificavam cinco análogos N-metilados de anfetaminas alucinogénias e referiam que a MDMA "tinha sido encontrada no mercado ilícito" no Canadá. Um laboratório que produzia MDMA foi objeto de uma rusga em Ontário, no Canadá, no início de 1976 e, consequentemente, a MDMA foi introduzida no Canadá em 11 de junho de 1976.
Por volta de 1975, Alexander Shulgin, também baseado na Costa Oeste, envolveu-se novamente com a MDMA. Shulgin conheceu um jovem estudante que se interessava por drogas, especialmente por "alguns compostos N-metilados" (tal como a MDMA). O estudante tinha descoberto em experiências próprias que a MDMA tinha uma "componente anfetamínica" significativa. No seu caderno de laboratório, Shulgin referiu-se a este estudante como
s "Marty" ("~1975: Marty relata um conteúdo considerável semelhante à anfetamina". Provavelmente no mesmo ano, Shulgin conheceu outra pessoa que tinha consumido MDMA. Numa caixa do lado direito da página 186 do seu caderno de laboratório (não é claro quando é que Shulgin a acrescentou), são enumeradas as experiências de um certo "Flip" com "N-metils", especialmente com "N-metilated MDA" (ou seja, MDMA). "Flip" tinha tomado 15, 30, 45, 60, 75, 100 e 150 mg de MDMA. Doses até 60 mg não tinham "qualquer efeito", 75 mg deixavam-no "confuso", 100 mg e 150 mg tornavam-no "ativo". Dadas as circunstâncias, é provável que "Flip" seja um colega da Universidade de São Francisco, que Shulgin identificou como alguém que tinha sintetizado algumas fenetilaminas N-metiladas na década de 1970. Esteve ativo de 1972 a 1983 e analisou mais de 20.000 amostras de drogas de rua. Em 1981, um dos primeiros distribuidores de MDMA foi citado na revista underground WET: "Começámos a distribuir Ecstasy há cinco anos...". Isto significa que 1976 foi o primeiro ano da sua distribuição como droga recreativa. Tanto quanto se pode deduzir da literatura, o nome "ecstasy" foi cunhado pelo antigo estudante de teologia e mais tarde proselitista do MDMA Michael Clegg em 1981. Em meados de 1977, Alexander Shulgin entregou algum MDMA a um dos seus conhecidos de longa data, o psicoterapeuta Leo Zeff, que no final dos anos 60 se tinha tornado o "chefe secreto" de um círculo de terapeutas clandestinos que utilizavam psicadélicos em psicoterapia. A reação de Zeff à MDMA foi entusiástica e ele adiou os seus planos de reforma para disseminar o conhecimento sobre a MDMA entre centenas de colegas psicoterapeutas. O conhecido guru das drogas Timothy Leary fez as suas primeiras viagens com MDMA em 1978 na Costa Leste. Aparentemente, ele não tornou pública de imediato a sua reação entusiástica a esta nova "droga geradora de empatia". A sua descrição foi publicada muito mais tarde, mas Leary serviu para alargar a distribuição da MDMA através das suas ligações pessoais. A apresentação de Shulgin e Nichols numa conferência da NIDA em 1976 foi publicada nos anais da conferência em 1978. Para além disso, Shulgin fez outras apresentações e publicações científicas em 1978, que contribuíram para alargar o conhecimento sobre os efeitos da MDMA. Os auto-testes de Shulgin com MDMA começaram em setembro de 1976, e ele apresentou descobertas psicofarmacológicas sobre a MDMA numa conferência da NIDA em dezembro de 1976. Em meados de 1977, entregou alguma MDMA ao psicoterapeuta Leo Zeff, mais tarde um proselitista da MDMA em psicoterapia a uma escala nacional. Em 1978, Shulgin falou ou publicou sobre a MDMA em três ocasiões. No entanto, em termos gerais, parece mais que "a MDMA se cruzou com Shulgin", do que Shulgin se cruzou com a MDMA. No início da década de 1980, o consumo de MDMA espalhou-se sucessivamente por todo o território dos EUA. Com uma distribuição estimada de 10 000 comprimidos por ano até ao final da década de 1970, o seu consumo aumentou para 30 000 comprimidos por mês, estimados para 1983. Principalmente devido à escalada do seu consumo nalgumas grandes cidades do Texas, a partir de 1983, os senadores americanos intervieram, instando a DEA a classificá-la como perigosa para os jovens. A DEA iniciou os procedimentos necessários para a sua proibição e a MDMA foi registada em 1 de julho de 1985.
