Potrebujeme psychedeliká novej generácie?

Brain

Expert Pharmacologist
Joined
Jul 6, 2021
Messages
264
Reaction score
282
Points
63
2STK6o8qiH


V apríli bostonská biotechnologická spoločnosť
Seaport Therapeutics spustila projekt financovaný rizikovým kapitálom vo výške 100 miliónov dolárov. Táto udalosť znamenala pripojenie sa k rastúcemu počtu spoločností, ktoré sa snažia optimalizovať psychedelické lieky na liečbu rôznych duševných chorôb.

Cieľom vyvíjaných psychedelík "novej generácie " je prekonať niektoré obmedzenia spojené s používaním klasických psychedelík na liečbu, napríklad depresie alebo porúch spôsobených užívaním návykových látok.

V máji
spoločnosť Gilgamesh Pharmaceuticals, ďalšia firma pracujúca na takýchto psychedelikách, oznámila spoluprácu s farmaceutickým gigantom AbbVie s cieľom vyvinúť nové terapeutiká na liečbu duševných porúch.

Spoločnosť Gilgamesh dostane od spoločnosti AbbVie počiatočnú platbu vo výške 65 miliónov USD a celkový potenciál dohody by mohol dosiahnuť 1,95 miliardy USD v podobe licenčných poplatkov a míľnikov, čo signalizuje rastúci záujem o túto oblasť.

CHJ8qbDSa2

Klasické psychedeliká, ako je psilocybín, ktorý sa nachádza v "magických hubách", dimetyltryptamín (DMT), účinná zložka juhoamerického psychoaktívneho nápoja ayahuasca, a dietylamid kyseliny lysergovej (LSD), známy od 60. rokov minulého storočia, sa už testujú ako liečba duševných porúch.

"Pred piatimi rokmi to bola dosť nezvyčajná oblasť vedy. Dnes sa do týchto iniciatív investujú miliardy a stovky spoločností vyvíjajú nové psychedelické drogy
" -
poznamenáva Sam Banister, spoluzakladateľ a vedecký riaditeľ spoločnosti Psylo, ktorá pracuje na novej generácii psychedelík.

Rastúci záujem o psychedeliká je spôsobený najmä značným dopytom po účinných riešeniach. Svetová zdravotnícka organizácia uvádza, že na celom svete trpí depresiou 280 miliónov ľudí, pričom bežne predpisované antidepresíva, ako napríklad selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI), často nie sú dostatočne účinné.

Nedávny úspech
Spravato (esketamín), jedného z enantiomérov ketamínu, ukázal dopyt po nových terapiách. Tento liek schválil úrad FDA na liečbu depresie v roku 2019 a spoločnosť Johnson & Johnson z neho vlani získala tržby vo výške 689 miliónov dolárov.

2Whoe4MVUA


Napriek tomu psychoaktívne účinky týchto látok vedú k určitým ťažkostiam. Napríklad vytvorenie spoľahlivého placeba pre zaslepené klinické skúšky môže byť náročné, pretože pacienti by si ťažko pomýlili cukrovú pilulku s dávkou LSD. Okrem toho si pacienti vyžadujú vážne pozorovanie počas niekoľkých hodín, keď sú pod vplyvom drog, čo tieto skúšky sťažuje a predražuje.

Aby sa vyhli uvedeným problémom, niektoré spoločnosti upravujú psychedeliká tak, aby vytvorili kratšie alebo miernejšie "tripy", ktoré si nebudú vyžadovať intenzívne monitorovanie pacientov. Iné, ako napríklad Seaport, prepracúvajú molekuly tak, aby úplne eliminovali ich psychedelické účinky pri zachovaní terapeutickej účinnosti.

"Mnohí pacienti prežívajú úzkosť, keď prechádzajú týmito tripmi, a nechcú sa k týmto zážitkom vracať
" - hovorí Aaron Koenig, hlavný lekár spoločnosti
Delix Therapeutics so sídlom v Bostone.

GfbdKpNWmQ


Niektorí výskumníci sa domnievajú, že psychedelické zážitky sú dôležité na dosiahnutie dlhodobého zlepšenia duševného zdravia, ale stále nie je jasné, či sa terapeutické účinky dajú udržať aj bez potrebného tripu. "Je to otázka, ktorá v tejto oblasti nebola zodpovedaná " - uvádza Andrew Kruegel, vedecký riaditeľ a spoluzakladateľ spoločnosti Gilgamesh.

