В апреле бостонская биотехнологическая компания Seaport Therapeutics запустила проект с венчурным финансированием в размере 100 миллионов долларов. Это событие ознаменовало присоединение к растущему числу компаний, работающих над оптимизацией психоделических препаратов для лечения различных психических заболеваний.
Разрабатываемые "психоделики нового поколения" призваны преодолеть некоторые ограничения, связанные с использованием классических психоделиков для лечения, например, депрессии или расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ.
В мае компания Gilgamesh Pharmaceuticals, еще одна фирма, работающая над созданием таких психоделиков, объявила о сотрудничестве с фармацевтическим гигантом AbbVie для разработки новых терапевтических средств для лечения психических расстройств.
Gilgamesh получит от AbbVie первоначальный платеж в размере 65 миллионов долларов, а общий потенциал сделки может достичь 1,95 миллиарда долларов в виде роялти и веховых выплат, что свидетельствует о растущем интересе к этой области.
Классические психоделики, такие как псилоцибин, содержащийся в "волшебных грибах", диметилтриптамин (ДМТ), активный ингредиент южноамериканского психоактивного напитка аяхуаска, и диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД), известный с 1960-х годов, уже проходят испытания в качестве препаратов для лечения психических расстройств.
"Пять лет назад это была довольно необычная область науки. Сегодня в эти инициативы вкладываются миллиарды, а сотни компаний разрабатывают новые психоделические препараты ", - отмечает Сэм Банистер, соучредитель и главный научный сотрудник компании Psylo, работающей над созданием психоделиков нового поколения.
Растущий интерес к психоделикам во многом обусловлен значительным спросом на эффективные решения. По данным Всемирной организации здравоохранения, 280 миллионов человек во всем мире страдают от депрессии, а обычно назначаемые антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), зачастую оказываются недостаточно эффективными.
Недавний успех препарата Spravato (эскетамин), одного из энантиомеров кетамина, продемонстрировал потребность в новых методах лечения. Препарат был одобрен FDA для лечения депрессии в 2019 году, а в прошлом году компания Johnson & Johnson заработала на его продаже 689 миллионов долларов.
"Пять лет назад это была довольно необычная область науки. Сегодня в эти инициативы вкладываются миллиарды, а сотни компаний разрабатывают новые психоделические препараты ", - отмечает Сэм Банистер, соучредитель и главный научный сотрудник компании Psylo, работающей над созданием психоделиков нового поколения.
Растущий интерес к психоделикам во многом обусловлен значительным спросом на эффективные решения. По данным Всемирной организации здравоохранения, 280 миллионов человек во всем мире страдают от депрессии, а обычно назначаемые антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), зачастую оказываются недостаточно эффективными.
Недавний успех препарата Spravato (эскетамин), одного из энантиомеров кетамина, продемонстрировал потребность в новых методах лечения. Препарат был одобрен FDA для лечения депрессии в 2019 году, а в прошлом году компания Johnson & Johnson заработала на его продаже 689 миллионов долларов.
Тем не менее, психоактивные эффекты этих веществ приводят к определенным трудностям. Например, создание надежного плацебо для слепых клинических испытаний может быть затруднено, поскольку пациенты не смогут спутать сахарную таблетку с дозой ЛСД. Кроме того, пациенты под воздействием наркотиков требуют серьезного наблюдения в течение нескольких часов, что делает эти испытания сложными и дорогостоящими.
Чтобы избежать вышеупомянутых проблем, некоторые компании модифицируют психоделики для создания более коротких или мягких "трипов", которые не требуют интенсивного наблюдения за пациентами. Другие, такие как Seaport, перерабатывают молекулы, чтобы полностью устранить психоделические эффекты, сохраняя при этом терапевтическую эффективность.
"Многие пациенты испытывают тревогу во время таких путешествий и не хотят возвращаться к этому опыту ", - говорит Аарон Кениг, главный медицинский директор бостонской компании Delix Therapeutics.
Чтобы избежать вышеупомянутых проблем, некоторые компании модифицируют психоделики для создания более коротких или мягких "трипов", которые не требуют интенсивного наблюдения за пациентами. Другие, такие как Seaport, перерабатывают молекулы, чтобы полностью устранить психоделические эффекты, сохраняя при этом терапевтическую эффективность.
"Многие пациенты испытывают тревогу во время таких путешествий и не хотят возвращаться к этому опыту ", - говорит Аарон Кениг, главный медицинский директор бостонской компании Delix Therapeutics.