Embora a venda abusiva de outras drogas como comprimidos de MDMA tenha diminuído nos últimos anos (embora seja um problema que pode voltar, como sugerem os dados do ciclo de 2021), o que poderia ter sido um desenvolvimento positivo em alguns aspectos (maior certeza para os consumidores da substância que estão a comprar e uma redução dos adulterantes e da venda abusiva mais arriscados) foi contrariado pelos riscos crescentes dos comprimidos e do pó de MDMA de alta potência. O Observatório de Tendências do OEDT refere que "mais de metade (53%) de todos os comprimidos de ecstasy testados em 2015 continham mais de 140 miligramas de MDMA, em comparação com apenas 3% em 2009. Em 2018, 72% das amostras continham mais de 150 miligramas de MDMA, com uma média de 171 miligramas por comprimido - consideravelmente mais elevada do que a média de 50-80 miligramas consistentemente observada na Europa durante as décadas de 1990 e 2000, e um aumento constante a partir de 2014. Nos últimos anos, assistiu-se também ao aparecimento de "supercomprimidos", com uma gama de 270-340 miligramas, até quatro vezes a dose normal para adultos. Produtores rivais, com matérias-primas de baixo custo, competem entre si para comercializar os comprimidos mais fortes (mesmo que, a partir de um certo ponto, não seja claro se isso é algo que os consumidores realmente querem). O aumento da gama potencial de conteúdo de MDMA nos comprimidos, combinado com o surgimento de comprimidos de força superelevada, foi identificado como um dos principais impulsionadores do rápido aumento de emergências médicas e mortes relacionadas ao MDMA desde 2013. A MDMA também desenvolveu um nicho substancial nos mercados online da darknet, acedidos através de browsers TOR dedicados e pagos com criptomoedas como a Bitcoin. Estimativas de estudos de mercado da darknet em 2015 sugeriam que a MDMA era a terceira droga mais popular (depois da canábis e dos produtos farmacêuticos) comprada na darknet, representando 25% das vendas de droga. Dos que relataram ter obtido MDMA no Global Drug Survey de 2019, 67% relataram tê-lo obtido através da darknet - mais do que para qualquer outra droga. Este valor é superior aos 48,7% registados em 2015, ano em que a percentagem também era superior à de qualquer outra droga. O OEDT também informou em 2019 que "as transações que envolvem quantidades de comprimidos de MDMA indicativas do nível médio do mercado representam mais do dobro da receita das vendas de quantidades de nível de retalho". Isto contrasta fortemente com outras drogas vendidas na darknet, como a cannabis e a cocaína, cujas vendas comparativas são "esmagadoramente a nível retalhista". Os relatórios dos utilizadores sugerem que a MDMA comprada na darknet é considerada de melhor qualidade do que a fornecida pelos mercados de traficantes presenciais mais convencionais - talvez em parte devido ao sistema de classificação dos produtos e dos vendedores pelos utilizadores, ao estilo do eBay, que funciona como um sistema informal de controlo da qualidade e de maior responsabilização dos vendedores. Embora existam preocupações quanto à facilidade com que os potenciais utilizadores mais jovens podem ter acesso à MDMA (e a outras drogas) através da darknet (as barreiras técnicas ao mercado são relativamente fáceis de ultrapassar por indivíduos com conhecimentos tecnológicos), pode também haver potencial para reduzir os danos através de controlos de qualidade informais e, para as pessoas sem acesso a vendedores de confiança mais estabelecidos, uma menor interação com traficantes desconhecidos. Quanto ao estatuto legal da MDMA na Europa, consoante o país, existem diferenças nas taxas e na legalidade da substância. Assim, no Reino Unido, a MDMA é classificada como classe A, as acusações por posse incluem o máximo de 7 anos de prisão e/ou pena indeterminada, prisão perpétua para a produção e venda; Alemanha: ilegal; França: ilegal; Países Baixos: ilegal; Espanha: ilegal; República Checa: a posse de 5 comprimidos ou menos não é considerada uma infração penal grave. Portugal: a quantidade inferior a 1g é descriminalizada. Outros países europeus: ilegal. EUA: ilegal, Schedule I classe D 1995; Canadá: Schedule III; México: ilegal; Austrália: ilegal; Nova Zelândia: ilegal; Singapura: ilegal; Hong-Kong: ilegal; Israel: ilegal.
