Úvod
Metoxetamín (známy aj ako MXE, 3-MeO-2-Oxo-PCE, 2-(etylamino)-2-(3-metoxyfenyl)cyklohexán-1-ón) je arylcyklohexylamín a derivát eticyklidínu (PCE). Možno ho tiež považovať za β-keto-derivát 3-metoxyeticyklidínu (3-MeO-PCE) alebo N-etyl-homológ metoxmetamínu (MXM) a metoxpropamínu (MXPr). Štruktúrne je úzko príbuzný s ketamínom a vzdialenejšie s PCP.
Syntéza metoxetamínu je elementárna okrem poslednej fázy, ktorá si vyžaduje mikrovlnný reaktor. Mikrovlnný reaktor možno nahradiť trojhrdlovým RBF s teplomerom a spätným chladičom, reakciu musíte zabezpečiť v inertnej atmosfére (je to oveľa jednoduchšie, ako si myslíte). 3-metoxybenzonitril prešiel Grignardovou reakciou za vzniku 3-metoxyfenylcyklopentylketónu (1). Ďalšou bromáciou vznikol alfa-brómketón (2), ktorý sa spracoval s etylamínom za vzniku Schiffovej bázy (3) a konečným zahriatím sa získal metoxetamín (4).
Syntéza metoxetamínu je elementárna okrem poslednej fázy, ktorá si vyžaduje mikrovlnný reaktor. Mikrovlnný reaktor možno nahradiť trojhrdlovým RBF s teplomerom a spätným chladičom, reakciu musíte zabezpečiť v inertnej atmosfére (je to oveľa jednoduchšie, ako si myslíte). 3-metoxybenzonitril prešiel Grignardovou reakciou za vzniku 3-metoxyfenylcyklopentylketónu (1). Ďalšou bromáciou vznikol alfa-brómketón (2), ktorý sa spracoval s etylamínom za vzniku Schiffovej bázy (3) a konečným zahriatím sa získal metoxetamín (4).
Zariadenie a sklo.
- 10 ml kvapkací lievik;
- 100 ml a 50 ml banky s okrúhlym dnom (RBF) alebo banky v tvare hrušky;
- Mikrovlnný reaktor alebo 10 - 50 ml trojhrdlová RBF s laboratórnym teplomerom (0 °C až 200 °C) s adaptérom na banky;
- Magnetické miešadlo s výhrevnou plochou;
- spätný chladič;
- kadičky 200 ml x2; 100 ml x2; 50 ml x2; 10 ml x2;
- Sklenená tyčinka;
- Bežný lievik;
- Retortový stojan a svorka na upevnenie prístroja;
- Laboratórne váhy (vhodné 0,01 - 100 g);
- Aspirátor s vodným prúdom (voliteľný);
- Súprava nableskovú chromatografiu (voliteľná);
- Buchnerova banka a lievik (namiesto Buchnerovho lievika sa môže použiť Schottov filter) 100 - 500 ml;
- Dusíkový alebo argónový balón 10 - 20 l;
- Oddeľovací lievik 200 ml a/alebo 500 ml;
- Vodný kúpeľ a ľad;
- Rotačný prístroj (voliteľný);
- Sklenená tyčinka a špachtľa.
Činidlá.
- Cyklopentylbromid 0,6 g, 4 mmol;
- Tetrahydrofurán (THF) 20 ml;
- Horčík Mg 98 mg, 4,1 mmol;
- Jód (I2) kat. množstvo;
- 3-metoxybenzonitril 0,5 g, 3,8 mmol;
- Chlorid amónny (NH4Cl) aq, 10 ml;
- Destilovaná voda (H2O) 50 ml;
- dietyléter (Et2O) ~410 ml;
- bezvodý síran horečnatý (MgSO4) ~100 g;
- Etylacetát (EtOAc) ~ 100 ml;
- Hexán ~100 ml;
- tetrachlórmetán (CCl4) 10 ml;
- Bróm (Br2) 480 mg, 6 mmol;
- nasýtený hydrogenuhličitan sodný (NaHCO3), 15 ml
- Dichlórmetán (DCM) 110 ml;
- Etylamín (EtNH2) 5 ml;
- Dekalín 2 ml;
- Kyselina chlorovodíková aq. 15 % (HCl) 45 ml;
- Hydroxid sodný (NaOH) ~20 g;
- Izopropylalkohol (IPA; iPrOH) ~100 ml;
Bod topenia: 244,9 °C (hydrochloridová soľ);
Molekulová hmotnosť: 247,33 g/mol;
Hustota: 1,1 ± 0,1 g/ml (20 °C);
Číslo CAS: 1239943-76-0;
Hydrochlorid MXE je rozpustný v etanole do 10 mg/ml pri 25 °C.
Postup
Syntéza cyklopentyl-(3-(metoxyfenyl)ketónu (1)Roztok cyklopentylbromidu (0,6 g, 4 mmol) v suchom THF (5 ml) sa pridal po kvapkách cez 10 ml odkvapkávací lievik k zmesi Mg (98 mg, 4,1 mmol) a I2 (kat. množstvo) v suchom THF (10 ml) v atmosfére argónu alebo dusíka pri izbovej teplote v 100 ml RBF. Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom 1 hodinu a potom sa ochladila na 0 °C (ľadový vodný kúpeľ). 3-Metoxybenzonitril (0,5 g, 3,8 mmol) v suchom THF (5 ml) sa pridal po kvapkách pri 0 °C a reakčná zmes sa miešala 72 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa upravila nasýteným NH4Cl (aq, 10 ml), zriedila vodou (50 ml) a extrahovala Et2O (3 x 60 ml). Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala za zníženého tlaku. Ďalšie čistenie sa vykonalo bleskovou chromatografiou (EtOAc/Hexán, 1:10). Zlúčenina cyklopentyl-(3-metoxyfenyl)-metanón (1) bola izolovaná ako bezfarebná kvapalina (253 mg, výťažok 33 %).
