Клиническое применение каннабиса

[Brain]

Каннабис содержит около 500 молекул, относящихся к 18 химическим классам, в том числе около 100 соединений растительного происхождения (фитоканнабиноидов), терпенов и флавоноидов. Наиболее характерными фитоканнабиноидами являются Δ9-тетрагидроканнабинол (ТГК) и каннабидиол (КБР).

Основным каннабиноидом является дельта-9-тетрагидроканнабинол (Δ9-ТГК), который широко известен своими психоактивными эффектами. Растения каннабиса с высоким содержанием Δ9-ТГК называются марихуаной, а растения каннабиса с высоким содержанием каннабидиола (КБР) и незначительным содержанием или полным отсутствием Δ9-ТГК - коноплей. CBD обладает менее сильным психотропным действием.

Другие каннабиноиды включают ∆9-тетрагидроканнабинол и другие менее изученные каннабиноиды, в том числе каннабинол (CBD) и ∆8-тетрагидроканнабиварин.

Эндоканнабиноидная система
Эндоканнабиноидная система - это широко распространенная липидная сигнальная система с широким спектром регуляторных функций в организме.

Система состоит из каннабиноидных рецепторов 1 (CB1) и 2 (CB2), а также эндогенных сигнальных лигандов - N-арахидонил-этаноламида (AEA) и sn-2-арахидоноил-глицерина (2-AG).

Рецептор CB1

• Самый распространенный рецептор, связанный с G-белком, в мозге, расположенный в основном в аксонах и пресинаптических нервных окончаниях.
• Рецепторов особенно много в неокортексе, гиппокампе, базальных ганглиях, мозжечке и стволе мозга.
• Также присутствует в некоторых местах, не относящихся к ЦНС

CB2-рецептор

• В основном встречаются на периферии, где влияют на цитокины и миграцию клеток.
• В ЦНС экспрессия рецепторов CB2 связана с воспалением и локализуется преимущественно в микроглии.

Активация рецепторов CB1 в пресинаптической нервной терминали приводит к:

• Активация калиевых каналов и закрытие вольтаж-зависимых кальциевых каналов.
• Гиперполяризация пресинаптической терминали (известная как деполяризация-индуцированное подавление торможения (DSI)).
• Гиперполяризация непосредственно подавляет высвобождение тормозных и возбуждающих нейротрансмиттеров, таких как глутамат, ацетилхолин и дофамин.
• Косвенное подавление других нейротрансмиттеров, включая серотонин, N-метил-D-аспартат (NMDA), опиаты и γ-аминомасляную кислоту (ГАМК).
• Ингибирование чрезмерной активации вышеуказанных нейротрансмиттеров, таким образом, обеспечивает нейропротекцию против эксайтотоксичности.

В настоящее время установлено, что эндоканнабиноиды прямо или косвенно регулируют несколько важных физиологических процессов:
Аппетит и пищеварение.

• Энергетический метаболизм
• Термогенез
• Иммунная функция и воспаление
• Сердечно-сосудистая функция.
• Развитие нейронов
• Синаптическая пластичность, обучение и память
• Боль и ноцицепция
• Движение и психомоторное поведение
• Циклы сна/бодрствования
• Регуляция стресса и эмоций

Клиническая фармакология каннабиноидов
Большая часть информации о клинической фармакологии каннабиноидов была получена на основе экзогенного каннабиноида Δ9-ТГК и его эффектов при рекреационном употреблении каннабиса.

Фармакодинамика
К изучаемым каннабиноидам в первую очередь относится Δ9-ТГК, но также были проведены некоторые исследования КБР, каннабинола (CBN), каннабигерола (CBG) и тетрагидроканнабиварина (THCV):

Δ9-THC.

• Δ9-ТГКпохож на анандамид по сродству к CB1 и является частичным агонистом рецепторов CB1, хотя и с меньшей эффективностью, чем анандамид.
• Эффективность на рецепторах CB2 еще ниже, чем на рецепторах CB1.
• Являясь частичным агонистом, ТГК, в зависимости от уровня экспрессии этих рецепторов и эффективности связи, либо активирует их, либо блокирует их активацию другими каннабиноидами.
• Он отвечает за психоактивные эффекты марихуаны. Психоактивные свойства опосредованы через рецептор CB1.
• Он также обладает сильными антиоксидантными свойствами, более мощными, чем α-токоферол и аскорбат.
• Он также обладает нейропротекторными свойствами.