De acordo com relatórios da DEA do Governo dos EUA: em 2015, muitas drogas vendidas como MDMA/molly revelaram-se catinonas sintéticas, como a metilona ou a etilona, em substituição da droga anunciada. Nova Jersey: Em 2014, relatórios indicavam que grande parte da MDMA traficada em Nova Jersey era na verdade metilona. A MDMA verdadeira era demasiado cara para dar lucro, pelo que a metilona era substituída. Nova Iorque: Em 2014, análises laboratoriais mostraram que a maior parte do suposto MDMA puro/"molly" continha catinonas, como a metilona. 87% da "Molly" analisada pela DEA entre 2009 e 2013 continha 0% de MDMA, contendo sobretudo "sais de banho" como a metilona. No oeste da Flórida, 0% das "Molly" analisadas continham MDMA, contendo também, na sua maioria, "sais de banho". "Análises laboratoriais de drogas apreendidas pela DEA em Nova Iorque e apresentadas como Molly entre 2011 e 2012 revelaram que as exibições eram, na verdade, uma variedade de substâncias controladas e não controladas, como 3,4-metilenodioximetcatinona (metilona), 4-metil-n-etilcatinona (4-MEC), 3,4-metileno-dioximetanfetamina (MDA) e 3,4-metileno-dioxiprovalerona (MDPV), mas não MDMA". A partir de 2017, os comprimidos de ecstasy nos EUA passaram a ser relativamente puros, sendo que a maioria dos comprimidos de ecstasy vendidos nos EUA contém agora principalmente MDMA. Alguns comprimidos, sobretudo na Europa, são perigosos, pois contêm MDMA verdadeiro, mas em doses demasiado elevadas/não seguras.
A MDMA é estruturalmente semelhante às anfetaminas e à mescalina. No entanto, é funcionalmente diferente. Esta substância tem uma fórmula molecular C11H15NO2, designada (RS)-1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-metilpropan-2-amina. O MDMA é uma molécula quiral, com dois enantiómeros S e R. O S-MDMA tem efeitos mais potentes do que o R-MDMA. De acordo com dados de investigação, a forma S está associada à libertação de grandes quantidades de dopamina, enquanto a forma R aumenta o nível de serotonina. A substância é mais frequentemente encontrada sob a forma de sal de cloridrato, que é facilmente solúvel em água com um pKA de 9,9. Este facto está na base da sua ionização no plasma. A substância é lipofílica e atravessa a barreira hemato-encefálica. Como resultado da investigação sobre a MDMA, foi revelado que se trata de um composto bastante estável, que pode permanecer clinicamente ativo mesmo após 21 anos de armazenamento. Tendo em conta o facto de não existirem condições especiais para o armazenamento, este é recomendado. No entanto, recomenda-se que seja armazenado em recipientes fechados e herméticos, sem exposição à luz ultravioleta e à temperatura ambiente. O ponto de ebulição é de 100-110 °C a 0,4 mmHg. A solubilidade em água é de 7034 mg/L a 25 °C (est), pressão de vapor 2,27X10-3 mm Hg a 25 °C (est). Em regra, o ecstasy pode ser encontrado sob a forma de cloridrato, que tem um aspeto de pó de cor branca a castanha, solúvel em água (não se recomenda a utilização do precipitado que se forma na maioria das vezes), e pode ser colocado em cápsulas de gelatina para administração oral. A forma mais comum é a de comprimidos prensados de diferentes formas e cores. Frequentemente, os comprimidos contêm outras substâncias e impurezas, que podem ser outras substâncias psicoactivas ou adulterantes sem qualquer ação psicoactiva. A variedade de adulterantes nos comprimidos é enorme e pode ir da cafeína ao 2C-В, afectando as características qualitativas e quantitativas. Regra geral, a concentração média de MDMA nos comprimidos varia entre 75% e 95%. Infelizmente, um estudo de 2005 concluiu que 61% dos comprimidos de ecstasy testados estavam adulterados com outras drogas, em parte devido à falta de regulamentação do mercado ilegal. Além disso, 46% dos comprimidos de ecstasy continham 0% de MDMA. 39% dos comprimidos de ecstasy continham apenas MDMA, 5% dos comprimidos de ecstasy continham apenas MDA (substância semelhante à MDMA, embora muito menos estudada), 5% dos comprimidos de ecstasy continham apenas DXM (normalmente encontrada no Robitussin, o medicamento para a tosse), 2% continham apenas cafeína, 1% continham apenas metanfetamina, 1% continham apenas psuedo-efedrina (um estimulante encontrado em medicamentos para a gripe e constipação), e os restantes eram desconhecidos ou misturados.
Farmacocinética e farmacodinâmica.
As principais vias de metabolismo da MDMA são a N-desmetilação e a perda da ponte de metileno que liga o catecol, ambas mediadas por vários citocromos P450. Os metabolitos comuns da MDMA incluem o MDA, a 3,4-di-hidroximetanfetamina, a 3,4-di-hidroxianfetamina, a 4-hidroxi-3-metoxi-metanfetamina e a 4-hidroxi-3-metoxianfetamina. O
O principal metabolito da MDMA nos seres humanos é o HMMA, que é excretado principalmente como conjugado de ácido glucurónico. Descobertas genéticas recentes sugerem que uma variedade de citocromos P450, incluindo CYP2C19, CYP2B6 e CYP1A2, desempenham um papel na desmetilação da MDMA. Foi demonstrado que as mutações nos genes CYP2C19 ou CYP2B6 que reduzem a função enzimática aumentam o rácio MDMA/MDA, mas não alteram as concentrações de HMMA. Os indivíduos com função CYP2C19 diminuída também apresentaram respostas cardiovasculares maiores com tempos de início mais rápidos. As mutações no gene CYP2B6 que resultam numa diminuição da função enzimática apenas influenciaram o metabolismo em períodos de tempo mais tardios (ou seja, 3-4 h), sugerindo que se trata de um metabolizador secundário da MDMA. Quando o MDMA é administrado a seres humanos numa dose de 100 mg, tem uma semi-vida de aproximadamente 8-9 h e produz valores plasmáticos de Cmax e tmax de 222,5 ng/mL e 2,3 h, respetivamente. A dose letal média para o ser humano é de cerca de 10-20 mg/kg. Regra geral, o início dos efeitos da MDMA começa após 20-30 minutos e os efeitos duram algumas horas, enquanto o pico de ação ocorre aos 70-120 minutos. É importante notar que a ingestão de uma segunda dose (que excede a inicial em duas vezes) não leva a um aumento significativo da duração e intensidade dos efeitos. O período de meia-vida da MDMA após administração oral é de 7-8 horas, aumentando com a administração repetida. Os metabolitos, que são apresentados no quadro, são excretados principalmente sob a forma de conjugados de glucoronido e sulfato, tendo também sido comprovado um metabolismo estereosselectivo. O MDMA e o seu único metabolito ativo, o MDA, estão presentes na saliva em concentrações mais elevadas do que no plasma, com um valor de concentração de 1-1,6 mg/kg. A MDMA é metabolizada no fígado por um certo número de enzimas do citocromo p450, incluindo CYP1A2, CYP3A4 e CYP2D6. Foi provado que o MDMA inibe a função da 2D6 em doses elevadas. A sua atividade é normalmente restabelecida no prazo de dez dias. Os diferentes genótipos do CYP2D6 não têm qualquer significado clínico. O MDMA provoca um aumento da atividade do CYP1A2, tal como evidenciado pela comparação do metabolismo da cafeína antes e depois da ingestão de MDMA; de acordo com a investigação, as variantes com versões menos funcionais dos genótipos CYP2C19 e CYP2B6 demonstram uma concentração máxima mais elevada de MDMA no plasma, o que induz uma reação cardiovascular mais pronunciada à substância. A COMT e a monoamina oxidase são as enzimas que podem estar envolvidas no metabolismo da substância. Pelo menos uma das variações da COMT afecta tanto a taxa de eliminação da MDMA como a pressão arterial sistólica após a utilização da substância. A combinação de MDMA com inibidores da monoamina oxidase (IMAO) potencia fortemente o risco de desenvolvimento da síndrome da serotonina e de aumento da atividade simpática. Uma análise retrospetiva revelou um grande número de casos letais devidos a este facto, bem como casos não letais de síndrome da serotonina. Em resultado dos estudos sobre o efeito do MDMA no sistema serotoninérgico, verificou-se um aumento do nível cumulativo de MDMA na variante 5-HT1A do recetor e uma ligeira diminuição da concentração máxima numa das variantes 5-HT1B, embora estas alterações sejam clinicamente insignificantes.