Banister poznamenáva, že spoločnosti vyvíjajúce psychedeliká novej generácie uplatňujú rôzne prístupy k optimalizácii svojich molekúl.


"Podľa môjho pozorovania si každá spoločnosť vyberá svoju vlastnú jedinečnú cestu" - hovorí. Môže to byť spôsobené nielen nedostatočným vedeckým konsenzom o úlohe psychedelického tripu, ale ukazuje to aj rôznorodosť prístupov v oblasti, ktorá sa od nástupu SSRI v 80. a 90. rokoch 20. storočia stretáva s obmedzeným farmaceutickým pokrokom.

Psychedeliká predstavujú širokú a rozptýlenú triedu zlúčenín. Ich psychoaktívne účinky vrátane halucinácií a pocitov disociácie sa výrazne líšia v závislosti od typu zlúčeniny a dávky.

FSQv4t2Hkp


"Môže sa pohybovať od mierneho opojenia podobného účinkom kávy až po úplný zážitok LSD, pri ktorom sa cítite prepojení s niečím božským," vysvetľuje Jesper Christensen, lekársky chemik z Kodanskej univerzity, ktorý vo svojej spoločnosti Lophora vyvíja psychedeliká novej generácie.

Mnohé psychedeliká majú podobnú molekulárnu štruktúru. Väčšina z nich aktivuje serotonínový receptor 5-HT 2A, ktorý zrejme zohráva dôležitú úlohu pri ich účinkoch. Naproti tomu ketamín pôsobí ako antagonista N -metyl-D-aspartátového (NMDA) receptora, na ktorý sa často zameriavajú anestetiká.

Sektor psychedelických drog sa naďalej rozrastá.
"Zaznamenali sme približne 150 projektov vývoja liekov založených na rôznych psychedelických látkach " - uvádza Jasparam Kaur, hlavný obchodný analytik spoločnosti Roots Analysis, výskumnej firmy so sídlom v indickom Čandígarhu.

Podľa nedávnej správy spoločnosti Roots získali spoločnosti v tejto oblasti od roku 2017 viac ako 3,5 miliardy USD a predpokladá sa, že trh s terapeutickými psychedelickými látkami by mohol do roku 2030 dosiahnuť 6,7 miliardy USD.

I7gPeOvLdB


Jedným z priekopníkov v oblasti klasických psychedelík je spoločnosť Lykos Therapeutics zo San Jose v Kalifornii. Spoločnosť dokončila dve klinické skúšky fázy 3 s 3,4-metyléndioxymetamfetamínom (MDMA) na medikamentóznu psychoterapiu posttraumatickej stresovej poruchy (PTSD) a predložila úradu FDA žiadosť o skúšku nového lieku, ktorá sa teraz posudzuje. Hoci MDMA nie je tradičné psychedelikum, často sa zaň považuje.

Na druhom mieste je spoločnosť Compass Pathways z Londýna, ktorá testuje psilocybín v dvoch štúdiách fázy 3 na liečbu rezistentnej depresie, a Mind Medicine, biotechnologická spoločnosť so sídlom v New Yorku, ktorá v marci zverejnila pozitívne výsledky fázy 2b pre svoj analóg LSD MM120 určený na liečbu generalizovanej úzkostnej poruchy. Oba lieky získali od FDA štatút "prelomovej terapie ".

Robert Malenka zo Stanfordskej univerzity uvádza:
"Som nadšený terapeutickým potenciálom týchto látok, ale zároveň by som považoval za potrebné zaobchádzať s nimi opatrne". Poukazuje na nedostatok dostupných vedeckých údajov o týchto technikách a dodáva, že "skutočné dôkazy o terapeutickej aktivite zostávajú obmedzené".

Pm8MdxzJVX


Existujú aj otázky týkajúce sa nákladovej efektívnosti, keďže pacienti si počas liečby vyžadujú prísny dohľad terapeutov.

"V Austrálii môžu náklady na liečbu pomocou MDMA alebo psilocybínu pre jedného pacienta stáť približne 20 000 - 30 000 austrálskych dolárov za niekoľkomesačnú liečbu " - komentuje Banister.

Podobné problémy sa týkajú aj psilocybínu, keďže terapeutické sedenie môže trvať až osem hodín.Je to spôsobené potrebou metabolizovať psilocybín v tele, aby sa vytvoril psilocín, účinná látka, ktorá ovplyvňuje receptor 5-HT 2A.