CBD.

• Не обладает заметной психоактивностью и имеет низкое сродство к рецепторам CB1 и CB2.
• Несмотря на низкое сродство к этим рецепторам, последние данные свидетельствуют о его роли как антагониста CB2 через обратный агонизм на рецепторе CB2. Антагонизм CB2 способствует противовоспалительной активности за счет ингибирования миграции иммунных клеток.
• Предполагается, что он обладает противовоспалительной, анальгетической, противотошнотной, противорвотной, антипсихотической и анксиолитической активностью.

11-гидрокси-▵9-ТГК: основной активный метаболит ТГК и, отчасти, ответственен за психоактивные эффекты ТГК.

CBN: образуется в результате окислительной реакции Δ9-ТГК и проявляет некоторые иммуносупрессивные свойства.

CBG: обладает частичной агонистической активностью рецепторов CB1 и CB2 и связан с анальгетическими и противовоспалительными свойствами.

THCV: действует как антагонист рецепторов CB1 и частичный агонист рецепторов CB2 и может обладать некоторыми противосудорожными свойствами.

Cannabichromene - не обладает психоактивными свойствами

Хотя THC и CBD действуют через рецепторы CB1 и CB2, вероятно, существует несколько дополнительных фармакологических действий.

Фармакокинетика
Фармакокинетическая информация о каннабиноидах, однако, почти полностью относится к их основному компоненту, Δ9-ТГК. Он обладает частичной агонистической активностью в отношении рецепторов CB1 и CB2, а также активностью в отношении рецепторов, не относящихся к CB, и других мишеней во всем организме.

• Курение - более быстрое начало действия (в течение нескольких минут), более высокий уровень каннабиноидов в крови и короткая продолжительность фармакодинамических эффектов.
• Парообразование - концентрация в плазме крови сопоставима с концентрацией при курении каннабиса, однако всасывание происходит несколько быстрее.
• Пероральный прием - более медленное начало действия, более низкие пиковые уровни каннабиноидов в крови и гораздо большая продолжительность фармакодинамических эффектов.
• Δ9-ТГКобладает высокой липофильностью и распределяется в жировой ткани, печени, легких и селезенке.
• Однако количество Δ9-ТГК, поступающего с продуктами каннабиса, неодинаково, и это является существенной переменной при оценке фармакокинетики препарата.
• Период полураспада Δ9-ТГК для нечастых потребителей составляет 1,3 дня, а для частых - 5-13 дней.
• Распределение Δ9-ТГК по организму также зависит от времени, но начинается сразу после всасывания.
• Метаболизм каннабиноидов происходит в основном в печени, при этом образуются различные метаболиты, однако это зависит от качества препарата и способа приема. Например, Δ9-ТГК метаболизируется в печени путем микросомального гидроксилирования и окисления, катализируемого ферментами комплекса цитохрома P450 (CYP).

Лекарственные препараты каннабиса
На рынке представлено около 150 неодобренных лекарственных препаратов каннабиса, которые должны соответствовать австралийским стандартам для лекарственного каннабиса.

• Продукты с преобладанием CBD (≥98% чистого CBD) относятся к Списку 4 [лекарства, отпускаемые только по рецепту, если они назначаются пациентам с заболеваниями, требующими медицинского контроля].
• В отличие от этого, продукты с ТГК относятся к Списку 8 контролируемых лекарственных средств [то есть для выписки рецепта требуется разрешение департамента здравоохранения штата или территории, поскольку ТГК классифицируется как наркотик зависимости].

Многие продукты содержат различные соотношения CBD и THC, например, 10:1, 20:1 или 50:1.

Некоторые продукты содержат только CBD или THC в виде высокоочищенного активного фармацевтического ингредиента (API) - содержащие формулы, часто называемые изолятами. Такие препараты не содержат других каннабиноидов, терпенов или флавоноидов.

Другие препараты содержат CBD и/или THC с полным спектром компонентов растения конопли, включая другие фитоканнабиноиды (например, каннабихромен, каннабигерол, ∆9-тетрагидроканнабиноловую кислоту или каннабидиоловую кислоту), а также терпены и флавоноиды, все из которых могут обладать терапевтическим действием. Чтобы точно установить, что именно содержит лекарственный продукт каннабиса, можно обратиться к производителю с просьбой предоставить сертификат анализа. Терапевтические суточные дозы CBD обычно составляют от 50 мг до 1500 мг, что больше, чем у THC, которые составляют от 5 мг до 20 мг.

