Utilizarea clinică a canabisului

[Brain]

Canabisul conține aproximativ 500 de molecule, în 18 clase chimice, inclusiv aproximativ 100 de compuși de canabis derivați din plante (fitocanabinoizi), terpene și flavonoide. Cele mai caracterizate fitocannabinoide sunt Δ9-tetrahidrocannabinolul (THC) și cannabidiolul (CBD).

Cannabinoidul major este delta-9-tetrahidrocannabinolul (Δ9-THC), care este cunoscut pentru efectele sale psihoactive. Plantele de canabis cu un conținut ridicat de Δ9-THC se numesc marijuana, în timp ce plantele de canabis cu un conținut ridicat de canabidiol (CBD) și un conținut scăzut sau inexistent de Δ9-THC sunt cunoscute sub denumirea de cânepă. CBD are efecte psihotrope mai puțin puternice.

Alte canabinoide includ ∆9-tetrahidrocannabinolul și alte canabinoide mai puțin studiate, inclusiv cannabinolul (CBD) și ∆8-tetrahidrocannabivarina.

Sistemul endocannabinoid
Sistemul endocannabinoid este un sistem larg răspândit de semnalizare lipidică cu o gamă largă de funcții de reglare în organism.

Sistemul este format din receptorii cannabinoizi 1 (CB1) și 2 (CB2), precum și din liganzii endogeni de semnalizare, N-arachidonil-etanolamida (AEA) și sn-2-arachidonoil-glicerol (2-AG).

Receptorul CB1

• Cel mai frecvent receptor cuplat cu proteina G din creier este localizat în principal în axoni și terminații nervoase presinaptice.
• Receptorul este deosebit de abundent în neocortex, hipocampus, ganglionii bazali, cerebel și trunchiul cerebral.
• De asemenea, este prezent în unele locuri din afara SNC

Receptorul CB2

• Se găsesc în principal la periferie, unde influențează citokinele și migrația celulară.
• În SNC, expresia receptorilor CB2 este asociată cu inflamația și localizată în principal în microglie.

Activarea receptorilor CB1 în terminalul nervos presinaptic duce la:

• Activarea canalelor de potasiu și închiderea canalelor de calciu voltage-dependente.
• hiperpolarizarea terminalului presinaptic [cunoscută sub denumirea de suprimare a inhibiției indusă de depolarizare (DSI)]
• Hiperpolarizarea inhibă în mod direct eliberarea neurotransmițătorilor inhibitori și excitatori precum glutamatul, acetilcolina și dopamina.
• Suprimarea indirectă a altor neurotransmițători, inclusiv serotonină, N-metil-D-aspartat (NMDA), opiacee și acid γ-aminobutiric (GABA).
• Inhibarea supraactivării neurotransmițătorilor de mai sus, oferind astfel neuroprotecție împotriva excitotoxicității.

În prezent, s-a observat că endocannabinoizii reglează, direct și indirect, mai multe procese fiziologice importante:
Apetitul și digestiat.

• Metabolismul energetic
• termogeneza
• Funcția imună și inflamația
• Funcția cardiovasculară.
• dezvoltarea neuronală
• Plasticitate sinaptică, învățare și memorie
• Durere și nocicepție
• Mișcarea și comportamentul psihomotor
• Ciclurile somn/veghe
• Reglarea stresului și a emoțiilor

Farmacologia clinică a canabinoizilor
Multe dintre informațiile privind farmacologia clinică a canabinoizilor au fost realizate utilizând canabinoidul exogen, Δ9-THC, și efectele acestuia în timpul consumului recreațional de canabis.

Farmacodinamică
Canabinoizii studiați includ în primul rând Δ9-THC, dar au existat unele cercetări privind CBD, cannabinolul (CBN), cannabigerolul (CBG) și tetrahidrocannabivarina (THCV):

Δ9-THC.

• Δ9-THC seamănă cu anandamida în afinitatea sa CB1 și este un agonist parțial la receptorii CB1, deși cu eficacitate mai mică decât anandamida
• Eficacitate și mai scăzută la receptorii CB2 decât la receptorii CB1
• În calitate de agonist parțial, în funcție de nivelul de expresie al acestor receptori și de eficiența cuplării, THC îi va activa sau le va bloca activarea de către alți canabinoizi.
• Acesta este responsabil pentru efectele psihoactive ale marijuanei. Proprietățile psihoactive sunt mediate prin receptorul CB1.
• De asemenea, are proprietăți antioxidante puternice, care sunt mai puternice decât α-tocoferolul și ascorbatul.
• De asemenea, are calități neuroprotectoare.

CBD.

• Nu are psihoactivitate detectabilă și are o afinitate scăzută pentru receptorii CB1 sau CB2.
• Chiar dacă are o afinitate scăzută pentru acești receptori, dovezi recente sugerează rolul său ca antagonist CB2 prin agonism invers la receptorul CB2. Antagonismul CB2 contribuie la activitatea antiinflamatoare prin inhibarea migrației celulelor imune.
• Se sugerează că are activitate antiinflamatoare, analgezică, împotriva greaței, antiemetică, antipsihotică și anxiolitică.

11-hidroxi-▵9-THC: principalul metabolit activ al THC și, în parte, responsabil pentru efectele psihoactive ale THC.

CBN: este produs din reacția oxidativă a Δ9 -THC și prezintă unele proprietăți imunosupresoare.

CBG: are activitate agonistă parțială a receptorilor CB1 și CB2 și este asociat cu proprietăți analgezice și antiinflamatorii.

THCV: acționează ca un antagonist al receptorilor CB1 și un agonist parțial al receptorilor CB2 și poate avea unele proprietăți anticonvulsivante.

Cannabichromene - fără proprietăți psihoactive

Deși THC și CBD acționează prin intermediul receptorilor CB1 și CB2, sunt probabile mai multe acțiuni farmacologice suplimentare.

Farmacocinetică
Cu toate acestea, informațiile farmacocinetice privind canabinoizii se referă aproape în întregime la principalul lor constituent, Δ9-THC. Acesta are activitate agonistă parțială atât la receptorii CB1, cât și la receptorii CB2 și are activitate la receptorii non-CB și la alte ținte din întregul organism.

• Fumatul - Declanșare mai rapidă a acțiunii (în câteva minute), niveluri sanguine mai ridicate de canabinoizi și o durată scurtă a efectelor farmacodinamice.
• Vaporizarea - Concentrații plasmatice comparabile cu cele obținute prin fumarea canabisului; cu toate acestea, absorbția este ceva mai rapidă.
• Administrarea orală - Declanșarea mai lentă a acțiunii, niveluri sanguine maxime mai scăzute de canabinoizi și o durată mult mai lungă a efectelor farmacodinamice.
• Δ9-THC este foarte lipofil și se distribuie în țesutul adipos, ficat, plămâni și splină.
• Cu toateacestea, cantitatea de Δ9-THC eliberată de produsele din canabis nu este uniformă, iar aceasta reprezintă o variabilă semnificativă în evaluarea farmacocineticii medicamentului.
• Timpul de înjumătățire al Δ9-THC pentru un utilizator rar este de 1,3 zile, iar pentru utilizatorii frecvenți este de 5-13 zile.
• Distribuția Δ9-THC în organism este, de asemenea, dependentă de timp, dar începe imediat după absorbție.
• Cea mai mare parte a metabolizării canabinoidelor are loc în ficat și sunt produși diferiți metaboliți; cu toate acestea, acest lucru va depinde de calitatea preparatului și de calea de administrare. De exemplu, Δ9-THC este metabolizat în ficat prin hidroxilare microsomală și oxidare catalizată de enzimele complexului citocromului P450 (CYP).

Produse medicinale pe bază de canabis
Aproximativ 150 de produse de canabis medicinal neaprobate sunt prezente pe piață și trebuie să respecte standardul australian pentru canabis medicinal.

• Produsele în care predomină CBD (≥98% CBD pur) sunt incluse în Lista 4 [medicamente eliberate numai pe bază de rețetă atunci când sunt prescrise pacienților cu afecțiuni care necesită supraveghere medicală].
• În schimb, produsele cu THC sunt medicamente controlate din Lista 8 [ceea ce înseamnă că rețetele necesită aprobarea departamentului de sănătate al statului sau al teritoriului, deoarece THC este clasificat ca drog de dependență].

Multe produse conțin diferite proporții de CBD și THC, de exemplu, 10:1, 20:1 sau 50:1.

Unele produse vor conține CBD sau THC singur ca ingredient farmaceutic activ (API) foarte purificat - conținând formulări, adesea denumite izolate. Aceste formulări nu conțin alți canabinoizi, terpene sau flavonoide.

Alte produse conțin CBD și/sau THC cu un spectru complet de constituenți ai plantei de canabis, inclusiv alți fitocanabinoizi (de exemplu, canabicromen, cannabigerol, acid ∆9-tetrahidrocannabinolic sau acid cannabidiolic), precum și terpene și flavonoide, care pot avea efecte terapeutice. Pentru a stabili cu exactitate ce conține produsul medicinal pe bază de canabis, se poate solicita producătorului un certificat de analiză. Dozele zilnice terapeutice de CBD se situează de obicei între 50 mg și 1 500 mg, mai mari decât cele de THC, care se situează între 5 mg și 20 mg.

Singurele medicamente pe bază de canabis înregistrate de Australian TGA sunt Nabiximols (Sativex) și CBD (Epidyolex).

Nabiximols (Sativex).

• Acest extract special formulat se prezintă sub formă de spray oro-mucozal, cu o concentrație plasmatică medie maximă în decurs de 2-4 ore.
• 80 mg de extracte (nabiximols) în ulei de mentă din Cannabis sativa L., folium cum flore (frunze și flori de Cannabis), corespunzând la 27 mg delta-9-tetrahidrocanabinol (THC) și 25 mg canabidiol (CBD) și cantități mai mici de alte canabinoide (56 mg canabinoide totale).
• Este indicat pentru tratarea spasticității asociate cu scleroza multiplă.

Epidyolex.

• Oral prin seringă.
• Indicat pentru tratarea epilepsiilor intratabile ale copilăriei
• Epidyolex conține 100 mg CBD/ml de ulei de susan și este lipsit de THC.
• Epidyolex a fost recent inclus în sistemul de beneficii farmaceutice (PBS), iar guvernul australian subvenționează costul acestuia.

Alte medicamente pe bază de canabis care au fost înregistrate de autoritățile de reglementare din afara Australiei, dar care nu sunt înregistrate în Australia, includ:

Dronabinol (Marinol).

• Un izomer al THC care se prezintă sub forma unui preparat pe bază de ulei care poate fi apoi administrat sub formă de capsulă sau lichid. Denumirea "dronabinol" este utilizată pentru delta-9-tetrahidrocannabinol pur, derivat sintetic, mai degrabă decât pentru delta-9-tetrahidrocannabinol extras prezent în Sativex.
• Înregistrat de FDA pentru tratamentul anorexiei la pacienții cu SIDA și pentru gestionarea grețurilor și vărsăturilor induse de chimioterapie în cazul în care tratamentele standard împotriva grețurilor au eșuat.

Nabilone.

• Analog cannabinoid sintetic pentru administrare orală care atinge concentrația plasmatică maximă în 1-4 ore.
• Produs sintetic și înregistrat în SUA de FDA pentru gestionarea greaței și vărsăturilor induse de chimioterapie.

Utilizarea canabisului în bolile mintale

Tulburări de anxietate

Interacțiunea cu receptorul CB1 are un efect modulator asupra:

• transmiterea GABAergică și Glutamatergică
• axa hipotalamo-pituitară-suprarenală (HPA)
• activarea sistemului imunitar
• Neuroplasticitatea.
• Efectele anxiolitice (și antidepresive) pot fi, de asemenea, mediate prin efectele serotoninergice ale CBD prin activarea receptorului 5-HT1A și prin agonismul receptorului CB1 al THC.
• Se postulează, de asemenea, modularea zonelor limbic și paralimbic ale creierului.
• CBD poate inhiba parțial efectele psihoactive ale THC, ducând la anxioliză.
• Studiile nu arată nicio relație cauzală între anxietate și consumul de canabis
• Un studiu mic a arătat beneficii în tulburarea de anxietate socială.
• În anxietatea socială, pretratamentul cu CBD a redus semnificativ anxietatea, afectarea cognitivă și disconfortul în performanța de vorbire a grupului de anxietate socială și a redus semnificativ hiperalergia în discursul lor anticipativ, comparativ cu grupul placebo.

PTSD

Există concentrații ridicate de receptori endocannabinoizi în cortexul prefrontal, amigdala, PAG și hipocampus, având astfel un rol în dobândirea și stingerea fricii.

Un mic studiu retrospectiv pe 80 de pacienți care a analizat simptomele PTSD a identificat o reducere mai mare de 75 % a scorurilor simptomelor Scala posttraumatică administrată de un clinician pentru DSM-IV (CAPS) atunci când pacienții cu PTSD consumau canabis comparativ cu cei care nu consumau. Alte studii sunt în curs de desfășurare.

Nabilona a fost eficientă în reducerea coșmarurilor în PTSD, dar reapariția a avut loc după încetarea consumului.

• Doza în PTSD: 5 mg cu o oră înainte de culcare și titrată până la 4,0 mg.
• Tolerabilitatea a fost mixtă.
• Siguranța pe termen lung nu a fost stabilită
• Precauție la pacienții cu psihoză sau BPAD.