As características farmacodinâmicas da MDMA envolvem a libertação e a inibição da recaptação de serotonina, norepinefrina e dopamina na fenda sináptica. De um modo geral, a MDMA pertence a uma classe única de substâncias psicoactivas denominadas entactogénicas, que se considera provocarem alterações do humor e interacções sociais com uma sensação de intimidade. Em primeiro lugar, a substância liga-se e inibe os transportadores SERT,
DAT e NET, diminuindo a recaptação das monoaminas, o que leva a um aumento do nível extracelular destas aminas. A inibição ocorre devido ao facto de a MDMA atuar como substrato e não como bloqueador destes transportadores, ao contrário, por exemplo, da anfetamina. Além disso, a MDMA impede o transporte das monoaminas para as vesículas, mas não afecta a captação celular ou a "vesiculação" do GABA ou do glutamato. A MDMA liga-se a uma série de neurorreceptores, incluindo adrenérgicos, serotoninérgicos, histamínicos e muscarínicos. É por isso que a ideia de que a MDMA provoca a maior parte destes efeitos "indiretamente" e modula os níveis de monoaminas está associada a uma afinidade micromolar com estes diferentes receptores. A afinidade micromolar de ligação do MDMA aos receptores 5-HT2A está associada a certos efeitos psicodélicos, mas teoricamente não em todas as pessoas. O TAAR1 foi identificado como um alvo-chave da atividade agonista do MDMA, aumentando o nível de cAMP. É interessante notar que o 4-hidroxi-substituído é um potente agonista do TAAR1. Estudos de ligação de radioligantes mostraram que o MDMA se liga aos receptores sigma-1 e sigma-2 com valores Ki na gama micromolar baixa, que são comparáveis às afinidades do MDMA para os transportadores de monoamina. Além disso, o tratamento com BD1063, um antagonista seletivo de sigma-1, bloqueou os efeitos do MDMA na locomoção dos roedores. O recetor sigma-1 tem sido proposto como um novo alvo para o tratamento da depressão e da ansiedade, e é razoável colocar a hipótese de que este recetor desempenha algum papel nos efeitos comportamentais e clínicos da MDMA. A afinidade de ligação do MDMA aos receptores adrenérgicos é baixa, mas como o MDMA aumenta os níveis de NE através da libertação de NE mediada por transportadores e da inibição da captação de NET, os efeitos indirectos mediados por NE nos receptores adrenérgicos contribuem claramente para a ação do MDMA. Os β-adrenoceptores estão envolvidos no aumento da frequência cardíaca induzido pela MDMA. Os receptores α1- e β-adreno estão implicados na hipertermia e na vasoconstrição induzida pela droga. Os α2-adrenoceptores estão associados à toxicidade simpaticomimética e ao aumento da libertação de NE. A libertação potente de NE mediada por transportadores ou mesmo a inibição da NET parece ser suficiente para induzir efeitos cardioestimulantes mediados pelos diferentes receptores adrenérgicos. Assim, as NSP com efeitos potentes na NET induzem provavelmente psicoestimulação e toxicidade simpaticomimética. A administração de MDMA a seres humanos leva a aumentos robustos dos níveis plasmáticos de cortisol, prolactina, dehidroepiandrosterona (DHEA), vasopressina e oxitocina. É possível que algumas destas alterações hormonais sejam o resultado da atividade serotoninérgica e é provável que modulem alguns dos efeitos da MDMA. Por exemplo, o aumento dos níveis plasmáticos de DHEA foi significativamente correlacionado com sentimentos de euforia. Além disso, os efeitos da MDMA nos níveis de oxitocina são frequentemente invocados para explicar os efeitos pró-sociais da droga.