Некоторые исследователи считают, что психоделический опыт важен для достижения долгосрочного улучшения психического здоровья, но до сих пор неясно, можно ли поддерживать терапевтический эффект без необходимого триппинга. "Это вопрос, на который пока нет ответа в данной области ", - утверждает Эндрю Крюгель, научный директор и соучредитель Gilgamesh.
Банистер отмечает, что компании, разрабатывающие психоделики нового поколения, используют разные подходы к оптимизации своих молекул.
"По моим наблюдениям, каждая компания выбирает свой собственный уникальный путь", - говорит он. Это может быть связано не только с отсутствием научного консенсуса относительно роли психоделического трипа, но и демонстрирует разнообразие подходов в области, которая столкнулась с ограниченным фармацевтическим прогрессом после появления SSRIs в 1980-х и 1990-х годах.
Психоделики представляют собой широкий и диффузный класс соединений. Их психоактивные эффекты, включая галлюцинации и чувство диссоциации, сильно варьируются в зависимости от типа соединения и дозы.
Банистер отмечает, что компании, разрабатывающие психоделики нового поколения, используют разные подходы к оптимизации своих молекул.
"По моим наблюдениям, каждая компания выбирает свой собственный уникальный путь", - говорит он. Это может быть связано не только с отсутствием научного консенсуса относительно роли психоделического трипа, но и демонстрирует разнообразие подходов в области, которая столкнулась с ограниченным фармацевтическим прогрессом после появления SSRIs в 1980-х и 1990-х годах.
Психоделики представляют собой широкий и диффузный класс соединений. Их психоактивные эффекты, включая галлюцинации и чувство диссоциации, сильно варьируются в зависимости от типа соединения и дозы.
"Это может быть от легкого кайфа, похожего на эффект от кофе, до полноценного ЛСД, когда вы чувствуете связь с чем-то божественным", - объясняет Джеспер Кристенсен, химик-медик из Копенгагенского университета, который занимается разработкой психоделиков нового поколения в своей компании Lophora.
Многие психоделики имеют схожую молекулярную структуру. Большинство из них активируют серотониновый рецептор 5-HT 2A, который, по-видимому, играет важную роль в их действии. Кетамин, напротив, действует как антагонист рецептора N -метил-D-аспартата (NMDA), на который часто нацелены анестетики.
Сектор психоделических препаратов продолжает расти. " Мы зарегистрировали около 150 проектов по разработке лекарств на основе различных психоделиков ", - утверждает Джаспарам Каур, старший бизнес-аналитик исследовательской компании Roots Analysis, расположенной в Чандигархе, Индия.
Согласно недавнему отчету Roots, с 2017 года компании в этой области привлекли более 3,5 млрд долларов, и, по прогнозам, к 2030 году терапевтический рынок психоделиков может достичь 6,7 млрд долларов.
Многие психоделики имеют схожую молекулярную структуру. Большинство из них активируют серотониновый рецептор 5-HT 2A, который, по-видимому, играет важную роль в их действии. Кетамин, напротив, действует как антагонист рецептора N -метил-D-аспартата (NMDA), на который часто нацелены анестетики.
Сектор психоделических препаратов продолжает расти. " Мы зарегистрировали около 150 проектов по разработке лекарств на основе различных психоделиков ", - утверждает Джаспарам Каур, старший бизнес-аналитик исследовательской компании Roots Analysis, расположенной в Чандигархе, Индия.
Согласно недавнему отчету Roots, с 2017 года компании в этой области привлекли более 3,5 млрд долларов, и, по прогнозам, к 2030 году терапевтический рынок психоделиков может достичь 6,7 млрд долларов.
Одним из пионеров в области классических психоделиков является Lykos Therapeutics из Сан-Хосе, Калифорния. Компания завершила два клинических испытания фазы 3 с 3,4-метилендиоксиметамфетамином (МДМА) для медикаментозной психотерапии посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) и подала заявку на исследование нового препарата в FDA, которая сейчас находится на рассмотрении. Хотя MDMA не является традиционным психоделиком, его часто считают таковым.
На втором месте - лондонская компания Compass Pathways, которая проводит два испытания псилоцибина в фазе 3 для лечения устойчивой депрессии, и нью-йоркская биотехнологическая компания Mind Medicine, которая в марте опубликовала положительные результаты фазы 2b для аналога ЛСД MM120, предназначенного для лечения генерализованного тревожного расстройства. Оба препарата получили от FDA статус "прорывной терапии".
