Syntéza 2-FDCK

[G.Patton]

Úvod

Hlavným cieľom tejto témy je prezentácia výskumu vývoja derivátov ketamínu. Cieľovou molekulou bol fluórový derivát ketamínu, pre ktorý bola uvedená viacstupňová syntéza. Tento nový derivát ketamínu, 2-(2-fluórfenyl)-2-metylamino-cyklohexanón, bol nazvaný fluoroketamín.

Hodnotenie obtiažnosti: 8/10

Činidlá .

• 2,48 g;
• kryštáliky jódu 0,05 g;
• Bromocyklopentán 0,09 mol, 9,67 ml;
• Suchý THF 210 ml;
• 2-fluórbenzonitril 0,075 mol, 8 ml;
• Komplex dimetylsulfidu bromidu meďnatého (CuBr*Me2S) 0,154 g;
• Destilovaná voda 100 ml;
• H2SO4 15 % 150 ml;
• Hexán 280 ml;
• Kyselina hydrobrómová aq HBr 47 % 10,18 ml, ekv. 1,1 mol;
• LiCl 0,03 mol, 1,26 g;
• H2O2 30% vodný roztok 12,30 ml, 2 mol ekv;
• Metylamín 35 ml;
• metanol 60 ml;
• Dekalín 85 ml;
• PdCl2 0,25 g;
• kyselina chlorovodíková (Hcl aq) 10 %, 160 ml;
• hydroxid sodný (NaOH) 50 % aq. 80 ml;
• Chloroform 170 ml;
• dichlórmetán (DCM) 50 ml;
• Vodný roztok HCl 2,9 ml 37 %;

Vybavenie a sklenený riad:

• Trojhrdlá banka 250 ml;
• Kvapkací lievik s vyrovnávaním tlaku 200 ml;
• spätný chladič;
• Prívod plynu na sušenie;
• Retortový stojan a svorka na upevnenie prístroja;
• kadičky (1 l; 500 ml; 250 ml x4, 100 ml x 5);
• Vykurovacia doska s magnetickým miešadlom;
• Laboratórne váhy (vhodné 0,01 - 200 g);
• Sklenená tyčinka a špachtľa;
• Odmerný valec;
• Oddeľovací lievik 500 ml;
• Rotačná odparka;
• Hliníková fólia;
• Lievik;
• Filtračný papier;
• Chromatografická kolóna (SiO2, n-hexán: EtOAc 8:2) [voliteľné];
• Buchnerova banka a lievik;
• Vákuová pumpa;

Postupy

Syntéza cyklopentyl-(2-fluorofenyl)-ketónu (2)
Do suchej a dusíkom prepláchnutej 250 ml trojhrdlovej banky vybavenej 200 ml kvapkacím lievikom s tlakovou váhou, spätným chladičom so sušiacou trubicou DCM a prívodnou trubicou plynu sa vložilo 2,48 g horčíkových sústruhov. Potom sa pridalo 0,05 g kryštálov jódu a banka sa za miešania zahrievala, kým sa nevytvorili fialové výpary. Banka sa ochladila na izbovú teplotu a do zmesi sa bez miešania pridalo 0,09 mol (9,67 ml) brómocyklopentánu v suchom THF (70 ml). Keď zmes začala vrieť, zvyšný brómocyklopentán sa pridával cez kvapkací lievik počas 1 h za miešania. K tomuto roztoku sa pridalo 0,075 mol (8 ml) 2-fluórbenzonitrilu v 140 ml THF a následne 0,154 g CuBr*Me2S (1 mol %). Zmes sa refluxovala pod dusíkom počas 4 h. Po ochladení na 25 °C sa opatrne pridalo 30 ml H2O a následne 150 ml 15 % H2SO4. Po 4 h miešania sa pridalo 50 ml hexánu, organická vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa dvakrát extrahovala 30 ml porciami hexánu. Spojená organická fáza sa vysušila na MgSO4 a premyla sa 25 ml vychladeného hexánu a skoncentrovala sa odstránením rozpúšťadla za zníženého tlaku, čím sa získalo 13 g (90 %) svetložltého oleja .