Dumont e colaboradores foram os primeiros a demonstrar, num ambiente laboratorial controlado, que a MDMA aumenta os níveis de oxitocina. Também descobriram que o aumento dos níveis de oxitocina no sangue estava mais correlacionado com os sentimentos pró-sociais subjectivos induzidos pela MDMA do que os níveis sanguíneos da própria droga. Embora numerosos outros estudos tenham replicado a descoberta de que a MDMA eleva os níveis de oxitocina,
todos eles não conseguiram reproduzir uma correlação entre os níveis de oxitocina e os sentimentos pró-sociais, pondo em causa a relevância desta hormona para os efeitos pró-sociais da MDMA. Assim, o papel da oxitocina nos efeitos da MDMA é atualmente controverso. Tal como outras substâncias psicadélicas serotoninérgicas, a MDMA produz efeitos comportamentais consistentes com a síndrome da serotonina, como a postura corporal plana, a abdução dos membros posteriores e o pisar da pata dianteira. Em doses mais baixas, a MDMA produz uma hiperatividade "semelhante à anfetamina" em campo aberto. Ambos os efeitos são reforçados após a administração repetida de MDMA, demonstrando que a MDMA é capaz de produzir sensibilização comportamental. A sensibilização comportamental está correlacionada com a capacidade acrescida da MDMA para aumentar os níveis de monoamina (medidos por microdiálise) após administração repetida. Os efeitos locomotores da MDMA são talvez as respostas comportamentais mais bem estudadas em roedores, e são modulados por uma variedade de neurorreceptores, incluindo os receptores 5-HT1B, 5-HT2A, D1 e D2. Ao contrário da anfetamina, os inibidores selectivos da recaptação da serotonina bloqueiam o aumento da locomoção induzido pela MDMA. Além disso, o MDMA não produz este efeito comportamental em ratos geneticamente desprovidos de SERT, implicando ainda mais este transportador de monoamina nos efeitos hiperlocomotores do MDMA. Em modelos roedores de ansiedade, o MDMA produz efeitos complexos. Em doses agudas e subcrónicas baixas, o MDMA tende a ser ansiogénico no labirinto em cruz elevado (EPM). No entanto, em doses agudas e subcrónicas mais elevadas, o MDMA produz efeitos ansiolíticos no EPM. Quando testado no paradigma da caixa claro-escuro, o MDMA não altera as preferências dos ratinhos pelos dois compartimentos. Embora o MDMA racemato seja a forma mais comum, utilizada tanto a título recreativo como em vários ensaios pré-clínicos e clínicos, existe uma diferença significativa entre os dois enantiómeros. O enantiómero S da MDMA é um composto mais potente; contudo, o enantiómero R tem maior afinidade para o recetor 5-HT2A, o que presumivelmente explica a sua tendência para causar perturbações da perceção. Nenhum dos enantiómeros é particularmente eficaz na estimulação da renovação do fosfatidil inositol nas células que expressam 5-HT2A ou 5-HT2C. Quando os ratos foram treinados para discriminar a S-anfetamina, o LSD e a solução salina entre si num paradigma de discriminação de drogas de 3 alavancas, o R-MDMA e o S-MDMA produziram estímulos discriminativos mais semelhantes aos alucinogénios e às anfetaminas, respetivamente. Além disso, experiências com ratinhos treinados para distinguir o S-MDMA ou o R-MDMA do veículo demonstraram que o S-enantiómero produzia efeitos mais semelhantes aos psicoestimulantes, enquanto o R-enantiómero era mais semelhante aos alucinogénios. Em termos da sua influência nos níveis hormonais, os enantiómeros de MDMA também têm efeitos diferentes. Estudos ex vivo utilizando tecido do hipotálamo de ratos demonstraram que o S-MDMA é um indutor mais potente da libertação de oxitocina do que o racemato, enquanto o R-MDMA não tem qualquer efeito. No entanto, o R-MDMA foi mais eficaz a aumentar a ativação dos neurónios hipotalâmicos oxitocinérgicos, medida pelo número de neurónios c-fos positivos. Ambos os enantiómeros parecem aumentar a secreção de vasopressina do hipotálamo ex vivo de forma comparável. O R-MDMA aumentou de forma mais potente os níveis plasmáticos de prolactina em macacos rhesus. O pré-tratamento com fluoxetina atenuou este efeito, mas não o bloqueou completamente. O antagonista seletivo 5-HT2A M100907 foi necessário para inibir completamente o aumento da prolactina induzido pelo R-MDMA, o que sugere que os efeitos indirectos nos níveis de 5-HT, bem como a ligação direta aos receptores 5-HT2A, contribuem para a capacidade do R-MDMA para aumentar os níveis de prolactina.