Syntéza 1-brómocyklopentyl-(3-metoxyfenyl)ketónu (2)
Zlúčenina (1) (1 g, 4,9 mmol) sa rozpustila v CCl4 (5 ml) a Br2 (480 mg, 6 mmol) v CCl4 (5 ml) sa pridal po kvapkách cez 10 ml odkvapkávací lievik pri 0 °C v 50 ml RBF. Reakčná zmes sa miešala pri RT 30 minút. Reakčná zmes sa upravila nasýteným NaHCO3 (aq., 15 ml) a extrahovala DCM (3 x 30 ml). Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získal 1-bromocyklopentyl-(3-metoxyfenyl)metanón (2 ) ako bezfarebná kvapalina (973 mg, výťažok 80 %).
Zlúčenina (1) (1 g, 4,9 mmol) sa rozpustila v CCl4 (5 ml) a Br2 (480 mg, 6 mmol) v CCl4 (5 ml) sa pridal po kvapkách cez 10 ml odkvapkávací lievik pri 0 °C v 50 ml RBF. Reakčná zmes sa miešala pri RT 30 minút. Reakčná zmes sa upravila nasýteným NaHCO3 (aq., 15 ml) a extrahovala DCM (3 x 30 ml). Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získal 1-bromocyklopentyl-(3-metoxyfenyl)metanón (2 ) ako bezfarebná kvapalina (973 mg, výťažok 80 %).
Syntéza 1-((etylimino)(3-metoxyfenyl)metyl)cyklopentan-1-olu (3 )
Zmes zlúčeniny (2) (0,9 g, 3,2 mmol) a EtNH2 (5 ml) sa miešala pri 0 °C 2 hodiny. Reakciu môžete uskutočniť v 50 ml banke alebo vziať 10 ml banku. Etylamín sa odparil, k zvyšku sa pridal Et2O a pevné látky sa odfiltrovali cez Buchnerovu banku a lievik (alebo Schottov filter). Filtrát sa odparil a zlúčenina 1-((etylimino)(3-metoxyfenyl)metyl)cyklopentan-1-ol (3 ) sa získala ako žltkastá kvapalina (694 mg, výťažok 88 %).
Zmes zlúčeniny (2) (0,9 g, 3,2 mmol) a EtNH2 (5 ml) sa miešala pri 0 °C 2 hodiny. Reakciu môžete uskutočniť v 50 ml banke alebo vziať 10 ml banku. Etylamín sa odparil, k zvyšku sa pridal Et2O a pevné látky sa odfiltrovali cez Buchnerovu banku a lievik (alebo Schottov filter). Filtrát sa odparil a zlúčenina 1-((etylimino)(3-metoxyfenyl)metyl)cyklopentan-1-ol (3 ) sa získala ako žltkastá kvapalina (694 mg, výťažok 88 %).
Syntéza metoxetamínu (4)
Zlúčenina (3) (600 mg, 2,4 mmol) sa rozpustila v dekalíne (2 ml) a miešala sa 15 hodín pri teplote 190 °C v mikrovlnnom reaktore alebo jednoduchým ohrevom s azbestovým alebo hliníkovým plášťom, tiež je potrebné použiť banku s okrúhlym dnom na 10-50 ml s teplomerom, spätným chladičom a inertnou atmosférou. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu, zriedila DCM (20 ml) a extrahovala 15 % HCl (3 x 15 ml). Vodná vrstva sa oddelila, potom sa alkalizovala nasýteným vodným roztokom NaOH (30 ml) a extrahovala Et2O (3 x 40 ml). Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala, ošetrila roztokom HCl v Et2O (2 ml) a rozpúšťadlo sa odparilo. Ďalšie čistenie sa uskutočnilo rekryštalizáciou z izopropylalkoholu. Metoxetamín hydrochlorid bol izolovaný ako žltkastá tuhá látka a potvrdený NMR analýzou (130 mg, 19 % výťažok). Bod topenia: 248 - 249 °C (izopropanol).
Zlúčenina (3) (600 mg, 2,4 mmol) sa rozpustila v dekalíne (2 ml) a miešala sa 15 hodín pri teplote 190 °C v mikrovlnnom reaktore alebo jednoduchým ohrevom s azbestovým alebo hliníkovým plášťom, tiež je potrebné použiť banku s okrúhlym dnom na 10-50 ml s teplomerom, spätným chladičom a inertnou atmosférou. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu, zriedila DCM (20 ml) a extrahovala 15 % HCl (3 x 15 ml). Vodná vrstva sa oddelila, potom sa alkalizovala nasýteným vodným roztokom NaOH (30 ml) a extrahovala Et2O (3 x 40 ml). Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala, ošetrila roztokom HCl v Et2O (2 ml) a rozpúšťadlo sa odparilo. Ďalšie čistenie sa uskutočnilo rekryštalizáciou z izopropylalkoholu. Metoxetamín hydrochlorid bol izolovaný ako žltkastá tuhá látka a potvrdený NMR analýzou (130 mg, 19 % výťažok). Bod topenia: 248 - 249 °C (izopropanol).
Last edited by a moderator:
