Hovorme o tom, čo je to enantiomerizmus a ako ovplyvňuje látky, farmakológiu látky a telo.
Na úvod si povedzme, čo sú to izoméry. Izoméry sú chemické látky s rovnakým vzorcom, ale odlišnou štruktúrou. Konkrétny atóm sa môže pripojiť k molekule na rôznych miestach - takto vznikajú geometrické izoméry. Nás však zaujíma iná skupina izomérov - optické alebo stereoizoméry. Líšia sa tým, že všetky ich atómy sa nachádzajú na rovnakých miestach konkrétnej molekuly, ale na rôznych miestach v priestore.
Pre názornosť si zoberme špeciálny prípad stereoizomérov - enantioméry. Budeme sa nimi zaoberať dnes a tento pojem sa dá ľahko vysvetliť. Enantioméry sú zrkadlové stereoizoméry. Líšia sa od seba tak, ako sa odraz v zrkadle líši od odrazeného predmetu. Analógia je orientačná, ale predpokladá reálny objekt a jeho "nereálny" odraz. Zatiaľ čo v dvojici enantiomérov sú obe molekuly rovnako reálne a zároveň majú rozdielnu biologickú aktivitu.
Enantioméry sa od seba líšia štruktúrou tak, ako sa pravá dlaň líši od ľavej.
Je dôležité označiť ešte niekoľko pojmov.
Pravý a ľavý. Pokračujúc v analógii s dlaňami, tak ako existuje pravá a ľavá dlaň, existujú aj pravé a ľavé enantioméry. Môžu byť absolútne R (right) a S (sinister) a relatívne D(dexter) a L (laevus). Medzi týmito zápismi je rozdiel, ale ten zavedie náš rozhovor do divočiny chémie. Hlavné, čo sme si všimli, je, že enantioméry sú pravé a ľavé.
Chiralita. Molekula sa nazýva chirálna alebo majúca chiralitu, keď sa v priestore nekombinuje so svojím zrkadlovým obrazom. Tento termín vychádza zo starogréckeho názvu najrozpoznateľnejšieho chirálneho objektu - dlane. A ak som vás nestihol zmiasť, potom je zrejmým záverom tvrdenie: Všetky enantioméry sú chirálne.
Chirálny stred\axis\plán je tá časť molekuly, z ktorej vyplýva zrkadlový rozdiel v priestore. V závislosti od zložitosti a štruktúry molekuly to môže byť atóm (najčastejšie uhlíka), medziatómový priestor, strana výstupu z roviny alebo smer špirály molekuly.
Optická aktivita. Rozdiel medzi enantiomérmi sa zachytí, aj keď sú jednoducho uložené v nádobe. Rôznym spôsobom otáčajú rovinu polarizácie svetla. Ak k rotácii dochádza v smere hodinových ručičiek, takýto enantiomér sa nazýva pravotočivý a označuje sa (+). Ak sa rovina polarizácie otáča proti smeru hodinových ručičiek, máme ľavotočivý enantiomér (-).
Racemát. Je to ekvivalentná zmes + a - enantiomérov. Rotácia jedného enantioméru je kompenzovaná rotáciou druhého. Celkovo je rotácia racemickej zmesi rovná 0. Takéto zmesi sa môžu označovať ako (±), rac (racem) alebo RS (SR).
Prečo stereoizomerizmus spôsobuje rôzne biologické účinky látok?
Terciárne štruktúry vytvárajú jedinečné trojrozmerné väzobné, katalytické a stabilizačné domény. V makroskopickom meradle sa počas normálneho rastu a vývoja ľudského srdca aj
astrointestinálny systém majú špecifické rotačné vzory a navyše sa vyvíja ľavo-pravá ''zrkadlová'' symetria. Jedinečné vzťahy medzi štruktúrou a činnosťou teda vychádzajú zo špecifických architektonických obmedzení na viacerých systémových úrovniach. V chirálnom prostredí preto môže u stereoizomérov dochádzať k selektívnej absorpcii, väzbe na bielkoviny, transportu, interakciám enzýmov a metabolizmu, interakciám s receptormi a väzbe na DNA.
Každý stereoizomér alebo izomérna zmes tak môže mať odlišný farmakokinetický, farmakodynamický, terapeutický a profil nežiaducich účinkov. Schopnosť danej štruktúry prispôsobiť sa chirálnym rozdielom ovplyvní veľkosť a typ rozdielov v účinkoch (ak nejaké sú) pozorovaných medzi enantiomérmi. Napríklad jeden enantiomér môže byť úplne neschopný komplexovať sa s určitým receptorom alebo enzýmom alebo stratiť presné usporiadanie na katalytickom mieste, zatiaľ čo pri inej molekule nemusí dôjsť k žiadnemu zhoršeniu. Tieto dôsledky stereošpecificity boli zaznamenané pri viacerých farmaceutických triedach vrátane antibiotík, kardiovaskulárnych, chemoterapeutických, pľúcnych, reumatických a psychotropných liekov.
A teraz je čas (konečne) hovoriť o špecifických látkach.
