HU-210 syntéza

[G.Patton]

Úvod

HU-210 je syntetický kanabinoid, ktorý bol prvýkrát syntetizovaný v roku 1988 z (1R,5S)-myrtenolu skupinou pod vedením Raphaela Mechoulama na Hebrejskej univerzite. HU-210 je 100 až 800-krát účinnejší ako prírodný THC z konope a má predĺžené trvanie účinku. HU-210 má väzbovú afinitu 0,061 nM na CB1 a 0,52 nM na CB2 v klonovaných ľudských kanabinoidných receptoroch. V porovnaní s Delta-9-THC 40,7nM na CB1. HU-210 je (-)-1,1-dimetylheptylový analóg 11-hydroxy- Δ8- tetrahydrokanabinolu; v niektorých odkazoch sa nazýva 1,1-dimetylheptyl- 11-hydroxytetrahydrokanabinol. Skratka "HU" znamená Hebrejská univerzita.

Resorcinol (8) bol identifikovaný ako kľúčový medziprodukt, ktorý reaguje s oboma enantiomérmi 4-hydroxy-myrtenyl pivalátu (9) a vytvára požadované štruktúrne rámce podobné THC. Syntéza kľúčového fluórovaného stavebného bloku (8) sa ukázala ako náročná. V skutočnosti bolo k (8) použitých niekoľko neúspešných prístupov. Syntéza 8 sa začala metyláciou komerčne dostupného (3,5-dimetoxyfenyl)acetonitrilu (1), ktorá affordovala α,α-dimetylnitril (2) s vynikajúcim výťažkom. Následnou hydridovou redukciou (2) sa získal aldehyd (2), ktorý sa podrobil Wittigovej olefinacii s výťažkom vzniknutým z fosfóniovej soli (5), ktorou sa získala nenasýtená látka (6) ako jediný izomér, pravdepodobne s (Z)-geometriou. Väzba CvC (6) sa potom hydrogenovala (Pd/C, H 2 , v EtOAc), čím sa získala zlúčenina (7) v kvantitatívnom výťažku. Úpravou (7) s MeMgI pri 170 °C sa získal demetylovaný alkohol (8) s veľmi dobrým výťažkom. Syntéza (-)-(R, R)-HU-210 bola dosiahnutá z komerčne dostupného (-)-(1R)-myrtenolu (≥95 % ee), ktorý bol transformovaný na 4-hydroxymyrtenylpivalát (9) metódou Zahalku a Huffmana. Nakoniec redukciou pomocou LiAlH4 vznikla cieľová zlúčenina (-)-(R, R)-HU-210. Keďže zdrojom chirality v syntézach sú dva enantioméry 4-hydroxymyrtenylpivalátu, (9), ee oboch konečných zlúčenín odrážalo ee komerčne dostupných východiskových materiálov. Enantiomérna čistota kanabinoidných mimík bola potvrdená analytickou chirálnou HPLC. Následne boli (-)-(R, R)-HU-210 prečistené semipreparatívnou chirálnou HPLC s cieľom získať jednotlivé enantioméry vysokej čistoty (> 99 % ee) na farmakologické testy.

Vybavenie a sklo.

• 100 ml, 250 ml, 500 ml banky s okrúhlym dnom (RBF);
• 50 ml banka v tvare hrušky;
• Retortový stojan a svorka na upevnenie prístroja;
• Magnetické miešadlo s ohrievačom;
• 100 ml x3; 50 ml x2 kadičky;
• 500 ml Oddeľovací lievik;
• 100 mL odkvapkávacie lievik;
• Dewarov kúpeľ;
• Vodný kúpeľ;
• Pevný CO2 (suchý ľad);
• Zdroj vákua;
• Sklenená tyčinka a špachtľa;
• Rotovap stroj;
• Plastová alebo sklenená injekčná striekačka;
• Erlenmeyerova banka 150-200 ml x2;
• spätný chladič;
• Súprava nableskovú chromatografiu;
• Buchnerova banka a lievik [pri malých množstvách sa môže použiť Schottov filter];
• laboratórny teplomer (-50 °C až 200 °C) s adaptérom na banku;
• ~10 l balón s dusíkom (N2) alebo argónom (Ar) (1 atm);
• Zdrojplynného vodíka (H2);
• Laboratórne váhy (vhodné sú 0,001 - 100 g) [závisí od zaťaženia syntézou].