Depresie

• Efectele antidepresive potențiale sunt mediate de modularea sistemului endocannabinoid și a receptorului 5-HT1A.
• Rezultatele utilizării canabinoizilor în depresie sunt mixte.
• Un studiu care a implicat pacienți cu cancer care au utilizat nabiximoli a arătat o reducere semnificativă a dispoziției pentru cei care au utilizat cea mai mare doză (11-16 pulverizări pe zi) comparativ cu placebo.
• Datorită unei relații de cauzalitate între canabis și depresie, dozele mai mari de THC ar trebui evitate la persoanele cu tulburare depresivă majoră (MDD) sau dispoziție scăzută.
• În ciuda daunelor potențiale, un studiu transversal al utilizatorilor de canabis medicinal (1429 de utilizatori) a arătat că aproximativ 50% îl foloseau pentru depresie și 58% pentru anxietate, cu o eficacitate percepută și ca substitut pentru prescripțiile farmaceutice.

Insomnia

• Doar un singur RCT a fost efectuat în insomnia cronică. Studiul a arătat că două săptămâni de administrare sublinguală nocturnă a unui extract canabinoid (ZTL-101) au fost bine tolerate și au ameliorat simptomele insomniei și calitatea somnului la persoanele cu simptome de insomnie cronică.
• Canabinoizii prezintă efecte secundare benefice asupra somnului la pacienții cu durere, anxietate și PTSD, dar dovezile sunt slabe.

Psihoza și schizofrenia

• THC, componenta psihoactivă și agonistul receptorilor CB1, este puternic asociat cu psihoza, iar datele sugerează o relație cauzală.
• Datele din 11 locații din Europa și Brazilia care au implicat pacienți cu psihoză de prim episod au arătat că utilizarea zilnică a canabisului a fost asociată cu creșterea șanselor de apariție a unei tulburări psihotice în comparație cu cei care nu au utilizat niciodată canabisul, cu șanse de aproape cinci ori mai mari pentru utilizarea zilnică a tipurilor de canabis cu THC cu potență mare.
• Expunerea la THC crește dopamina și glutamatul extracelulare și scade concentrațiile de GABA în cortexul prefrontal, creșterea glutamatului striatal fiind legată de psihoza acută indusă de canabis.
• Cannabidiolul (CBD), pe de altă parte, nu activează puternic receptorul CB1, contribuind la efectele sale psihomimetice adverse minime.
• CBD îmbunătățește indirect semnalizarea endogenă a anandamidei prin inhibarea degradării intracelulare a anandamidei catalizată de enzima fat acid amide hydrolase (FAAH), care contribuie la efectele antipsihotice.
• Mecanismele alternative la inhibarea FAAH care contribuie la efectele antipsihotice includ interacțiuni cu receptorii serotoninei 5-HT1A , receptorii GPR55 și receptorii vanilloid-1 cu potențial receptor tranzitoriu.
• CBD s-a dovedit a fi benefic în simptomele psihotice pozitive și în schizofrenia rezistentă la tratament între doze de 600-1500 mg/zi. Studiile au prescris CBD ca adjuvant și l-au comparat singur cu antipsihoticele. CBD a fost bine tolerat în cadrul studiilor. În plus, o creștere a nivelului de anandamidă prin CBD a fost asociată cu ameliorarea clinică.
• Un recent RCT cu doză unică a constatat că 600 mg CBD au normalizat temporar activitatea cerebrală aberantă în zonele parahipocampale, striatale și mezencefalice, care este asociată cu un risc crescut de psihoză, oferind potențial ca agent protector la pacienții tineri cu risc clinic ridicat (CHR) de psihoză.
• Un studiu clinic în curs de desfășurare în Regatul Unit evaluează eficacitatea a 600 mg de CBD pe zi pentru reducerea simptomelor de psihoză la tinerii cu risc clinic ridicat de psihoză.

Tulburarea bipolară

• Consumul de canabis poate crește riscul de manie și tulburare bipolară, deși dovezile nu sunt la fel de solide ca în cazul psihozei.
• Rapoartele de caz privind utilizarea CBD sunt mixte.
• Se postulează un rol al agoniștilor receptorilor CB2 în stabilizarea dispoziției.
• DHD
• O analiză calitativă a discuțiilor de pe forumurile online privind consumul de canabis și ADHD a arătat că un sfert consideră că canabisul este terapeutic în cazul ADHD.
• Adulții cu ADHD pot reprezenta un subgrup de persoane care prezintă o reducere a simptomelor și care nu prezintă deficiențe cognitive în urma utilizării canabinoidelor, după cum a arătat un studiu pilot RCT care utilizează nabiximol (combinație canabinoid/terpenă) sub formă de spray oromucozal la 30 de adulți cu ADHD timp de 6 săptămâni .