Spoločnosť Cybin so sídlom v Toronte vyvíja analóg psilocybínu, CYB003, ktorý nevyžaduje metabolickú aktiváciu. Niektoré atómy vodíka v molekule nahradili ťažším izotopom deutéria, čo pomáha spomaliť jeho rozpad. Výsledkom je kontrolovanejší psychedelický zážitok: hoci droga stále vyžaduje psychoterapeutickú podporu, sedenie trvá len 4 až 6 hodín.

LP32ICjFns


Spoločnosť Cybin dokončila druhú fázu skúšania CYB003 na liečbu veľkej depresívnej poruchy, pričom použila nižšie dávky ako klasický psilocybín. V marci spoločnosť predložila údaje, ktoré ukázali, že CYB003 poskytuje významné antidepresívne účinky, ktoré sú dlhodobejšie ako účinky SSRI.

"Po štyroch a pol mesiacoch sme videli, že väčšina pacientov naďalej reaguje a zostáva v remisii " -
uvádza Amir Inamdar, hlavný lekár spoločnosti Cybin. CYB003 získal štatút prelomovej terapie a čoskoro sa začnú skúšky fázy 3. V marci sa podarilo získať 150 miliónov dolárov.


Spoločnosť Cybin pracuje aj na analógu DMT, CYB004. Pri intravenóznom podávaní sa DMT rýchlo metabolizuje a spôsobuje intenzívny trip trvajúci menej ako 20 minút, čo nemusí stačiť na úplnú liečbu. Naproti tomu jediná injekcia CYB004 vyvoláva 90-minútový trip a spoločnosť Cybin sa chystá začať s náborom účastníkov do druhej fázy skúšania produktu zameraného na liečbu generalizovanej úzkostnej poruchy.

Ďalším problémom je, že niektoré tradičné psychedeliká aktivujú aj receptor 5-HT 2B, ktorý je prítomný v srdcovom tkanive a môže spôsobiť dlhodobé problémy so srdcom. Spoločnosť Lophora, ktorú vedie Christensen, sa to snaží riešiť svojou zlúčeninou LPH-5, derivátom fenyletylamínu, ktorý vykazuje vysokú selektivitu pre 5-HT 2A oproti 5-HT 2B.

JnX9gdVFPs


Spoločnosť má viacero analógov, ktoré boli testované na rôznych receptoroch, a výsledky pokusov na potkanoch ukazujú, že LPH-5 môže mať trvalý a silný antidepresívny účinok. Spoločnosť Lophora plánuje začať fázu I skúšania LPH-5 na liečbu depresie rezistentnej na liečbu, pričom na hodnotenie účinkov lieku sa použije elektroencefalografia. Christensen sa domnieva, že terapeutické dávky by nemali u pacientov vyvolať tripping, a to na základe experimentov vykonaných na myšiach.

Niektoré spoločnosti sa domnievajú, že môžu minimalizovať alebo eliminovať psychoaktívne účinky bez straty terapeutických vlastností. Napríklad spoločnosť Gilgamesh uplatňuje tento prístup na ketamín, DMT a psilocybín. V prípade ketamínu si disociatívne účinky vyžadujú monitorovanie pacienta. Spoločnosť Gilgamesh preto vyvinula analóg ketamínu, GM-1020, ktorý nespôsobuje disociatívne účinky a má lepšiu perorálnu biologickú dostupnosť ako samotný ketamín.

Po úspešnej skúške fázy 1 v minulom roku sa GM-1020 začal v marci používať vo fáze 2 na liečbu veľkej depresívnej poruchy. "Dúfame, že vedľajšie účinky budú dostatočne obmedzené, aby ho pacient mohol používať doma, " hovorí Kruegel.

OdSwbERirW


Spoločnosť Gilgamesh využíva strojové učenie aj na analýzu videozáznamov myší pri experimentoch, aby presne vyhodnotila ich pohyby. Na monitorovanie reakcie stoviek neurónov na lieky používajú sondy Neuropixels, ktoré poskytujú vyššie rozlíšenie ako tradičné elektroencefalogramy.

Spoločnosť tiež vyvíja GM-2505, agonistu 5-HT 2A, ktorý je štrukturálne podobný psilocybínu a DMT. GM-2505 ukončil koncom minulého roka skúšky fázy 1 a tento rok plánuje začať skúšky fázy 2 na liečbu veľkej depresívnej poruchy.

Psychedelické účinky lieku trvajú 60 až 90 minút, čo podľa Kruegela poskytuje pacientom dostatok času na "preskúmanie zmeneného stavu vedomia potrebného na dlhodobú účinnosť". Tým sa však dosahujú kontrolné limity prijateľné pre systém zdravotnej starostlivosti.