Činidlá.

• Hydrid sodný (NaH) 60 % v minerálnom oleji, 677 mg, 16,9 mmol;
• Dimetylformamid (DMF) 10,0 ml;
• 2-(3,5-dimetoxyfenyl)acetonitril (1) 1,0 g, 5,64 mmol;
• jódmetán (CH3I) 1,1 ml, 16,9 mmol;
• Vodný roztok chloridu amónneho (NH4Cl) (25,0 ml);
• dietyléter (Et2O) 363 ml;
• Síran sodný (Na2SO4) alebo síran horečnatý (MgSO4) ~150 g;
• dichlórmetán (DCM) 115,0 ml;
• DIBALH (C₈H₁₉Al) 1 M roztok v hexáne, 14,75 ml, 14,75 mmol;
• 10 % roztok vínanu sodného vo vode, 20 mL;
• Etylacetát (EtOAc) 1070 ml;
• Destilovaná voda ~1 l;
• Chlorid sodný (NaCl) ~100 g;
• Hexán ~650 ml;
• 5-bromopentán (4) 3,134 ml, 16,6 mmol;
• etanol (EtOH) 35 ml;
• Trifenylfosfín (Ph3P) 4,35 g, 16,6 mmol;
• uhličitan draselný (K2CO3) 2,30 g, 16,6 mmol;
• toluén 35 ml;
• Tetrahydrofurán (THF) 179 ml;
• Pd/C 10 % 139 mg;
• jodid metylmagnézia (MeMgI) 3 M v Et2O, 8,0 ml, 24,0 mmol;
• Pivalátový ester (9) 48 mg, 0,19 mmol;
• Eterát trifluoridu bóru (BF3-OEt2) 0,12 ml, 1,0 mmol;
• Hydrid lítno-hlinitý (LiAlH4) 15,3 mg, 0,39 mmol.

(6aR,10aR)-3-(1,1-dimetylheptyl)-6a,7,10,10a-tetrahydro-1-hydroxy-6,6-dimetyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-9-metanol:
Bod varu: 485.51 pri 760 mm Hg;
Bod topenia: 205,83 °C;
Molekulová hmotnosť: 386,576 g/mol;
Hustota: 1,0 ± 0,1 g/ml;
Číslo CAS: 112830-95-2.

Syntéza prekurzorov

2-(3,5-dimetoxyfenyl)-2-metylpropanenitril (2)

K miešanej suspenzii hydridu sodného (60 % v minerálnom oleji, 677 mg, 16,9 mmol, 3 eq.) v suchom DMF (5.0 ml) pri 0 °C sa po kvapkách pridal roztok komerčne dostupného 2-(3,5-dimetoxyfenyl)acetonitrilu (1) (1,0 g, 5,64 mmol, 1 eq.) a jódmetánu (1,1 ml, 16,9 mmol, 3 eq.) v suchom DMF (5,0 ml). Reakčná teplota sa zvýšila na 25 °C v priebehu 15 min a miešanie pokračovalo 2 h v 100 ml banke s okrúhlym dnom. Reakčná zmes sa uhasila nasýteným vodným roztokom NH4Cl (5,0 ml) a zriedila dietyléterom (10 ml). Organická vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa extrahovala dietyléterom (3 × 10 ml). Spojená organická vrstva sa premyla vodou a soľným roztokom, vysušila nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Surový produkt sa prečistil bleskovou chromatografiou na silikagéle (hexán/EtOAc 8:2), čím sa získala zlúčenina (2) (1,1 g, 98 %) ako bezfarebný olej.

2-(3,5-dimetoxyfenyl)-2-metylpropanal (3)
K roztoku (2) (1,21 g, 5,90 mmol, 1 eq.) v suchom DCM (50.0 ml) pri -78 °C (v Dewarovom kúpeli so suchým ľadom) sa v 250 ml banke s okrúhlym dnom pridal DIBALH (1 M roztok v hexáne, 14,75 ml, 14,75 mmol, 2,5 eq.) (C₈H₁₉Al). Reakčná zmes sa miešala pri rovnakej teplote 1 h a potom sa uhasila kvapkovým prídavkom vínanu draselného (10 % roztok vo vode, 20 ml). Výsledná zmes sa zohriala na izbovú teplotu, intenzívne sa miešala 1 h a potom sa zriedila EtOAc (20 ml). Organická fáza sa oddelila a vodná fáza sa extrahovala EtOAc (3 × 50 ml). Spojená organická vrstva sa premyla vodou a soľným roztokom, vysušila sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Surový produkt sa prečistil bleskovou chromatografiou na silikagéle (hexán/EtOAc 8:2), čím sa získal aldehyd (3) (1,14 g, 93 %) ako bezfarebný olej.

