original synth by zealot, translated 2 english by antoncho :3 ik there r other ketamine syntheses on here but I skimmed thru pair n this looks different (the only ket precursor synth I saw was 4 a different route). sry if this is a repost, hope this can b b of use 2 some chemists!!!
Predgovor
Gospe in gospodje!
Dovolite mi, da vam ponosno predstavim še eno zgodbo iz zbirke Zealotovih sanj.
Čeprav je v sintezi 11 korakov, njeno dolžino pojasnjuje dejstvo, da so vsi prekurzorji in celo nekateri reagenti izdelani iz nič, z uporabo uporabniku prijaznih tehnik in opreme (pravzaprav je potreba po vakuumu omenjena le enkrat, pa še to za odstranjevanje topila); prav tako so uporabljeni le lahko dostopni reaktanti.
Kljub temu je sinteza očitno namenjena le izkušenim; po eni strani vključuje izdelavo Grignarda. Obstaja potencialna možnost, da namesto tega uporabimo cinkove organske spojine [fidelisova opomba: ne vem, ali ima v mislih organozinkove spojine, to se je pojavilo, ko sem pogledal cinkove organske spojine] (podrobno obravnavano spodaj), kar je veliko cenejše in tehnično lažje.
Prav tako je dodana alternativna priprava o-klorobenzonitrila s strani zealota.
S tem se lotimo dela.
- Antoncho
1. o-klorobenzojska kislina
ᗢ antranilna kislina 13,7 g
ᗢ HCl (konc., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
13,7 g antranilne kisline v stekleni čaši mešamo v 40 ml vode, 28 ml HCl in 20 g ledu. Ob stalnem mešanju in hlajenju se doda 8 g NaNO2 v 40 ml vode. Tako dobljeno bistro raztopino diazonijeve soli med mešanjem zelo počasi dodamo v raztopino 10 g CuCl v 25 g HCl. Opazimo močno izločanje dušika.
Ko se rxn konča, ppt filtriramo, speremo s hladno vodo in ponovno izločimo iz aq. Na2CO3. Produkt so drobni kristali, ki se talijo pri 140-141 °C.
o-Bromobenzojsko kislino lahko dobimo na podoben način, pri čemer CuCl nadomestimo s CuBr.
2. o-klorobenzonitril
Priprava A.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
Najboljše rezultate dobimo, če namesto proste kisline uporabimo cinkovo sol. Ta rxn ni primeren za aminokisline, nitro- in oksikisline, lahko pa se uporablja za bromokisline in klorobenzojske kisline.
Vroči raztopini 50 g NaOH v 400 ml vode dodamo 195 g o-klorobenzojske kisline. Previdno nevtraliziramo z NH3 ali NaHCO3 in s segrevanjem dodamo 105 g (~5 % presežek) ZnSO4 v 400 ml vode. Oborjena sol se dalj časa suši pri 200 °C in se tesno zmeša z 205 g Pb(SCN)2. Mešanica se kofigurira in dalj časa suši pri 120-140 °C, nato se segreva na odprtem ognju - zmes se stopi in sproščajo se plini.
Destilirani nitril se obdela z NH4OH, destilira s paro in soli. Izdelek 137 g (80 %), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn običajno poteka v 30-60 minutah, vendar je zaradi trajanja sušenja metoda precej dolgotrajna.
Priprava B.
Ta ne zahteva dolgotrajnega sušenja. Sulfaminska kislina je zelo poceni in jo je mogoče pridobiti, ne da bi pri tem vzbudili kakršen koli sum.
o-bromobenzonitril
50 g o-bromobenzamida in 35 g (25 g=teorija) sulfaminske (sulfo)kisline se temeljito zmeša in segreje v Wurtzovi bučki. Pri 250-255 °C se začne destilacija, ki se konča pri 285-295 °C (traja približno 1,5-2 ure). Zbrani produkt se ponovno destilira, izplen 36 g (80 % teorije).
mp 53-57 °C, bp 251-253 °C
Kot sem pred kratkim ugotovil, je to mogoče še bolj poenostaviti, in sicer tako, da iz ustrezne kisline in sečnine tvorimo benzamide... ker pa je to zelo dobra pot do nadomestnih benzaldehidov iz benzojeve kisline, jo bom kasneje objavil posebej. [fidelisova opomba: morda bom to poskusil izkopati, upam, da bom to našel. če to stori kdo drug, bom večno hvaležen, lol]
3. Ciklopentanon
100 g adipinske kisline in 10 g Ba(OH)₂ intimno zmešamo in damo v bučko s termometrom. Rxn se segreje na 280 °C, zmes se sprva stopi, nato pa poteka destilacija, ki traja približno 1-2 uri. Vroči destilat se nasiči z NaCl, zgornja plast se dekantira in destilira, pri čemer se zbere frakcija, ki vre pri 128-130 °C. Posušimo z MgSO₄.
Izdelek: 51 g (89 % teorije).
Opombe:
Ca(OH)2 lahko nadomestimo z Ba(OH)₂ brez večje izgube izkoristka.