Syntéza Α-brómocyklopentyl-(2-fluórfenyl)-ketónu (3)
Ketón 2 (0,064 mol (12,48 g)) sa umiestnil do banky zakrytej hliníkovou fóliou. Ku ketónu sa pridal 47 % vodný roztok HBr (10,18 ml, ekviv. 1,1 mol). Po 5 min miešania reakčnej zmesi pri izbovej teplote sa do zmesi pridalo 0,03 mol (1,26 g) LiCl a zmes sa miešala 1 min. Potom sa pomaly pridal 30% vodný roztok H2O2 (12,30 ml, ekviv. 2 mol). Reakčná zmes sa 1,5 h zahrievala pri teplote 70 ℃ a opatrne sa pridalo 35 ml H2O a následne 45 ml hexánu. Organická vrstva sa oddelila a vysušila nad MgSO4. Nerozpustný materiál sa odfiltroval a potom sa rozpúšťadlo odparilo za zníženého tlaku, čím sa získala surová reakčná zmes (17,1 g). Tento olejovitý produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (SiO2, n-hexán: EtOAc 8:2) bromoketón 3 (15,7 g, 96 %) sa získal ako čistý hnedý olejovitý produkt 3.

Syntéza Α-hydroxycyklopentyl-(2-flourofenyl)-N-metilamínu (4)
V uzavretom sklenenom reaktore obsahujúcom 35 ml metylamínu ochladeného liq. N2 pár sa pridal α-bromocyklopentyl-(2-fluórfenyl)-ketón (15,7 g, 0,06 mmol). Po 6 h miešania sa prebytočný kvapalný metylamín nechal odpariť a pridalo sa 100 ml hexánu. Organická vrstva sa oddelila a skoncentrovala odstránením rozpúšťadla za zníženého tlaku a surová reakčná zmes sa ochladila, čím sa získali hnedé kryštály. Kryštály sa dvakrát premyli 30 ml metanolu a rekryštalizovali z hexánu, čím sa získalo 10,4 g (81 %) vo forme lesklých kryštálov 4.

Syntéza 2-(2-fluórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu (5)
α-hydroxycyklofenyl-(2-flurofenyl)-N-metylamín 0,05 mol (10,4 g) 4 sa rozpustil v 85 ml dekalínu, nasledovalo pridanie 0,25 g PdCl2 (3 mol %) a refluxovalo sa 4 h. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa extrahoval 160 ml kyseliny chlorovodíkovej (10 %). K tomuto kyslému roztoku sa pridalo 80 ml NaOH (50 % aq.) a následne 120 ml chloroformu. Organická vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa dvakrát extrahovala 25 ml chloroformu. Spojená organická fáza sa vysušila na MgSO4. Nerozpustný materiál sa odfiltroval a organické rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku, čím sa získalo 5,5 g (53 %) čistého hnedého olejovitého fluórketamínu 5.

Syntéza 1-(2-fluórfenyl)-N-metyl-2-oxocyklohexanamíniumchloridu (6)
V 100 ml zmesi H2O/DCM (50:50) sa rozpustil 2-(2-fluórfenyl)-2-metylamino-cyklohexanón 0,024 mol (5,5 g ) 5. Potom sa pomaly pridalo 2,9 ml 37 % vodného roztoku HCl. Vodná vrstva sa oddelila a voda sa odparila za zníženého tlaku. Čistý prášok 1-(2-fluórfenyl)-N-metyl-2-oxocyklohexanamíniumchloridu 6 (5,6 g) sa získal v 90 % výťažku.

Zdroj

• Moghimi, Abolghasem, et al. "Synthesis of 2-(2-fluorophenyl)-2-methylamino-cyclohexanone as new ketamine derivative." Synthetic Communications 44.14 (2014): 2021-2028. https://doi.org/10.1080/00397911.2014.885053

 

[Tovenaar]

Perfektné,

je tam aj casnumber pre f2dck hydroxilimín HCL, neviem ho nájsť...

 

[IntrusiveReaction]

Zdá sa to len mne, alebo sú obrázky nesprávne? Aminová skupina by mala vychádzať z cyklohexanónu na tom istom mieste, kde je k cyklohexanónu pripojený aromatický kruh

 

[LazZzZz]

Áno, podarilo sa im vyskrutkovať väčšinu diagramov

 

[Mo0odi]

Ďakujeme vám za vaše úsilie. Dúfam, že natočíte aj video.