Привет, ребята :3 это было взято из веспиария, оригинальный синт можно найти здесь. я постарался исправить все опечатки, которые увидел, но если остались какие-то, пожалуйста, напишите ^_^
Во-первых, все начинается с α-бромпропиофенона. Если у вас нет этого предшественника, то его придется делать из легкодоступного и дешевого пропиофенона. Существует множество способов превращения пропиофенона в α-бромпропиофенон, но лучшим из них является следующий:
Селективное бромирование с помощью бромида меди(II)
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Аннотация
Гетерогенная система, состоящая из бромида меди(II) в хлороформе-этилацетате, осуществляет селективное бромирование кетонов. Эта система является наиболее чистой и прямой для селективного бромирования, о котором сообщалось до сих пор. В данной работе описано селективное бромирование гидроксиацетофенонов.
Здесь представлен общий обзор процесса бромирования кетонов (в частности, ацетофенонов) с помощью CuBr2 в рефлюксирующем растворителе этилацетат/хлороформ 1:1.
Общая методика гетерогенного бромирования с использованием бромида меди(II)
Бромид меди(II) тонко измельчали, не высушивая, в ступке и пестиком до размера примерно 80 меш, чтобы обеспечить большую площадь поверхности для реакции. Бромид меди(II) (0,050 моль) поместили в колбу Эрленмейера с обратным холодильником, добавили этилацетат (25 мл) и довели до рефлюкса на горячей плите с магнитной мешалкой. Бромируемое соединение (0,030 моль; рекомендуется использовать небольшой избыток, чтобы избежать возможности дибромирования) растворяли в горячем хлороформе (25 мл) или разбавляли его (или еще 25 мл этилацетата, если соединение не растворяется в хлороформе) и добавляли в колбу. Полученную реакционную смесь нагревали при энергичном перемешивании для обеспечения полного контакта бромида меди(II) с реакционной средой до завершения реакции по изменению цвета раствора с зеленого на янтарный, исчезновению всего черного твердого вещества и прекращению выделения бромистого водорода. Для многих соединений бромирование, по составу восстановленных смешанных бромидов меди, на 90-95% завершалось за 30-60 мин, хотя темно-зеленый цвет сохранялся гораздо дольше. Цвет можно было удалить обесцвечиванием с помощью Norit A после удаления бромида меди(I) фильтрованием. В каждом случае наблюдался индукционный период, который варьировался в зависимости от исходного материала. Бромид меди(I) собирали фильтрованием и хорошо промывали этилацетатом. Восстановление бромида меди(I) составляло 96-100% в каждом случае. Растворители удаляли из фильтрата под пониженным давлением, за исключением случаев, когда продукт имел низкую температуру кипения, что требовало дробной дистилляции.
В любом случае, получив α-бромпропиофенон, вы можете пойти одним из двух путей. Неудобный способ - сначала выделить α-бромпропиофенон, чтобы затем использовать его в следующей реакции (утомительный и вонючий, если, конечно, у вас нет уже готового α-бромпропиофенона):
Помните, что α-пирролидинопропиофенон является одной из их экспериментальных моделей, но для примера экспериментальной реакции они используют диэтиламин для получения α-диэтиламинопропиофенона. Замена пирролидина на диэтиламин в этой реакции приведет к получению желаемого α-пирролидинопропиофенона.
Взято из журнала Chem. Abs. Vol. 56, 2384g и/или US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 г α-бромпропиофенона и 850 г диэтиламина соединяют при перемешивании и нагревают на водяной бане до кипения. Выпавший осадок отфильтровывают под отсосом и промывают бензолом. Фильтрат взбалтывают с водным хлористым водородом, водный раствор доводят до щелочного состояния и упаривают эфиром. Освобожденный от эфира раствор фракционируют. Температура кипения (6 мм) составляет 140°C, выход 800 г. Основание растворяют в этилацетате и осаждают изопропанольным хлористым водородом. После отсасывания и промывки эфиром выход составляет 750 г (80%), а температура плавления - 168°C."
Гораздо лучше и удобнее начать с того, на чем остановился синтез α-бромпропиофенона в рефлюксирующем этилацетате/хлороформе: заменив пирролидин на пиридин, вы получите желаемый α-пирролидинопропиофенон.
Получение замещенных солей 1-бензоилпиридиния
"Бромиды пиридиния можно получить непосредственно из фильтрата, содержащего неочищенный α-бромкетон, добавлением небольшого избытка (0,03 моль) пиридина и последующим нагреванием на паровой бане. Альтернативная процедура заключалась в удалении хлороформа-этилацетата под пониженным давлением и растворении сырого α-бромокетона (лакриматорного!) в ацетоне перед добавлением пиридина. Последний метод иногда давал сырые продукты, которые были менее обесцвечены и имели более высокие точки плавления. Оба метода давали хорошие выходы."