Роберт Маленка из Стэнфордского университета отмечает: "Я в восторге от терапевтического потенциала этих веществ, но в то же время считаю необходимым относиться к ним с осторожностью". Он указывает на недостаток доступных научных данных об этих методах и добавляет, что "фактические доказательства терапевтической активности остаются ограниченными".
На втором месте - лондонская компания Compass Pathways, которая проводит два испытания псилоцибина в фазе 3 для лечения устойчивой депрессии, и нью-йоркская биотехнологическая компания Mind Medicine, которая в марте опубликовала положительные результаты фазы 2b для аналога ЛСД MM120, предназначенного для лечения генерализованного тревожного расстройства. Оба препарата получили от FDA статус "прорывной терапии".
Роберт Маленка из Стэнфордского университета отмечает: "Я в восторге от терапевтического потенциала этих веществ, но в то же время считаю необходимым относиться к ним с осторожностью". Он указывает на недостаток доступных научных данных об этих методах и добавляет, что "фактические доказательства терапевтической активности остаются ограниченными".
Также возникают вопросы по поводу экономической эффективности, поскольку пациенты нуждаются в тщательном наблюдении терапевта во время лечения.
"В Австралии стоимость терапии с использованием МДМА или псилоцибина для одного пациента может составлять около 20 000-30 000 австралийских долларов за курс лечения, который длится несколько месяцев ", - комментирует Банистер.
Аналогичные проблемы возникают и с псилоцибином, поскольку терапевтический сеанс может длиться до восьми часов.Это связано с необходимостью метаболизировать псилоцибин в организме для получения псилоцина - активного вещества, воздействующего на рецептор 5-HT 2A.
Компания Cybin из Торонто разрабатывает аналог псилоцибина, CYB003, который не требует метаболической активации. Они заменили некоторые атомы водорода в молекуле на более тяжелый изотоп дейтерий, что позволяет замедлить его распад. В результате психоделический опыт стал более контролируемым: хотя препарат по-прежнему требует психотерапевтической поддержки, сеанс длится всего 4-6 часов.
Компания Cybin завершила II фазу испытаний CYB003 для лечения большого депрессивного расстройства, используя более низкие дозы, чем классический псилоцибин. В марте компания представила данные, свидетельствующие о том, что CYB003 оказывает значительный антидепрессивный эффект, более длительный, чем у SSRI.
"Спустя четыре с половиной месяца мы увидели, что большинство пациентов продолжают реагировать на препарат и находятся в состоянии ремиссии ", - утверждает главный медицинский директор Cybin Амир Инамдар. Препарат CYB003 получил статус прорывной терапии и вскоре начнет испытания третьей фазы, на которые в марте было собрано 150 миллионов долларов.
Cybin также работает над аналогом DMT, CYB004. При внутривенном введении ДМТ быстро метаболизируется и вызывает интенсивный трип продолжительностью менее 20 минут, чего может быть недостаточно для полноценного лечения. Напротив, одна инъекция CYB004 вызывает 90-минутный трип, и компания Cybin собирается начать набор участников для участия в испытаниях II фазы препарата, направленного на лечение генерализованного тревожного расстройства.
Еще одна проблема заключается в том, что некоторые традиционные психоделики также активируют рецептор 5-HT 2B, который присутствует в сердечной ткани и может вызвать долгосрочные проблемы с сердцем. Компания Lophora, возглавляемая Кристенсеном, пытается решить эту проблему с помощью своего соединения LPH-5, производного фенилэтиламина, которое демонстрирует высокую селективность в отношении 5-HT 2A по сравнению с 5-HT 2B.
"Спустя четыре с половиной месяца мы увидели, что большинство пациентов продолжают реагировать на препарат и находятся в состоянии ремиссии ", - утверждает главный медицинский директор Cybin Амир Инамдар. Препарат CYB003 получил статус прорывной терапии и вскоре начнет испытания третьей фазы, на которые в марте было собрано 150 миллионов долларов.
Cybin также работает над аналогом DMT, CYB004. При внутривенном введении ДМТ быстро метаболизируется и вызывает интенсивный трип продолжительностью менее 20 минут, чего может быть недостаточно для полноценного лечения. Напротив, одна инъекция CYB004 вызывает 90-минутный трип, и компания Cybin собирается начать набор участников для участия в испытаниях II фазы препарата, направленного на лечение генерализованного тревожного расстройства.
Еще одна проблема заключается в том, что некоторые традиционные психоделики также активируют рецептор 5-HT 2B, который присутствует в сердечной ткани и может вызвать долгосрочные проблемы с сердцем. Компания Lophora, возглавляемая Кристенсеном, пытается решить эту проблему с помощью своего соединения LPH-5, производного фенилэтиламина, которое демонстрирует высокую селективность в отношении 5-HT 2A по сравнению с 5-HT 2B.