5-(Bromotrifenyl-λ5-fosfanyl)pentán (5)
K roztoku komerčne dostupného 5-bromopentánu (4) (3,134 ml, 16,6 mmol, 1 eq.) v EtOH (35 ml) sa pridal trifenylfosfín (4.35 g, 16,6 mmol, 1 eq.) a K2CO3 (2,30 g, 16,6 mmol, 1 eq.) a zmes sa zahrievala pri refluxe cez noc v 250 ml banke s okrúhlym dnom. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku, surový produkt sa rozpustil v toluéne (35 ml) a zmes sa intenzívne miešala pri 100 °C počas 5 min. Zmes sa nechala vychladnúť na teplotu r.t. a vykryštalizovaná fosfóniová soľ (5) (74 %) sa zozbierala filtráciou ako biela kryštalická pevná látka.

(5Z)-7-(3,5-dimetoxyfenyl)-7-metylokt-5-en (6)
K suspenzii fosfóniovej soli (5) (27,3 mmol, 5 eq.) v suchom THF (130 ml) pri 0 °C sa v 500 ml banke s okrúhlym dnom po kvapkách pridala LiHMDS (LiN[(CH₃)₃Si]₂) (1 M v THF, 27,3 ml, 27,3 mmol, 5 eq.). Zmes sa zahriala na 10 °C a miešala 30 min, aby sa zabezpečila úplná tvorba oranžového ylidu. K vzniknutej suspenzii sa pri rovnakej teplote po kvapkách pridal roztok aldehydu (3) (1,1 g, 5,46 mmol, 1 eq.) v THF (15 ml). Reakcia sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Zmes sa uhasila pridaním nasýteného vodného roztoku NH4Cl (10 ml). Organická vrstva sa oddelila a vodná fáza sa extrahovala Et2O (3 × 100 ml). Spojená organická vrstva sa premyla soľným roztokom, vysušila nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Surový produkt sa prečistil bleskovou chromatografiou na silikagéle (hexán/EtOAc 7:3), čím sa získal alkén ( 6) (92 %, jeden diastereoizomér) ako bezfarebný olej.

7-(3,5-dimetoxyfenyl)-7-metyloktán (7)
K roztoku (6) (5,0 mmol, 1 eq.) v EtOAc (200 ml) sa pridalo 10 % Pd/C (139 mg) a vzniknutá suspenzia sa intenzívne miešala v 500 ml RBF pri izbovej teplote cez noc v atmosfére vodíka. Katalyzátor sa odstránil filtráciou cez Celit a filtrát sa odparil za zníženého tlaku. Surový produkt sa prečistil bleskovou chromatografiou na silikagéle (hexán/EtOAc 6:4), čím sa získala hydrogenovaná zlúčenina (7) (kvantitatívny výťažok) ako bezfarebný olej.

5-(2-metyloktán-2-yl)benzén-1,3-diol (8)
K roztoku zlúčeniny (7) (1,20 mmol, 1 eq.) v suchom Et2O (5,0 ml) a suchom THF (0,4 ml) sa pri 0 °C v 100 ml RBF pridal MeMgI (3 M v Et2O, 8,0 ml, 24,0 mmol, 20 eq.). Suspenzia sa zahrievala na 100 °C za zníženého tlaku, potom sa zvyšok zahrieval na 170 °C počas 1 h pod prúdom dusíka. Ochladená reakčná zmes sa uhasila nasýteným vodným roztokom NH4Cl (10 ml) a extrahovala sa EtOAc (5 × 20 ml). Spojená organická vrstva sa premyla soľným roztokom, vysušila nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Surový produkt (8) sa prečistil bleskovou chromatografiou na silikagéle (hexán/EtOAc 1:1), čím sa získal alkohol (8) (70 %) ako voskovitá biela tuhá látka.

