Să vorbim despre ce este enantiomerismul și cum afectează substanțele, farmacologia substanței și organismul.
Pentru început, ce sunt izomerii. Izomerii sunt substanțe chimice cu aceeași formulă, dar structuri diferite. Un anumit atom se poate atașa la o moleculă în locuri diferite - acesta este modul în care se obțin izomerii geometrici. Cu toate acestea, suntem interesați de un alt grup de izomeri - izomerii optici sau stereoizomerii. Acestea sunt diferite prin faptul că toți atomii lor sunt localizați în aceleași locuri ale unei anumite molecule, dar în puncte diferite în spațiu.
Pentru claritate, să luăm un caz special de stereoizomeri - enantiomerii. Acestea vor fi discutate astăzi, iar acest concept este ușor de explicat. Enantiomerii sunt stereoizomeri în oglindă. Ei diferă unul de celălalt, așa cum o reflexie într-o oglindă diferă de obiectul reflectat. Analogia este orientativă, dar implică un obiect real și reflexia sa "ireală". În timp ce într-o pereche de enantiomeri, ambele molecule sunt la fel de reale și, în același timp, au o activitate biologică diferită.
Enantiomerii diferă unul de celălalt în structură, așa cum palma dreaptă diferă de cea stângă.
Este important să mai desemnăm câțiva termeni.
Dreapta și stânga. Continuând analogia cu palmele, la fel cum există o palmă dreaptă și una stângă, există și enantiomeri drepți și stângi. Acestea pot fi absolute R (dreapta) și S (sinister), și relative D(dexter) și L (laevus). Există o diferență între aceste notații, dar aceasta va duce conversația noastră în sălbăticia chimiei. Principalul lucru pe care l-am observat este că enantiomerii sunt dreapta și stânga.
Chiralitate. O moleculă este numită chirală sau având chiralitate atunci când nu se combină în spațiu cu imaginea sa în oglindă. Termenul se bazează pe numele grecesc antic al celui mai recognoscibil obiect chiral - palma. Și dacă nu am avut timp să vă derutez, atunci concluzia evidentă este afirmația: toți enantiomerii sunt chirali.
Centrul chiral\axis\plane este partea moleculei din care apare diferența de oglindă în spațiu. În funcție de complexitatea și structura moleculei, acesta poate fi un atom (cel mai adesea carbon), spațiul interatomic, partea de ieșire din plan sau direcția spiralei moleculei.
Activitatea optică. Diferența dintre enantiomeri este captată chiar dacă aceștia sunt pur și simplu depozitați într-un borcan. Ei rotesc planul de polarizare a luminii în moduri diferite. Dacă rotația are loc în sensul acelor de ceasornic, un astfel de enantiomer se numește rotativ la dreapta și este notat cu (+). Dacă planul de polarizare se rotește în sensul invers acelor de ceasornic, avem un enantiomer care se rotește la stânga (-).
Racemat. Este un amestec echivalent de enantiomeri + și -. Rotația unui enantiomer este compensată de rotația celui de-al doilea. În total, rotația amestecului racemic este 0. Astfel de amestecuri pot fi denumite (±), rac (racem) sau RS (SR).
Dece stereoisomeria determină efecte biologice diferite ale substanțelor?
Structurile terțiare creează domenii tridimensionale unice de legare, catalizare și stabilizare. La scară macroscopică, în timpul creșterii și dezvoltării normale, atât sistemul cardiac uman, cât și
astrointestinale umane au modele rotaționale specifice și, în plus, simetria stânga-dreapta "în oglindă" evoluează. Relațiile unice structură-activitate rezultă astfel din constrângeri specifice de arhitectură la mai multe niveluri sistemice. Prin urmare, într-un mediu chiral, stereoizomerii ar putea experimenta absorbția selectivă, legarea de proteine, transportul, interacțiunile enzimatice și metabolismul, interacțiunile receptorilor și legarea ADN-ului.
Astfel, fiecare stereoisomer sau amestec izomeric poate avea profiluri farmacocinetice, farmacodinamice, terapeutice și efecte adverse diferite. Capacitatea unei anumite structuri de a acomoda disparitățile chirale va influența amploarea și tipul de diferență în ceea ce privește efectele (dacă există) observate între enantiomeri. De exemplu, un enantiomer ar putea fi complet incapabil să se complexeze cu un anumit receptor sau enzimă sau să piardă alinierea precisă la un situs catalitic, în timp ce la o moleculă diferită, nu ar putea apărea nicio afectare. Aceste consecințe ale stereospecificității au fost raportate pentru mai multe clase farmaceutice, inclusiv medicamente antibiotice, cardiovasculare, chimioterapice, pulmonare, reumatice și psihotrope.
Și acum este timpul (în sfârșit) să vorbim despre substanțe specifice.
Enantiomerii amfetaminei
Ambii stereoizomeri ai amfetaminei sunt agoniști indirecți ai sistemelor catecolaminergice, acționând în principal pentru a preveni recaptarea dopaminei și norepinefrinei, precum și pentru a stimula eliberarea acestora din terminalele nervoase. Ambii izomeri au o activitate diferită. Acest lucru a fost demonstrat, de exemplu, în studiile care au vizat tratarea narcolepsiei cu D și L amfetamină individual. D-amfetamina s-a dovedit a fi mai puternică decât L-amfetamina atât din punct de vedere comportamental, cât și farmacologic.