ᗢ Če uporabimo vnaprej pripravljen Ca ali Ba adipinat, nadzor temperature ni potreben.
4. Aluminijev izopropoksid
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140 °C pri 7 mmHg; mp 118 °C.
V 250ml RBF, opremljen z učinkovitim refluksnim kondenzatorjem, dodamo 6g Al folije, 70mls (teoretično 51mls) abs. IPA (uporabljen je bil komercialni reagenčni IPA brez sušenja) in 0,1 g HgSO₄. Mešanica se segreje.
Na začetku vre 0,5 mls CCl₄ (previdno! Zelo strupeno! ) in segrevanje se nadaljuje, dokler se ne začne izločati H₂, ko se ustavi, včasih je potrebno celo hlajenje. Ko se rxn umiri, se segrevanje nadaljuje do skoraj popolnega raztapljanja Al (5-7 ur). Dobljena raztopina se takoj uporabi v naslednji pripravi.
5. Ciklopentanol
V 250 ml RBF, opremljen s 15 cm Vigreuxovo kolono in destilacijskim kondenzatorjem, se doda 53 ml (50 g) ciklopentanona v 50 ml IPA in raztopina iz prejšnje priprave, ki vsebuje približno 40 g Al izopropoksida. Rxn se rahlo segreva, pri čemer se destilira aceton z nekaj vode. Destilacija se konča, ko temperatura hlapov naraste na ~85 °C.
Ppt v erlenmajerici previdno razgradimo s 50 % H₂SO₄, dokler ni kisel in nasičen z NaCl. Zgornjo plast dekantiramo in destiliramo, pri čemer zberemo frakcijo, ki vre pri 137-140 °C. Sušimo z MgSO₄.
6. Ciklopentilbromid
V erlenmajerici zmešamo 47 ml (45 g) ciklopentanola in 60 ml (90 g) 48 % aq. HBr. Dodamo 10 g Na₂SO₄. Rxn pustimo 24 ur ob močnem mešanju. Nato ga razredčimo z 200 ml vode, spodnjo organsko fazo pa ločimo in dvakrat speremo z vodo. Destiliramo in zberemo frakcijo med 137-138 °C. Sušimo z MgSO₄.
Izplen = 58 g (74 %)
7. Ciklopentil magnezijev bromid
V 250 ml bučko s tremi grli, opremljeno s povratnim hladilnikom, dodajnim lijakom in dovodom inertnega plina, damo 50 ml THF (hranjenega nad KOH, pred tem pa 150 ml refluksiranega nad 30 g CaO 6 ur in destiliranega). Doda se 9 g drobnih Mg obračalk, nato nekaj kristalov joda. Aparaturo splaknemo z argonom in pustimo nežen tok plina. Začne se magnetno mešanje. Mešanica takoj postane motna zaradi MgI. Iz dodajalnega lijaka kapljamo 55 g (40 ml) ciklopentilbromida v 100 ml THF, tako da raztopina gladko vre. Običajno se rxn konča v eni uri, spremlja ga obarjanje bele želeju podobne mase, na dnu pa morda ostane nekaj nereagiranega Mg v obliki temno sivega prahu.
Uporaba THF namesto etra je primernejša, ker rxn v njem poteka bolje in hitreje (THF je bolj specifično topilo za Grignarde), boljši pa je tudi izkoristek. Poleg tega lahko THF sušimo s CaO, medtem ko za eter običajno uporabimo natrijevo kovino.
Opombe o možni uporabi Zn-organskih snovi:
".. Nitrili niso slabi elektrofili, zato je možno, da bi kljub manjši reaktivnosti spojin ZnR2 delovali enako dobro - zlasti če bi bili pogoji rxn strožji (nežen refluks namesto RT?).
Kar lahko z gotovostjo trdimo, je, da bo rxn z ZnR₂ potekal dobro, če namesto benzonitrila uporabimo o-klorobenzoil klorid. Haloanhidridi so na splošno najboljše vrste za spajanje s kovinskimi organskimi snovmi.
Bis-diciklopentil cink je priročno izdelan iz ustreznega bromida, jodida tu ni treba izdelati. O-klorobenzoil klorid pa lahko enostavno pripravimo iz o-klorobenzojske kisline (pridobljene v koraku 1) in PCl₅ ali česa podobnega."
8. o-klorofenil ciklopentil keton
Tako dobljenemu Grignardovemu raztopilu dodamo 48 g o-klorobenzonitrila in zmes mešamo 3 dni pri RT. Nato jo vlijemo v mešanico ledu/NH₄Cl z dodatkom nekaj konc. aq. NH₃ in pustimo pri sobni temperaturi, dokler se ves led ne stopi. Keton deloma plava, deloma gre na dno. Ekstrahira se z benzenom.
Donosi nihajo, vendar redko padejo pod 55 %.