---

Syntéza produktu

[(6aR,10aR)-3-(2-metyloktán-2-yl)-1-hydroxy-6,6-dimetyl-6H,6aH,7H,10H,10aH-benzo[c]izochromén-9-yl]metyl 2,2-dimetylpropanoát (10)
K roztoku rezorcinolu (8) (0,5 g) sa pridá 2,2-dimetylpropanoát (10).19 mmol, 1 eq.) a pivalátového esteru (9) (48 mg, 0,19 mmol, 1 eq.) v suchom DCM (65 ml) pri teplote -20 °C bol pridaný BF3-OEt2 (0,12 ml, 1,0 mmol, 5,3 eq.) v 250 ml RBF. Zmes sa nechala zohriať na izbovú teplotu a potom sa miešala 2 h. Zmes sa opatrne premyla soľným roztokom, cez Na2SO4, prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Surový produkt sa prečistil bleskovou chromatografiou na silikagéle (hexán/EtOAc 9:1), čím sa získala zlúčenina (10) (55 %) ako voskovitá biela tuhá látka.

(-)-(R,R)-HU-210 (11)
Roztok chráneného esteru (10) (0,098 mmol, 1 eq.) v suchom THF (1,0 ml) sa pridal po kvapkách k suspenzii LiAlH4 (15,3 mg, 0,39 mmol, 4 eq.) v THF (1,0 ml) pri 0 °C v 50 ml hruškovitej banke. Reakčná zmes sa miešala 2 h a nechala sa zohriať na izbovú teplotu. Reakcia sa uhasila vodou (2 ml) a extrahovala éterom (2 × 5 ml). Spojená organická vrstva sa premyla soľným roztokom, vysušila nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Surový produkt sa prečistil bleskovou chromatografiou na silikagéle (hexán/EtOAc 8:2), čím sa získala konečná zlúčenina (-)-(R, R)-HU-210 (11) (50 %, ee 97 %) ako hygroskopická biela tuhá látka. Konečný produkt bol následne prečistený chirálnou HPLC (podrobnosti sú uvedené v Experimentálnej časti) s cieľom získať (-)-(R, R)-HU-210 enantiomérne čistý (ee 100 %).

 

[halohydrin]

Naozaj pekné poučenie. Napodiv sa mi zdá, že nie je dostatok záujmov týkajúcich sa tricyklických kanabinoidov. Pravdepodobne preto, že ide o viacstupňový zložitý proces. Je v nich obrovský potenciál, keďže môžu byť extrémne silné, koľko len niekto chce.

 

[TheDiscoking]

Je to jedna z komplikovanejších syntéz pre noidy? Čo by sa považovalo za "jednoduchú"?

 

[XenocodeRCE]

Proces je komplexnýe a vyžaduje si plne vybavené laboratórium.

Pre jednoduchý si pozrite "Regioselective Friedel-Crafts Type Acylation of Indoles" (Regioselektívna Friedel-Craftsova acylácia indolov) pre JWH-018, JWH-210, JWH-250 a JWH-122. Tieto syntézy majú len 2 alebo 3 kroky

 

[TheDiscoking]

A čo niečo také ako thj-2201?

 

[XenocodeRCE]

by bol podobný ako ostatné JWH-xxx pozrite sa tu môžete vidieť indol https://comptox.epa.gov/dashboard/s...FN2O&input_type=exact_formula&no_filters=true

vyzerá veľmi veľmi podobne ako FUBIMINA

 

[myrten0l]

Zdá sa, že je to oveľa zložitejšie ako pôvodný zápis - aké sú výhody tejto metódy?

Aj mechoulam niekde spomínal, že by ste mohli začať aj od CBD - ale nepamätám si, kde to písal...


každopádne, keďže je to veľmi zložitá syntéza, netrúfam si s tým zahrávať.... je tu niekto, kto by mohol urobiť syntézu? koľko by to stálo?
Ocenil by som aj polotovar, aby som musel urobiť len posledný krok? Som ochotný zaplatiť dobrú cenu

 

[William D.]

Existujú aj iné metódy pre klasický typ noidov, ale ich cena je vysoká. Ak potrebujete lacné noidy, použite izomerizáciu CBD

 

[benz4k]

is there some way without LiAlH and THF?