Единственные препараты на основе каннабиса, зарегистрированные австралийской TGA, - это набиксимол (Sativex) и CBD (Epidyolex).

Набиксимолс (Sativex).

• Этот специально разработанный экстракт выпускается в виде оро-мукозального спрея со средним пиком концентрации в плазме крови в течение 2-4 часов.
• 80 мг экстракта (набиксимола) в мятном масле из Cannabis sativa L., folium cum flore (лист и цветок каннабиса), что соответствует 27 мг дельта-9-тетрагидроканнабинола (ТГК) и 25 мг каннабидиола (КБР) и меньшему количеству других каннабиноидов (56 мг общих каннабиноидов).
• Показан для лечения спастичности, связанной с рассеянным склерозом.

Эпидиолекс.

• Перорально через шприц.
• Показан для лечения трудноизлечимых детских эпилепсий.
• Эпидиолекс содержит 100 мг CBD/мл кунжутного масла и не содержит ТГК.
• Недавно Epidyolex был включен в программу фармацевтических льгот (PBS), и правительство Австралии субсидирует его стоимость.

К другим препаратам каннабиса, которые были зарегистрированы регулирующими органами за пределами Австралии, но не зарегистрированы в Австралии, относятся:

Дронабинол (Маринол).

• Изомер ТГК, который выпускается в виде препарата на масляной основе, который затем может быть доставлен в виде капсул или жидкости. Название "дронабинол" используется для обозначения чистого, синтетически полученного дельта-9-тетрагидроканнабинола, а не экстрагированного дельта-9-тетрагидроканнабинола, присутствующего в препарате Sativex.
• Зарегистрирован FDA для лечения анорексии у пациентов со СПИДом и для устранения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, когда стандартные средства против тошноты не помогают.

Набилон.

• Синтетический аналог каннабиноида для перорального приема, достигающий пиковой концентрации в плазме крови через 1-4 часа.
• Синтетически изготовлен и зарегистрирован FDA в США для лечения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией.

Использование каннабиса при психических заболеваниях

Тревожные расстройства

Взаимодействуя с рецептором CB1, оказывает модулирующее воздействие на:

• ГАМК-ергическую и глутаматергическую передачу
• Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую (HPA) ось
• активацию иммунной системы
• Нейропластичность.
• Анксиолитическое (и антидепрессивное) действие может быть также опосредовано серотонинергическими эффектами CBD через активацию 5-HT1A рецепторов и агонизмом CB1 рецепторов THC.
• Также предполагается модуляция лимбических и паралимбических областей мозга.
• CBD может частично подавлять психоактивные эффекты ТГК, что приводит к анксиолизу.
• Исследования не выявили причинно-следственной связи между тревогой и употреблением каннабиса.
• Небольшое исследование показало положительный эффект при социальном тревожном расстройстве.
• При социальном тревожном расстройстве предварительное лечение препаратом CBD значительно снизило тревожность, когнитивные нарушения и дискомфорт в речевом общении группы социального тревожного расстройства и значительно снизило гипераллергию в предвосхищении речи по сравнению с группой плацебо.

ПТСР

В префронтальной коре, миндалине, PAG и гиппокампе наблюдается высокая концентрация эндоканнабиноидных рецепторов, которые играют роль в приобретении и угасании страха.

В небольшом ретроспективном исследовании 80 пациентов, в котором анализировались симптомы ПТСР, было выявлено более чем 75-процентное снижение баллов симптомов по шкале клинической оценки посттравматических расстройств DSM-IV (CAPS), когда пациенты с ПТСР употребляли каннабис по сравнению с теми, кто его не употреблял. Продолжаются дальнейшие исследования.

Набилон был эффективен в снижении кошмаров при ПТСР, но после прекращения употребления кошмары повторялись.

• Дозировка при посттравматическом стрессовом расстройстве: 5 мг за 1 час до сна и титрование до 4,0 мг.
• Переносимость была неоднозначной.
• Долгосрочная безопасность не установлена.
• С осторожностью у пациентов с психозом или БПДР.

