Introdução
A metoxetamina (também conhecida como MXE, 3-MeO-2-Oxo-PCE, 2-(etilamino)-2-(3-metoxifenil)ciclohexan-1-ona) é uma arilciclohexilamina e um derivado da eticiclidina (PCE). Pode também ser considerada como o derivado β-ceto da 3-metoxieticiclidina (3-MeO-PCE), ou o homólogo N-etil da metoxmetamina (MXM) e da metoxipropamina (MXPr). Está estreitamente relacionada estruturalmente com a cetamina e, mais distantemente, com o PCP.
Síntese elementar da metoxetamina, exceto na última fase, que requer um reator de micro-ondas. O reator de micro-ondas pode ser substituído por um RBF de três bocas com termómetro e condensador de refluxo, mas a reação deve ser efectuada em atmosfera inerte (é muito mais fácil do que se pensa). O 3-metoxibenzonitrilo foi submetido à reação de Grignard para formar 3-metoxifenil ciclopentilcetona (1). Abromação subsequente conduziu à alfa-bromo-cetona (2), que foi tratada com etilamina para formar a base de Schiff (3) e o aquecimento final forneceu metoxetamina (4).
Síntese elementar da metoxetamina, exceto na última fase, que requer um reator de micro-ondas. O reator de micro-ondas pode ser substituído por um RBF de três bocas com termómetro e condensador de refluxo, mas a reação deve ser efectuada em atmosfera inerte (é muito mais fácil do que se pensa). O 3-metoxibenzonitrilo foi submetido à reação de Grignard para formar 3-metoxifenil ciclopentilcetona (1). Abromação subsequente conduziu à alfa-bromo-cetona (2), que foi tratada com etilamina para formar a base de Schiff (3) e o aquecimento final forneceu metoxetamina (4).
Equipamento e material de vidro.
- Funil de recolha de 10 ml;
- Frascos de fundo redondo (RBF) ou frascos em forma de pera de 100 ml e 50 ml;
- Reator de micro-ondas ou RBF de 10-50 ml com três gargalos, com termómetro de laboratório (0 °C a 200 °C) e adaptador de balão;
- Agitador magnético com superfície de aquecimento;
- Condensador de refluxo;
- Béqueres de 200 ml x2; 100 ml x2; 50 ml x2; 10 ml x2;
- Vareta de vidro;
- Funil convencional;
- Suporte para retorta e pinça para fixar o aparelho;
- Balança de laboratório (0,01 - 100 g é adequada);
- Aspirador de jato de água (facultativo);
- Kit decromatografia flash (facultativo);
- Balão de Buchner e funil (pode ser utilizado um filtro de Schott em vez do funil de Buchner) 100-500 ml;
- Balão de azoto ou árgon 10-20 L é suficiente;
- Funil de separação de 200 ml e/ou 500 ml;
- Banho-maria e gelo;
- Máquina Rotovap (opcional);
- Vareta de vidro e espátula.
Reagentes.
- Brometo de ciclopentilo 0,6 g, 4 mmol;
- Tetrahidrofurano (THF) 20 ml;
- Magnésio Mg 98 mg, 4,1 mmol;
- Quantidade de iodo (I2);
- 3-Metoxibenzonitrilo 0,5 g, 3,8 mmol;
- Cloreto de amónio (NH4Cl) aq, 10 ml;
- Água destilada (H2O) 50 ml;
- Éter dietílico (Et2O) ~410 ml;
- Sulfato de magnésio anidro (MgSO4) ~100 g;
- Acetato de etilo (EtOAc) ~ 100 ml;
- Hexano ~100 ml;
- Tetraclorometano (CCl4) 10 ml;
- Bromo (Br2) 480 mg, 6 mmol;
- Bicarbonato de sódio saturado (NaHCO3) aq., 15 ml
- Diclorometano (DCM) 110 ml;
- Etilamina (EtNH2) 5 ml;
- Decalina 2 ml;
- Ácido clorídrico aq. 15% (HCl) 45 ml;
- Hidróxido de sódio (NaOH) ~20 g;
- Álcool isopropílico (IPA; iPrOH) ~100 ml;
Ponto de fusão: 244,9 °C (sal de cloridrato);
Peso molecular: 247,33 g/mol;
Densidade: 1,1±0,1 g/ml (20 °C);
Número CAS: 1239943-76-0;
O cloridrato de MXE é solúvel em etanol até 10 mg/ml a 25 °C.
Procedimento
Síntese da ciclopentil-(3-(metoxifenil)cetona (1)Uma solução de brometo de ciclopentilo (0,6 g, 4 mmol) em THF seco (5 ml) foi adicionada gota a gota, através de um funil de 10 ml, à mistura de Mg (98 mg, 4,1 mmol) e I2 (quantidade de gato) em THF seco (10 ml), sob atmosfera de árgon ou azoto, à temperatura ambiente, em 100 ml de RBF. A mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante 1 hora e depois arrefecida a 0 °C (banho de água gelada). Adicionou-se gota a gota o 3-metoxibenzonitrilo (0,5 g, 3,8 mmol) em THF seco (5 ml) a 0 °C e a mistura reacional foi agitada durante 72 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi tratada com NH4Cl saturado (aq, 10 ml), diluída com água (50 ml) e extraída com Et2O (3 x 60 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação foi efectuada por cromatografia em fase flash (EtOAc/Hexano, 1:10). O composto ciclopentil-(3-metoxifenil)-metanona (1) foi isolado como um líquido incolor (253 mg, rendimento de 33%).
Síntese da 1-Bromociclopentil-(3-metoxifenil)cetona (2)
O composto (1) (1 g, 4,9 mmol) foi dissolvido em CCl4 (5 ml) e Br2 (480 mg, 6 mmol) em CCl4 (5 ml) foi adicionado gota a gota através de um funil de 10 ml a 0 °C em 50 ml de RBF. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi tratada com NaHCO3 saturado (aq., 15 ml) e extraída com DCM (3 x 30 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 1-bromociclopentil-(3-metoxifenil)metanona (2) como um líquido incolor (973 mg, rendimento de 80%).
O composto (1) (1 g, 4,9 mmol) foi dissolvido em CCl4 (5 ml) e Br2 (480 mg, 6 mmol) em CCl4 (5 ml) foi adicionado gota a gota através de um funil de 10 ml a 0 °C em 50 ml de RBF. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi tratada com NaHCO3 saturado (aq., 15 ml) e extraída com DCM (3 x 30 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 1-bromociclopentil-(3-metoxifenil)metanona (2) como um líquido incolor (973 mg, rendimento de 80%).
Síntese do 1-((etilimino)(3-metoxifenil)metil)ciclopentano-1-ol (3)
A mistura do composto (2) (0,9 g, 3,2 mmol) e EtNH2 (5 ml) foi agitada a 0 °C durante 2 horas. A reação pode ser efectuada num balão de 50 ml ou num balão de 10 ml. Evaporar a etilamina, adicionar Et2O ao resíduo e filtrar os sólidos através do balão de Buchner e do funil (ou filtro de Schott). O filtrado foi evaporado e o composto 1-((etilimino)(3-metoxifenil)metil)ciclopentano-1-ol (3) foi obtido como um líquido amarelado (694 mg, rendimento de 88%).
A mistura do composto (2) (0,9 g, 3,2 mmol) e EtNH2 (5 ml) foi agitada a 0 °C durante 2 horas. A reação pode ser efectuada num balão de 50 ml ou num balão de 10 ml. Evaporar a etilamina, adicionar Et2O ao resíduo e filtrar os sólidos através do balão de Buchner e do funil (ou filtro de Schott). O filtrado foi evaporado e o composto 1-((etilimino)(3-metoxifenil)metil)ciclopentano-1-ol (3) foi obtido como um líquido amarelado (694 mg, rendimento de 88%).
Síntese da metoxetamina (4)
O composto (3) (600 mg, 2,4 mmol) foi dissolvido em decalina (2 ml) e agitado durante 15 horas a 190 °C num reator de micro-ondas ou num aquecimento simples com uma manta de amianto ou de alumínio, ou num balão de fundo redondo de 10-50 ml com termómetro, condensador de refluxo e atmosfera inerte. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com DCM (20 ml) e extraída com HCl a 15% (3 x 15 ml). A camada aquosa foi separada e, em seguida, alcalinizada com NaOH aquoso saturado (30 ml) e extraída com Et2O (3 x 40 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada, tratada com uma solução de HCl em Et2O (2 ml) e o solvente foi evaporado. A purificação foi efectuada por recristalização a partir de álcool isopropílico. O cloridrato de metoxetamina foi isolado como um sólido amarelado e confirmado por análise de RMN (130 mg, 19% de rendimento). Ponto de fusão: 248 - 249 °C (isopropanol).
O composto (3) (600 mg, 2,4 mmol) foi dissolvido em decalina (2 ml) e agitado durante 15 horas a 190 °C num reator de micro-ondas ou num aquecimento simples com uma manta de amianto ou de alumínio, ou num balão de fundo redondo de 10-50 ml com termómetro, condensador de refluxo e atmosfera inerte. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com DCM (20 ml) e extraída com HCl a 15% (3 x 15 ml). A camada aquosa foi separada e, em seguida, alcalinizada com NaOH aquoso saturado (30 ml) e extraída com Et2O (3 x 40 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada, tratada com uma solução de HCl em Et2O (2 ml) e o solvente foi evaporado. A purificação foi efectuada por recristalização a partir de álcool isopropílico. O cloridrato de metoxetamina foi isolado como um sólido amarelado e confirmado por análise de RMN (130 mg, 19% de rendimento). Ponto de fusão: 248 - 249 °C (isopropanol).
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