Enantioméry amfetamínu
Oba stereoizoméry amfetamínu sú nepriamymi agonistami katecholamínergických systémov, väčšinou pôsobia tak, že zabraňujú spätnému vychytávaniu dopamínu a noradrenalínu, ako aj stimulujú ich uvoľňovanie z nervových zakončení. Oba izoméry majú rozdielnu aktivitu. Ukázalo sa to napríklad v štúdiách zameraných na liečbu narkolepsie amfetamínom D a L jednotlivo. Ukázalo sa, že D-amfetamín je behaviorálne aj farmakologicky účinnejší ako L-amfetamín.
Farmakológia dextroamfetamínu je podrobne opísaná tu. Nebudeme sa ňou zaoberať a presunieme našu pozornosť na levamfetamín. D však budeme potrebovať na porovnanie. Vo všeobecnosti má L-amfetamín viac periférnych a kardiovaskulárnych stránok ako D, ktorého aktivita je prevažne centrálna.
Pri porovnaní farmakologických profilov in vivo izomérov amfetamínu je D-amfetamín trikrát až päťkrát účinnejší ako L-amfetamín.
Okrem toho analýza relatívnych účinkov izomérov amfetamínu na jednotlivé katecholamíny ukazuje, že D-amfetamín má väčšie účinky na dopamín ako na noradrenalín, zatiaľ čo L-amfetamín má vyváženejšie pôsobenie na zvýšenie dopaminergnej aj noradrenergnej neurotransmisie.
Dextroamfetamín inhibuje spätné vychytávanie dopamínu takmer 10-krát viac ako levoamfetamín, hoci spätné vychytávanie noradrenalínu bolo pri bežných dávkach rovnaké. Nízke dávky levoamfetamínu spôsobujú väčšie účinky na noradrenalín ako dextroamfetamín. D-amfetamín má tiež, aj keď malú, aktivitu na spätné vychytávanie 5-HT, pričom aktivita L-amfetamínu je taká nízka, že by sotva stála za zmienku.
Existuje možnosť, že vzhľadom na to, že levoamfetamín pridáva na adrenergných vlastnostiach, vedie k sexuálnemu zosilneniu na porovnanie s D-amfetamínom. To môže vysvetľovať recenzie, že racemát má väčšie účinky na sexuálne funkcie ako čistý D-amfetamín. Na druhej strane pre mnohých má akýkoľvek stimulant v akejkoľvek forme vzrušujúci účinok.
Aj rovnaké množstvo L-izoméru nemalo takmer žiadne vedľajšie účinky ako D. Až pri zdvojnásobení dávky Levo-amph (40 mg) boli vedľajšie účinky porovnateľné s D-amph (20 mg). Jedna stará štúdia tiež ukazuje, že levoamfetamín,
nakoľko má menej "centrálnych vedľajších účinkov" ako dextroamfetamín, môže sa nakoniec stať liekom voľby pre agresívnych,
nepriateľskej podskupiny hyperkinetických detí/ Áno, v 70. rokoch existovali takéto štúdie. Mimochodom, odvtedy sa levamfetamín objavuje len v historických prehľadoch.
Polčas rozpadu
Je dôležité poznamenať, že polčas amfetamínu veľmi závisí od izoméru. V prípade D-amfetamínu sa uvádza polčas približne 9 - 11 hodín, zatiaľ čo v prípade L-amfetamínu sa uvádza polčas 11 - 14 hodín. pH moču môže modifikovať tento farmakokinetický parameter, ktorý sa môže pohybovať od 7 hodín v kyslom moči až po 34 hodín v prípade zásaditého moču.
Lieky s enantiomérmi amfetamínu
Numero uno Adderall obsahujúci 76 % dextroamfetamínu až 24 % levoamfetamínu pri prepočte všetkých solí. V priemyselnej farmakológii existujú aj iné kombinácie enantiomérov amfetamínu. V súčasnosti sa aktívne používajú aj lieky na báze dextroamfetamínu. Levamfetamín však zostal mimo histórie. Posledný zástupca - L-amfetamín sukcinát sa predával v Maďarsku v rokoch 1952 až 1955 pod obchodným názvom Cydril. Bolo by zaujímavé pozrieť si údaje o tomto lieku, ale prakticky nie sú na internete.
Hoci Cydril dosiahol oveľa menšiu pozornosť ako racemát alebo D-izomér, klinické skúšky vykonané v 70. rokoch 20. storočia preukázali, že oba izoméry amfetamínu sú klinicky účinné pri liečbe ADHD. Dnes sa už farmaceutické prípravky obsahujúce enantiočistý levoamfetamín nevyrábajú. Amfetamín je pod medzinárodnou kontrolou. Enantioméry D a L, ako aj racemát sú uvedené v zozname II Dohovoru OSN o psychotropných látkach z roku 1971.
Pokiaľ ide o pouličný amfetamín, najčastejšie ide o racemát v pomere blízkom 1 : 1, čo je pravdepodobne spôsobené optimalizáciou výroby, Výroba čistého D-amfetamínu je neefektívna. A levamfetamín je vhodnejší na úlohu terapeutickej drogy ako rekreačnej látky. História však ukázala, že ani v lekárskej farmakológii nemal levamfetamín ako samostatná látka miesto.
Ďakujem za váš čas.
Ak máte nejaké skúsenosti, informácie alebo myšlienky o pôsobení a perspektívach čistého levamfetamínu alebo všeobecne o tejto téme, pozývam vás do diskusie.
V ďalšej časti seriálu o stereoizomérii budeme hovoriť o metamfetamíne a prípadne o kokaíne.