Muitos dados obtidos com a utilização de transportadores de monoaminas humanos expressos em células revelam uma maior afinidade da MDMA com os transportadores NET do que com os transportadores de serotonina ou de dopamina. A MDMA induz uma libertação mais detetável de serotonina do que, por exemplo, de norepinefrina. Este facto indica a importância de ambos os sistemas, independentemente do grau de afinidade por determinados receptores. Dado que a NET tem maior afinidade com a dopamina do que a DAT, a sua expressão é predominante nas zonas do cérebro onde a concentração de NET é mais elevada, por exemplo, no córtex frontal. As afinidades relativas da MDMA para os vários transportadores de recaptação de monoaminas e a afinidade dos respectivos transportadores para cada neurotransmissor podem, assim, influenciar a seletividade das vias de sinalização que a MDMA ativa de uma forma específica para cada região, em função da densidade e da disponibilidade dos transportadores. Alguns dos efeitos da MDMA (por exemplo, o nível de ansiedade ou de humor) estão correlacionados com a libertação de dopamina, uma vez que existem provas que consistem em estudos que envolveram o pré-tratamento com antagonistas dos receptores de dopamina. Surpreendentemente, o metilfenidato não aumenta nem reduz os efeitos da MDMA, quando utilizado em conjunto com esta última. A perturbação da homeostase do cálcio e a depleção de AMPc nos neurónios, que ocorrem após a utilização de MDMA, permitem supor que os seus metabolitos afectam a dinâmica mitocondrial. Assim, a regulação deficiente dos eventos mitocondriais nos neurónios do hipocampo (que expressam Mfn2, Mfn2 R94Q) indica uma deficiência na sua "transferência" e um aumento da fragmentação. Assim, esta informação dá uma ideia sobre os principais aspectos do efeito neurotóxico negativo desta substância. Ao realizar uma PET no contexto do consumo de MDMA, verifica-se uma diminuição da atividade da amígdala esquerda e um aumento da atividade da parte frontal; um aumento do fluxo sanguíneo cerebral regional (rCBF) nas regiões pré-frontal ventromedial e cerebelar, e uma diminuição deste indicador na amígdala esquerda. Uma diminuição da atividade na amígdala pode indicar uma diminuição da resposta a potenciais ameaças. Além disso, durante a ressonância magnética funcional, é detectado um enfraquecimento da atividade na região temporal anterior esquerda, o que pode aumentar a probabilidade de memórias "negativas" ou "indesejáveis" durante o consumo de ecstasy. De acordo com os estudos sobre os efeitos do MDMA no sistema imunitário, verifica-se uma diminuição das células CD4, uma diminuição da relação CD4/CD8, a inibição da proliferação de linfócitos em resposta a mitogénios e um aumento do número de células NK. Os efeitos atenuam-se com o tempo, mas nas 24 horas seguintes mantêm-se. Além disso, o ecstasy reduz a produção de citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-6, IL-1, TNF и INF, e aumenta a produção de citocinas anti-inflamatórias, incluindo IL-10 e TGF-ß. Em geral, o MDMA reduz a concentração de citocinas Th1 e aumenta a concentração de citocinas Th-2. Com base nos resultados do estudo, a MDMA provoca um aumento óbvio da temperatura corporal com uma certa influência da temperatura ambiente.