Я полагаю, что 24 часов будет достаточно для желаемого превращения. Возможно, потребуется меньше. Можно легко проследить за ходом реакции, наблюдая за медленным осаждением соли пиридина. Кроме того, можно не опасаться образования значительных побочных продуктов, поскольку природа структуры α-пирролидинопропиофенона исключает образование пиразиновых примесей. В результате α-пирролидинопропиофенон должен быть единственным восстановленным материалом. Безусловно, этот синтез идеален, так как от коммерческого пропиофенона до конечного продукта α-пирролидинопропиофенона можно перейти напрямую, без использования вакуумной дистилляции в процессе, который, по сути, является "one-pot".
Что касается дозировки, то я не знаю. Согласно патенту, таблетки, которые должны были быть изготовлены, в идеале должны были содержать по 25 мг продукта. Их нужно было принимать во время каждого приема пищи каждый день, таким образом, суточная доза составляла в среднем 75 мг. Побочные эффекты заключались во временном снижении артериального давления при желательном отсутствии какой-либо гипертонической реакции (Хорошо для меня!).
(Примечание fidelis: это было справа от раздела "US Pat. 3,001,910", но в отдельной маленькой коробочке, так что я не знал, куда именно ее поместить) Возможное бромирование/аминирование в одном месте?
Ссылка: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
Что касается прямого аминирования α-бромкетонов гетероциклами, то в таблице II (стр. 3460) этой статьи представлены выходы 66-99% для различных α-пиридино-ацетофенонов. Это убедительно свидетельствует о том, что переход от стадии реакции CHCl3-EtOAc сразу к замещению пирролидином является наилучшим и наиболее безопасным способом. Поскольку никто не любит возиться с лакриматорным α-бромпропиофеноном, такая модификация позволяет упростить процесс от начала и до конца. Интересно, выпадает ли в осадок соль желаемого продукта или просто соль самого пирролидина? И вообще, выпадает ли соль в осадок?
Ну, я бы начал с концентрирования смеси CHCl3/EtOAc (bp 77/82°C), промыл бы концентрат разбавленным NaOH, а затем водой. Затем органическую фазу экстрагируют 10%-ной HCl, кислотные экстракты объединяют и тщательно базируют, продукт экстрагируют в подходящий растворитель, а амин осаждают сухой газовой HCl. Кто знает? Может быть, растворитель можно просто выпарить, чтобы получить кристаллическое основание.
Простое α-бромирование пропиофенона с выходом 95%
Цитирую:
"Из множества способов α-бромирования кетонов мы получили неизменно превосходные результаты с CuBr2 в рефлюксирующем CHCl3-EtOAc".
Взято из:
Iodide Catalysis of Oxidations with Dimethyl Sulfoxide.
Удобный двухстадийный синтез α-дикетонов из α-метиленкетонов.
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Общая процедура:
2-Бромоцилкододеканон
Циклододеканон (9,1 г, 0,050 моль), хлороформ (50 мл) и этилацетат (50 мл) были помещены в трехгорлую колбу объемом 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, трубкой для подачи азота и рефлюкс-конденсатором. Порошкообразный бромид меди (22,3 г, 0,10 моль) добавляли небольшими порциями в течение 2 часов, поддерживая температуру реакционной смеси 75-80°C при постоянном пропускании азота через реакционный раствор. Зеленой окраске каждой порции давали исчезнуть перед добавлением следующей порции. После завершения добавления раствор нагревали в течение 1,5 ч до исчезновения зеленой окраски и темного бромида меди, охлаждали и фильтровали, а бесцветный твердый бромид меди промывали 25 мл хлороформа. Объединенный фильтрат и промывки выпаривали ротационным способом, а маслянистый остаток повторно растворяли в 200 мл диэтилового эфира, промывали водой (50 мл), 5% бикарбонатом натрия (2×50 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над сульфатом натрия. После фильтрации, роторного выпаривания растворителя и охлаждения (-10°C) полученное масло затвердело и дало кристаллы кремового цвета (11,8 г, 90%) 2-бромциклододеканона.
α-Бромпропиофенон был получен в масштабе 100 ммоль (добавление 1,5 ч, перемешивание 1,5 ч) в виде масла. Выход 95%, т.пл. 64-66°C (1 мм рт.ст.) [лит. т.пл. 110-111°C (3 мм рт.ст.)].