У компании есть несколько аналогов, которые были протестированы на различных рецепторах, и результаты экспериментов на крысах показывают, что LPH-5 может оказывать устойчивый и мощный антидепрессивный эффект. Lophora планирует начать I фазу испытаний LPH-5 для лечения резистентной депрессии, используя электроэнцефалографию для оценки действия препарата. Кристенсен считает, что терапевтические дозы не должны вызывать триппинг у пациентов, основываясь на экспериментах, проведенных на мышах.
Некоторые компании считают, что они могут минимизировать или устранить психоактивные эффекты без потери терапевтических свойств. Например, компания Gilgamesh применяет такой подход к кетамину, ДМТ и псилоцибину. В случае с кетамином диссоциативные эффекты требуют наблюдения за пациентом. Поэтому компания Gilgamesh разработала аналог кетамина, GM-1020, который не вызывает диссоциативных эффектов и обладает лучшей пероральной биодоступностью, чем сам кетамин.
После успешных испытаний первой фазы, проведенных в прошлом году, в марте GM-1020 начали использовать во второй фазе для лечения большого депрессивного расстройства." Мы надеемся, что побочные эффекты будут достаточно ограниченными, чтобы пациент мог использовать его дома ", - говорит Крюгель.
Некоторые компании считают, что они могут минимизировать или устранить психоактивные эффекты без потери терапевтических свойств. Например, компания Gilgamesh применяет такой подход к кетамину, ДМТ и псилоцибину. В случае с кетамином диссоциативные эффекты требуют наблюдения за пациентом. Поэтому компания Gilgamesh разработала аналог кетамина, GM-1020, который не вызывает диссоциативных эффектов и обладает лучшей пероральной биодоступностью, чем сам кетамин.
После успешных испытаний первой фазы, проведенных в прошлом году, в марте GM-1020 начали использовать во второй фазе для лечения большого депрессивного расстройства." Мы надеемся, что побочные эффекты будут достаточно ограниченными, чтобы пациент мог использовать его дома ", - говорит Крюгель.
Gilgamesh также использует машинное обучение для анализа видео с мышами в экспериментах, чтобы точно оценить их движения. Они используют зонды Neuropixels для мониторинга реакции сотен нейронов на лекарства, что обеспечивает более высокое разрешение по сравнению с традиционными электроэнцефалограммами.
Компания также разрабатывает GM-2505, агонист 5-HT 2A, структурно схожий с псилоцибином и DMT. В конце прошлого года GM-2505 завершил испытания первой фазы и в этом году планирует начать испытания второй фазы для лечения большого депрессивного расстройства.
Психоделический эффект препарата длится от 60 до 90 минут, что дает пациентам достаточно времени, чтобы "исследовать измененное состояние сознания, необходимое для долгосрочной эффективности", по словам Крюгеля. Однако при этом достигаются пределы контроля, приемлемые для системы здравоохранения.
Тем не менее, компания Gilgamesh также исследует негаллюциногенные соединения на предмет их способности влиять на нейропластичность. Этот процесс относится к способности мозга адаптироваться и реорганизовывать свои нейронные сети. Компания надеется, что их "нейропластогенные" соединения смогут сохранить эффективность традиционных психоделиков, устранить галлюциногенные эффекты и быть безопасными для пациентов, не находящихся под наблюдением.
"Если это сработает, то усвоение такой терапии будет намного проще ", - отмечает Крюгель, добавляя, что такие препараты можно будет использовать так же, как и любые другие лекарства.
Негаллюциногенные аналоги психоделиков также безопасны для людей с шизофренией или слабоумием, говорит Курт Расмуссен, генеральный директор компании Delix. В первой фазе испытаний их препарата DLX-001, который является нейропластогеном, результаты показали отсутствие галлюциногенных эффектов. На лабораторных животных DLX-001 и другие нейропластогены компании Delix стимулируют возобновление роста поврежденных дендритов, которые необходимы нейронам для коммуникации.
Эксперименты на животных также подтвердили, что DLX-001 активирует рецепторы 5-HT 2A, но не 5-HT 2B, которые связаны с сердечными рисками. Препарат готовится к фазе 2 испытаний для лечения депрессии к 2025 году.
Бостонская компания Seaport также разрабатывает нейропластогены для лечения депрессии и тревожных расстройств. " Наша концепция основана на том, что вам не нужно испытывать психоделический трип, чтобы получить благотворное влияние этих агентов ", - говорит основатель и председатель совета директоров компании Стив Пол.