Napriek tomu Gilgamesh skúma aj nehalucinogénne zlúčeniny z hľadiska ich schopnosti ovplyvňovať neuroplasticitu. Tento proces sa vzťahuje na schopnosť mozgu prispôsobiť sa a reorganizovať svoje neurónové siete. Spoločnosť dúfa, že ich "neuroplastogénne" zlúčeniny môžu zachovať účinnosť tradičných psychedelík, eliminovať halucinogénne účinky a byť bezpečné pre pacientov bez dohľadu.

"Ak sa to podarí, vstrebávanie takýchto terapií bude oveľa jednoduchšie, " konštatuje Kruegel a dodáva, že takéto lieky sa môžu používať rovnako ako akékoľvek iné lieky.

Nehalucinogénne analógy psychedelík sú bezpečné aj pre ľudí so schizofréniou alebo demenciou
, hovorí Kurt Rasmussen, CSO spoločnosti Delix. V prvej fáze skúšok ich lieku DLX-001, ktorý je neuroplastogénom, výsledky nepreukázali žiadne halucinogénne účinky. Na laboratórnych zvieratách liek DLX-001 a iné neuroplastogény spoločnosti Delix stimulujú obnovený rast poškodených dendritov, ktoré sú potrebné na komunikáciu neurónov.

HqDm0oe1GQ


Pokusy na zvieratách tiež potvrdili, že DLX-001 aktivuje receptory 5-HT 2A, ale nie 5-HT 2B, ktoré sú spojené s rizikami pre srdce. Liek sa pripravuje na fázu 2 skúšok na liečbu depresie do roku 2025.

Spoločnosť Seaport so sídlom v Bostone tiež vyvíja neuroplastogény na liečbu depresie a úzkostných porúch.
"Naša koncepcia je založená na tom, že nemusíte zažiť psychedelický trip, aby ste získali priaznivé účinky týchto látok " - hovorí zakladateľ a predseda Steve Paul.


Jedným z kandidátskych liekov spoločnosti je nehalucinogénny analóg LSD SPT-348. Hoci samotné LSD je agonistom 5-HT 2A, rýchlosť jeho metabolizmu v pečeni sa u jednotlivých pacientov líši, čo sťažuje určenie optimálnej dávky. Spoločnosť Seaport preto spojila svoj analóg LSD s novým systémom podávania známym ako Glyph, aby sa zabránilo metabolizmu v pečeni. Prostredníctvom špeciálneho linkera sa liečivo viaže na triglycerid, ktorý sa vstrebáva cez črevný lymfatický systém a dostáva sa do krvného obehu pred uvoľnením účinnej látky.

Klinické skúšky s klasickými psychedelíkmi často čelia problému s placebom, ale SPT-348 sa môže tomuto problému vyhnúť.
"Keďže nemáme žiadne psychedelické skúsenosti, táto možnosť urobiť placebom kontrolovanú štúdiu by podľa mňa bola užitočná ," zdôrazňuje Paul.

V Austrálii spoločnosť Psylo intenzívne využíva počítačové modely na štúdium interakcie stoviek miliónov molekúl s receptorom 5-HT 2A a na základe údajov vyvinula tisíce potenciálnych kandidátov. Ich nehalucinogénna vedúca zlúčenina PSYLO-100X nie je odvodená od klasických psychedelík a Banister ju radšej nazýva
"doplnkom k psychedelikám". Spoločnosť v súčasnosti vykonáva toxikologické štúdie, ale očakáva, že v budúcnosti začne s testami fázy I.

WbXC3nIHdB


Banister poznamenáva, že regulačné orgány sú v poslednom čase otvorenejšie voči klinickým skúškam s psychedelickými liekmi, pretože pribúdajú dôkazy, že tieto terapie môžu pacientom pomôcť.

"Zaznamenávame nárast duševných porúch, ktoré zhoršuje pandémia COVID-19. Som presvedčený, že psychedeliká si zaslúžia druhú šancu " -
povedalSteffen Thirstrup, hlavný lekár Európskej agentúry pre lieky, na online zasadnutí, na ktorom zhrnul zistenia.

V nasledujúcich rokoch môžu výsledky klinických skúšok týchto spoločností vniesť jasno do otázky, či psychedelické drogy môžu mať terapeutické účinky bez tripu. Pozitívny výsledok by mohol znamenať dôležitý krok vpred v neurofarmakológii. V prípade úspechu by výsledky mohli byť skutočne významné.
 
Top