Согласно таблице I, реакция с использованием пропиофенона длилась в общей сложности 5 ч с выходом 95%.
Во-первых, все начинается с α-бромпропиофенона. Если у вас нет этого предшественника, то его придется делать из легкодоступного и дешевого пропиофенона. Существует множество способов превращения пропиофенона в α-бромпропиофенон, но лучшим из них является следующий:
Селективное бромирование с помощью бромида меди(II)
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Аннотация
Гетерогенная система, состоящая из бромида меди(II) в хлороформе-этилацетате, осуществляет селективное бромирование кетонов. Эта система является наиболее чистой и прямой для селективного бромирования, о котором сообщалось до сих пор. В данной работе описано селективное бромирование гидроксиацетофенонов.
Здесь представлен общий обзор процесса бромирования кетонов (в частности, ацетофенонов) с помощью CuBr2 в рефлюксирующем растворителе этилацетат/хлороформ 1:1.
Общая методика гетерогенного бромирования с использованием бромида меди(II)
Бромид меди(II) тонко измельчали, не высушивая, в ступке и пестиком до размера примерно 80 меш, чтобы обеспечить большую площадь поверхности для реакции. Бромид меди(II) (0,050 моль) поместили в колбу Эрленмейера с обратным холодильником, добавили этилацетат (25 мл) и довели до рефлюкса на горячей плите с магнитной мешалкой. Бромируемое соединение (0,030 моль; рекомендуется использовать небольшой избыток, чтобы избежать возможности дибромирования) растворяли в горячем хлороформе (25 мл) или разбавляли его (или еще 25 мл этилацетата, если соединение не растворяется в хлороформе) и добавляли в колбу. Полученную реакционную смесь нагревали при энергичном перемешивании для обеспечения полного контакта бромида меди(II) с реакционной средой до завершения реакции по изменению цвета раствора с зеленого на янтарный, исчезновению всего черного твердого вещества и прекращению выделения бромистого водорода. Для многих соединений бромирование, по составу восстановленных смешанных бромидов меди, на 90-95% завершалось за 30-60 мин, хотя темно-зеленый цвет сохранялся гораздо дольше. Цвет можно было удалить обесцвечиванием с помощью Norit A после удаления бромида меди(I) фильтрованием. В каждом случае наблюдался индукционный период, который варьировался в зависимости от исходного материала. Бромид меди(I) собирали фильтрованием и хорошо промывали этилацетатом. Восстановление бромида меди(I) составляло 96-100% в каждом случае. Растворители удаляли из фильтрата под пониженным давлением, за исключением случаев, когда продукт имел низкую температуру кипения, что требовало дробной дистилляции.
В любом случае, получив α-бромпропиофенон, вы можете пойти одним из двух путей. Неудобный способ - сначала выделить α-бромпропиофенон, чтобы затем использовать его в следующей реакции (утомительный и вонючий, если, конечно, у вас нет уже готового α-бромпропиофенона):
Помните, что α-пирролидинопропиофенон является одной из их экспериментальных моделей, но для примера экспериментальной реакции они используют диэтиламин для получения α-диэтиламинопропиофенона. Замена пирролидина на диэтиламин в этой реакции приведет к получению желаемого α-пирролидинопропиофенона.
Взято из журнала Chem. Abs. Vol. 56, 2384g и/или US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 г α-бромпропиофенона и 850 г диэтиламина соединяют при перемешивании и нагревают на водяной бане до кипения. Выпавший осадок отфильтровывают под отсосом и промывают бензолом. Фильтрат взбалтывают с водным хлористым водородом, водный раствор доводят до щелочного состояния и упаривают эфиром. Освобожденный от эфира раствор фракционируют. Температура кипения (6 мм) составляет 140°C, выход 800 г. Основание растворяют в этилацетате и осаждают изопропанольным хлористым водородом. После отсасывания и промывки эфиром выход составляет 750 г (80%), а температура плавления - 168°C."
Гораздо лучше и удобнее начать с того, на чем остановился синтез α-бромпропиофенона в рефлюксирующем этилацетате/хлороформе: заменив пирролидин на пиридин, вы получите желаемый α-пирролидинопропиофенон.
Получение замещенных солей 1-бензоилпиридиния
"Бромиды пиридиния можно получить непосредственно из фильтрата, содержащего неочищенный α-бромкетон, добавлением небольшого избытка (0,03 моль) пиридина и последующим нагреванием на паровой бане. Альтернативная процедура заключалась в удалении хлороформа-этилацетата под пониженным давлением и растворении сырого α-бромокетона (лакриматорного!) в ацетоне перед добавлением пиридина. Последний метод иногда давал сырые продукты, которые были менее обесцвечены и имели более высокие точки плавления. Оба метода давали хорошие выходы."
