В исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications, ученые из Медицинского университета Южной Каролины раскрыли важнейший механизм мозга, который может объяснить, почему сигналы, связанные с наркотиками, могут вызывать рецидив кокаиновой зависимости. Исследование посвящено роли особого белка, Neuronal PAS Domain Protein 4 (NPAS4), в контроле баланса активности нейронов в ядре мозга (nucleus accumbens) - области, которая, как известно, глубоко вовлечена в зависимость и рецидивы.
Наука, стоящая за рецидивом
Рецидив при расстройствах, связанных с употреблением психоактивных веществ (ПАВ), часто возникает, когда сигналы окружающей среды, связанные с предыдущим употреблением наркотиков, вызывают сильную тягу к ним, что приводит к возвращению к поведению, связанному с поиском наркотиков. Эти сигналы активируют определенные нейронные цепи в мозге, в частности в ядре аккумбенса (NAc). Эта область содержит два типа нейронов - средние колючие нейроны (МСН) класса D1 и D2, которые играют противоположные роли в поведении, связанном со стремлением к наркотикам: D1-MSN обычно способствуют, а D2-MSN обычно противостоят поиску наркотиков.Исследование показало, что NPAS4, транскрипционный фактор, активируемый активностью нейронов, играет решающую роль в регуляции активности этих нейронов. Интересно, что NPAS4 индуцируется преимущественно в подмножестве нейронов NAc во время кокаинового кондиционирования, что позволяет предположить его уникальную роль в подкреплении ассоциаций наркотик-контекст.
Основные результаты
NPAS4 и баланс активности нейронов: Исследование показало, что NPAS4 имеет решающее значение для поддержания баланса между активностью D1- и D2-МСН. Этот баланс важен для модуляции поведения, связанного с поиском наркотиков, причем NPAS4 функционирует преимущественно в D2-МСН, подавляя адаптации, которые обычно противостоят рецидиву.Эффекты, специфичные для конкретного типа клеток: Проведя серию сложных экспериментов на мышиных моделях, команда обнаружила, что нокаут NPAS4 именно в D2-MSN устраняет кокаиново-обусловленное предпочтение места (CPP) - поведение, используемое для измерения ассоциаций между наркотиком и контекстом. Это позволяет предположить, что роль NPAS4 в D2-MSNs жизненно важна для поддержания стремления к кокаину в ответ на сигналы окружающей среды.
Транскриптомные исследования: Одноядерное секвенирование РНК (snRNA-seq) позволило получить дополнительные сведения о том, как NPAS4 влияет на экспрессию генов в этих нейронах. Исследование выявило значительные изменения в экспрессии генов, связанных с синаптической функцией, пластичностью и поведением, связанным с кокаином, в D2-MSN, когда NPAS4 был нокаутирован, что еще больше подчеркивает его роль в адаптации нейронов к наркотикам.
Последствия для профилактики рецидивов: Возможно, самым интересным аспектом этого исследования является его потенциальное значение для разработки новых методов лечения зависимости. Если воздействовать на пути, регулируемые NPAS4, то можно нарушить прочные ассоциации между наркотиком и сигналом, которые приводят к рецидиву, что открывает новые возможности для лечения людей, выздоравливающих от кокаиновой зависимости.
Заключение
Данное исследование проливает свет на сложные нейробиологические механизмы, лежащие в основе кокаиновой зависимости и рецидивов, а NPAS4 оказывается ключевым игроком в регулировании реакции мозга на сигналы, связанные с наркотиками. Понимая, как NPAS4 контролирует активность определенных типов нейронов в ядре аккумбенса, исследователи прокладывают путь для инновационных подходов к предотвращению рецидивов у людей, борющихся с зависимостью.Это исследование не только углубляет наше понимание зависимости на молекулярном уровне, но и открывает новые возможности для терапевтических вмешательств, которые могут помочь разорвать порочный круг зависимости и рецидивов.
Ссылки: Hughes, B.W., Huebschman, J.L., Tsvetkov, E., Siemsen, B.M., Snyder, K.K., Akiki, R.M., Wood, D.J., Penrod, R.D., Scofield, M.D., Berto, S., Taniguchi, M., & Cowan, C.W. (2024). NPAS4 поддерживает обусловленные кокаином сигналы у грызунов, контролируя баланс активации клеточных типов в ядре аккумбенса. Nature Communications, 15, 5971.