Один из препаратов-кандидатов компании - негаллюциногенный аналог ЛСД SPT-348. Хотя ЛСД сам по себе является агонистом 5-HT 2A, скорость его метаболизма в печени варьируется от пациента к пациенту, что затрудняет определение оптимальной дозы. Поэтому компания Seaport соединила свой аналог ЛСД с новой системой доставки, известной как Glyph, чтобы избежать метаболизма в печени. Благодаря специальному линкеру препарат связывается с триглицеридом, который всасывается через лимфатическую систему кишечника, попадая в кровь, а затем высвобождает активный ингредиент.
Клинические испытания классических психоделиков часто сталкиваются с проблемой плацебо, но SPT-348 позволяет избежать этой трудности. "Поскольку у нас нет психоделического опыта, такая возможность провести плацебо-контролируемое исследование, я думаю, будет полезной ", - подчеркивает Пол.
В Австралии компания Psylo широко использует вычислительные модели для изучения взаимодействия сотен миллионов молекул с рецептором 5-HT 2A и на основе полученных данных разработала тысячи потенциальных кандидатов. Их негаллюциногенное ведущее соединение PSYLO-100X не является производным от классических психоделиков, и Банистер предпочитает называть его "дополнением к психоделикам". В настоящее время компания проводит токсикологические исследования, но в будущем рассчитывает приступить к испытаниям первой фазы.
Бостонская компания Seaport также разрабатывает нейропластогены для лечения депрессии и тревожных расстройств. " Наша концепция основана на том, что вам не нужно испытывать психоделический трип, чтобы получить благотворное влияние этих агентов ", - говорит основатель и председатель совета директоров компании Стив Пол.
Один из препаратов-кандидатов компании - негаллюциногенный аналог ЛСД SPT-348. Хотя ЛСД сам по себе является агонистом 5-HT 2A, скорость его метаболизма в печени варьируется от пациента к пациенту, что затрудняет определение оптимальной дозы. Поэтому компания Seaport соединила свой аналог ЛСД с новой системой доставки, известной как Glyph, чтобы избежать метаболизма в печени. Благодаря специальному линкеру препарат связывается с триглицеридом, который всасывается через лимфатическую систему кишечника, попадая в кровь, а затем высвобождает активный ингредиент.
Клинические испытания классических психоделиков часто сталкиваются с проблемой плацебо, но SPT-348 позволяет избежать этой трудности. "Поскольку у нас нет психоделического опыта, такая возможность провести плацебо-контролируемое исследование, я думаю, будет полезной ", - подчеркивает Пол.
В Австралии компания Psylo широко использует вычислительные модели для изучения взаимодействия сотен миллионов молекул с рецептором 5-HT 2A и на основе полученных данных разработала тысячи потенциальных кандидатов. Их негаллюциногенное ведущее соединение PSYLO-100X не является производным от классических психоделиков, и Банистер предпочитает называть его "дополнением к психоделикам". В настоящее время компания проводит токсикологические исследования, но в будущем рассчитывает приступить к испытаниям первой фазы.
Банистер отмечает, что в последнее время регулирующие органы стали более открытыми к клиническим испытаниям психоделических препаратов, поскольку появляется все больше доказательств того, что эти методы лечения могут помочь пациентам.
"Мы наблюдаем рост психических расстройств, усугубленных пандемией COVID-19. Я считаю, что психоделики заслуживают второго шанса ", - заявилШтеффен Тирструп, главный врач Европейского агентства по лекарственным средствам, в ходе онлайн-сессии, посвященной подведению итогов исследования.
В ближайшие годы результаты клинических испытаний этих компаний могут внести ясность в вопрос о том, могут ли психоделические препараты оказывать терапевтическое воздействие без триппинга. Положительный результат может ознаменовать собой важный шаг вперед в нейрофармакологии. В случае успеха результаты могут оказаться поистине значительными.
"Мы наблюдаем рост психических расстройств, усугубленных пандемией COVID-19. Я считаю, что психоделики заслуживают второго шанса ", - заявилШтеффен Тирструп, главный врач Европейского агентства по лекарственным средствам, в ходе онлайн-сессии, посвященной подведению итогов исследования.
В ближайшие годы результаты клинических испытаний этих компаний могут внести ясность в вопрос о том, могут ли психоделические препараты оказывать терапевтическое воздействие без триппинга. Положительный результат может ознаменовать собой важный шаг вперед в нейрофармакологии. В случае успеха результаты могут оказаться поистине значительными.