Депрессия

• Потенциальный антидепрессивный эффект опосредован модуляцией эндоканнабиноидной системы и рецепторов 5-HT1A.
• Результаты применения каннабиноидов при депрессии неоднозначны.
• Одно из исследований с участием онкологических больных, в котором использовался набиксимол, показало значительное снижение настроения у тех, кто использовал самую высокую дозу (11-16 распылений в день) , по сравнению с плацебо.
• Из-за причинно-следственной связи между каннабисом и депрессией людям с большим депрессивным расстройством (БДР) или низким настроением следует избегать употребления ТГК в больших дозах.
• Несмотря на потенциальный вред, перекрестный опрос потребителей медицинской конопли (1429 человек) показал, что около 50 % используют ее для лечения депрессии и 58 % для лечения тревоги с ощутимой эффективностью и в качестве замены фармацевтических рецептов.

Бессонница

• Только одно РКИ было проведено при хронической бессоннице. Исследование показало, что двухнедельный ночной сублингвальный прием экстракта каннабиноидов (ZTL-101) хорошо переносится и улучшает симптомы бессонницы и качество сна у людей с хронической бессонницей.
• Каннабиноиды оказывают вторичное благотворное влияние на сон у пациентов с болью, тревогой и посттравматическим стрессовым расстройством, но доказательства этого слабы.

Психоз и шизофрения

• ТГК, психоактивный компонент и агонист рецепторов CB1, тесно связан с психозом, и данные свидетельствуют о наличии причинно-следственной связи.
• Данные, полученные из 11 мест в Европе и Бразилии с участием пациентов с первым эпизодом психоза, показали, что ежедневное употребление каннабиса связано с увеличением вероятности развития психотического расстройства по сравнению с теми, кто никогда не употреблял каннабис, причем вероятность этого почти в пять раз выше при ежедневном употреблении высокопотентных видов каннабиса с ТГК.
• Воздействие ТГК увеличивает внеклеточный дофамин и глутамат и снижает концентрацию ГАМК в префронтальной коре, а увеличение глутамата в стриатуме связано с острым психозом, вызванным каннабисом.
• Каннабидиол (CBD), с другой стороны, не сильно активирует рецепторы CB1, что обусловливает его минимальные негативные психомиметические эффекты.
• CBD косвенно усиливает эндогенную сигнализацию анандамида, ингибируя внутриклеточную деградацию анандамида, катализируемую ферментом гидролазой амида жирных кислот (FAAH), что способствует антипсихотическому эффекту.
• Альтернативные механизмы ингибирования FAAH, способствующие антипсихотическому эффекту, включают взаимодействие с серотониновыми 5-HT1A-рецепторами , GPR55-рецепторами и переходными рецепторными потенциальными ванилоидными-1-рецепторами.
• В дозах 600-1500 мг/день КБР показала свою эффективность при позитивных психотических симптомах и резистентной к лечению шизофрении. В исследованиях КБР назначалась в качестве вспомогательного средства и сравнивалась с антипсихотиками. КБР хорошо переносилась в исследованиях. Кроме того, повышение уровня анандамида под действием КБР было связано с клиническим улучшением.
• Недавнее однократное РКИ показало, что 600 мг КБР временно нормализуют аберрантную активность мозга в парагиппокампе, стриатуме и среднем мозге, которая связана с повышенным риском развития психоза, что дает возможность использовать его в качестве защитного средства у молодых пациентов с высоким клиническим риском (КРР) развития психоза.
• Проводимое в Великобритании клиническое исследование оценивает эффективность 600 мг CBD в день для снижения симптомов психоза у молодых людей с высоким клиническим риском развития психоза.

Биполярное расстройство

• Употребление каннабиса может повышать риск развития мании и биполярного расстройства, хотя доказательства не столь убедительны, как в случае с психозом.
• Сообщения о случаях применения КБР неоднозначны.
• Предполагается, что агонисты рецепторов CB2 играют важную роль в стабилизации настроения.
• ЦГД
• Качественный анализ обсуждений на интернет-форумах, посвященных употреблению каннабиса и СДВГ, показал, что четверть из них считает каннабис терапевтическим средством при СДВГ.
• Взрослые с СДВГ могут представлять собой подгруппу людей, у которых после применения каннабиноидов наблюдается уменьшение симптомов и отсутствие когнитивных нарушений, как показало пилотное РКИ с использованием набиксимола (комбинации каннабиноидов/терпенов) в виде оромукозального спрея у 30 взрослых с СДВГ в течение 6 недель .