Я полагаю, что 24 часов будет достаточно для желаемого превращения. Возможно, потребуется меньше. Можно легко проследить за ходом реакции, наблюдая за медленным осаждением соли пиридина. Кроме того, можно не опасаться образования значительных побочных продуктов, поскольку природа структуры α-пирролидинопропиофенона исключает образование пиразиновых примесей. В результате α-пирролидинопропиофенон должен быть единственным восстановленным материалом. Безусловно, этот синтез идеален, так как от коммерческого пропиофенона до конечного продукта α-пирролидинопропиофенона можно перейти напрямую, без использования вакуумной дистилляции в процессе, который, по сути, является "one-pot".
Что касается дозировки, то я не знаю. Согласно патенту, таблетки, которые должны были быть изготовлены, в идеале должны были содержать по 25 мг продукта. Их нужно было принимать во время каждого приема пищи каждый день, таким образом, суточная доза составляла в среднем 75 мг. Побочные эффекты заключались во временном снижении артериального давления при желательном отсутствии какой-либо гипертонической реакции (Хорошо для меня!).
(Примечание fidelis: это было справа от раздела "US Pat. 3,001,910", но в отдельной маленькой коробочке, так что я не знал, куда именно ее поместить) Возможное бромирование/аминирование в одном месте?
Ссылка: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
Что касается прямого аминирования α-бромкетонов гетероциклами, то в таблице II (стр. 3460) этой статьи представлены выходы 66-99% для различных α-пиридино-ацетофенонов. Это убедительно свидетельствует о том, что переход от стадии реакции CHCl3-EtOAc сразу к замещению пирролидином является наилучшим и наиболее безопасным способом. Поскольку никто не любит возиться с лакриматорным α-бромпропиофеноном, такая модификация позволяет упростить процесс от начала и до конца. Интересно, выпадает ли в осадок соль желаемого продукта или просто соль самого пирролидина? И вообще, выпадает ли соль в осадок?
Ну, я бы начал с концентрирования смеси CHCl3/EtOAc (bp 77/82°C), промыл бы концентрат разбавленным NaOH, а затем водой. Затем органическую фазу экстрагируют 10%-ной HCl, кислотные экстракты объединяют и тщательно базируют, продукт экстрагируют в подходящий растворитель, а амин осаждают сухой газовой HCl. Кто знает? Может быть, растворитель можно просто выпарить, чтобы получить кристаллическое основание.
Простое α-бромирование пропиофенона с выходом 95%
Цитирую:
"Из множества способов α-бромирования кетонов мы получили неизменно превосходные результаты с CuBr2 в рефлюксирующем CHCl3-EtOAc".
Взято из:
Iodide Catalysis of Oxidations with Dimethyl Sulfoxide.
Удобный двухстадийный синтез α-дикетонов из α-метиленкетонов.
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Общая процедура:
2-Бромоцилкододеканон
Циклододеканон (9,1 г, 0,050 моль), хлороформ (50 мл) и этилацетат (50 мл) были помещены в трехгорлую колбу объемом 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, трубкой для подачи азота и рефлюкс-конденсатором. Порошкообразный бромид меди (22,3 г, 0,10 моль) добавляли небольшими порциями в течение 2 часов, поддерживая температуру реакционной смеси 75-80°C при постоянном пропускании азота через реакционный раствор. Зеленой окраске каждой порции давали исчезнуть перед добавлением следующей порции. После завершения добавления раствор нагревали в течение 1,5 ч до исчезновения зеленой окраски и темного бромида меди, охлаждали и фильтровали, а бесцветный твердый бромид меди промывали 25 мл хлороформа. Объединенный фильтрат и промывки выпаривали ротационным способом, а маслянистый остаток повторно растворяли в 200 мл диэтилового эфира, промывали водой (50 мл), 5% бикарбонатом натрия (2×50 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над сульфатом натрия. После фильтрации, роторного выпаривания растворителя и охлаждения (-10°C) полученное масло затвердело и дало кристаллы кремового цвета (11,8 г, 90%) 2-бромциклододеканона.
α-Бромпропиофенон был получен в масштабе 100 ммоль (добавление 1,5 ч, перемешивание 1,5 ч) в виде масла. Выход 95%, т.пл. 64-66°C (1 мм рт.ст.) [лит. т.пл. 110-111°C (3 мм рт.ст.)].
Согласно таблице I, реакция с использованием пропиофенона длилась в общей сложности 5 ч с выходом 95%.