Farmacologia Dextroamfetaminei este descrisă în detaliu aici. Să nu insistăm asupra acesteia și să ne îndreptăm atenția asupra Levamphetaminei. Cu toate acestea, vom avea nevoie de D pentru comparație. În general, L-amfetamina are o latură mai periferică și cardiovasculară decât D, a cărei activitate este în principal centrală.
Atunci când sunt comparate profilurile farmacologice in vivo ale izomerilor amfetaminei, D-amfetamina este de trei până la cinci ori mai puternică decât L-amfetamina.
În plus, o analiză a efectelor relative ale izomerilor amfetaminei asupra catecolaminelor individuale arată că D-amfetamina are efecte mai mari asupra dopaminei decât asupra noradrenalinei, în timp ce L-amfetamina are o acțiune mai echilibrată de creștere a neurotransmisiei atât dopaminergice, cât și noradrenergice.
Dextroamfetamina inhibă recaptarea dopaminei de aproape 10 ori mai mult decât Levoamfetamina, deși recaptarea noradrenalinei a fost aceeași la doze normale. Dozele mici de Levoamfetamină provoacă mai multe efecte decât Dextroamfetamina asupra norepinefrinei. D-amfetamina are, de asemenea, o activitate, deși mică, asupra recaptării 5-HT, în timp ce activitatea L-amfetaminei este atât de scăzută încât abia ar merita menționată.
Există o posibilitate ca din cauza Levoamphetaminei se adaugă la calitățile adrenergice, aceasta duce la îmbunătățirea sexuală pentru a compara cu D-amph. Acest lucru poate explica recenziile conform cărora racematul are mai multe efecte asupra funcției sexuale decât D-amfetamina pură. Pe de altă parte, pentru mulți, orice stimulent în orice formă are un efect excitant.
De asemenea, o cantitate egală de L-izomer nu a avut aproape niciunul dintre aceleași efecte secundare ca D. Numai atunci când doza de Levo-amph a fost dublată (40 mg), efectele secundare au fost comparabile cu D-amph (20 mg). Un studiu vechi arată, de asemenea, că Levoamfetamina,
în măsura în care are mai puține "efecte secundare centrale" decât Dextroamfetamina, ar putea deveni în cele din urmă medicamentul de elecțiepentru agresiv,
Subgrupul ostil al copiilor hiperkinetici/ Da, au existat astfel de studii în anii '70. Apropo, de atunci Levamphetamina apare doar în recenzii istorice.
Timpul de înjumătățire
Este important să rețineți că timpul de înjumătățire al amfetaminei depinde foarte mult de izomer. Pentru D-amfetamină, timpul de înjumătățire raportat este de aproximativ 9-11 ore, în timp ce pentru L-amfetamină timpul de înjumătățire raportat este de 11-14 ore. pH-ul urinar poate modifica acest parametru farmacocinetic, care poate varia de la 7 ore în cazul urinei acide la 34 de ore în cazul urinei alcaline.
Medicamente cu enantiomeri de amfetamină
Numărul unu Adderall care conține 76% dextroamfetamină la 24% levoamfetamină, atunci când se recalculează toate sărurile. În farmacologia industrială, există alte combinații de enantiomeri de amfetamină. Medicamentele pe bază de dextroamfetamină sunt, de asemenea, utilizate în mod activ în prezent. Cu toate acestea, Levamphetamina a fost lăsată în afara istoriei. Ultimul reprezentant - succinatul de L-amfetamină a fost vândut în Ungaria între 1952 și 1955 sub numele de marcă Cydril. Ar fi interesant să ne uităm la datele acestui medicament, dar ele practic nu sunt online.
Deși Cydril a obținut mult mai puțină atenție decât racematul sau izomerul D, studiile clinice efectuate în anii 1970 au demonstrat că ambii izomeri ai amfetaminei erau eficienți clinic în tratarea ADHD. În prezent, formulările farmaceutice care conțin levoamfetamină enantiopură nu mai sunt fabricate. Amfetamina se află sub control internațional. Enantiomerii D și L, precum și racematul sunt incluse în Lista II a Convenției Organizației Națiunilor Unite din 1971 privind substanțele psihotrope.
În ceea ce privește amfetamina de stradă, aceasta este cel mai adesea un racemat într-un raport apropiat de 1:1, ceea ce se datorează cel mai probabil optimizării producției, Este ineficient să se producă D-amfetamină pură. Iar Levamphetamina este mai potrivită pentru rolul de medicament terapeutic decât de substanță recreativă. Cu toate acestea, istoria a arătat că, chiar și în farmacologia medicală, Levamphetamina, ca substanță separată, nu avea loc.
Vă mulțumim pentru timpul acordat.
Dacă aveți experiență, informații sau gânduri despre acțiunea și perspectivele Levamphetaminei pure sau în general despre acest subiect, vă invit la o discuție.
În următoarea parte a seriei despre stereoisomerism, vom vorbi despre metamfetamină și, eventual, despre cocaină.