9. alfa-bromo-(o-klorofenil)-ciklopentil keton
40 g ketona raztopimo v 70 ml CCl₄ in ga ob hlajenju v snegu dodamo v raztopino 48 g dioksan dibromida v 50 ml dioksana ter 30 min mešamo pri RT. Nato dodamo 30 ml vode in raztopino speremo z aq. Na₂CO₃, dokler ni nevtralna. Pri tem lahko pride do precipitacije bromoketona, ki ostane v CCl₄. Topilo odstranimo in dobimo 47 g (85 %) bromoketona.
10. (1-hidroksi-ciklopentil)-(o-klorofenil)-N-metilketimin
45 g zgornjega bromoketona raztopimo v 50 ml benzena, dodamo 50 ml trietilamina (za nevtralizacijo HBr je potrebno 17 g/23 ml, vendar se uporabi 2-kratni presežek). Raztopino nato nasičimo s 5 g metilamina, ki ga dobimo tako, da nasičeno raztopino 15 g MeNH₂-HCl nakapamo na 10 g NaOH in posušimo z NaOH. Rxn se pusti en dan in topila se odstranijo v vakuumu z aspiratorjem, pri čemer dobimo 30 g (80 %) metilketimina.
11. Ketamin
10 g metilketimina se raztopi v 100 ml undekana in vre pri 195 °C 3-4 ure. Ketamin ekstrahiramo z 20 % HCl. Kisli ekstrakt bazificiramo in ekstrahiramo z DCM. Topilo odstranimo, pri čemer dobimo izdelek v obliki olja, ki hitro kristalizira. Očistimo ga lahko z rekristalizacijo iz pentan/eter ali heksan/eter.
Izkoristki so blizu kvantitativnim.
Predgovor
Gospe in gospodje!
Dovolite mi, da vam ponosno predstavim še eno zgodbo iz zbirke Zealotovih sanj.
Čeprav je v sintezi 11 korakov, njeno dolžino pojasnjuje dejstvo, da so vsi prekurzorji in celo nekateri reagenti izdelani iz nič, z uporabo uporabniku prijaznih tehnik in opreme (pravzaprav je potreba po vakuumu omenjena le enkrat, pa še to za odstranjevanje topila); prav tako so uporabljeni le lahko dostopni reaktanti.
Kljub temu je sinteza očitno namenjena le izkušenim; po eni strani vključuje izdelavo Grignarda. Obstaja potencialna možnost, da namesto tega uporabimo cinkove organske spojine [fidelisova opomba: ne vem, ali ima v mislih organozinkove spojine, to se je pojavilo, ko sem pogledal cinkove organske spojine] (podrobno obravnavano spodaj), kar je veliko cenejše in tehnično lažje.
Prav tako je dodana alternativna priprava o-klorobenzonitrila s strani zealota.
S tem se lotimo dela.
- Antoncho
1. o-klorobenzojska kislina
ᗢ antranilna kislina 13,7 g
ᗢ HCl (konc., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
13,7 g antranilne kisline v stekleni čaši mešamo v 40 ml vode, 28 ml HCl in 20 g ledu. Ob stalnem mešanju in hlajenju se doda 8 g NaNO2 v 40 ml vode. Tako dobljeno bistro raztopino diazonijeve soli med mešanjem zelo počasi dodamo v raztopino 10 g CuCl v 25 g HCl. Opazimo močno izločanje dušika.
Ko se rxn konča, ppt filtriramo, speremo s hladno vodo in ponovno izločimo iz aq. Na2CO3. Produkt so drobni kristali, ki se talijo pri 140-141 °C.
o-Bromobenzojsko kislino lahko dobimo na podoben način, pri čemer CuCl nadomestimo s CuBr.
2. o-klorobenzonitril
Priprava A.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
Najboljše rezultate dobimo, če namesto proste kisline uporabimo cinkovo sol. Ta rxn ni primeren za aminokisline, nitro- in oksikisline, lahko pa se uporablja za bromokisline in klorobenzojske kisline.
Vroči raztopini 50 g NaOH v 400 ml vode dodamo 195 g o-klorobenzojske kisline. Previdno nevtraliziramo z NH3 ali NaHCO3 in s segrevanjem dodamo 105 g (~5 % presežek) ZnSO4 v 400 ml vode. Oborjena sol se dalj časa suši pri 200 °C in se tesno zmeša z 205 g Pb(SCN)2. Mešanica se kofigurira in dalj časa suši pri 120-140 °C, nato se segreva na odprtem ognju - zmes se stopi in sproščajo se plini.
Destilirani nitril se obdela z NH4OH, destilira s paro in soli. Izdelek 137 g (80 %), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn običajno poteka v 30-60 minutah, vendar je zaradi trajanja sušenja metoda precej dolgotrajna.
Priprava B.
Ta ne zahteva dolgotrajnega sušenja. Sulfaminska kislina je zelo poceni in jo je mogoče pridobiti, ne da bi pri tem vzbudili kakršen koli sum.
o-bromobenzonitril
50 g o-bromobenzamida in 35 g (25 g=teorija) sulfaminske (sulfo)kisline se temeljito zmeša in segreje v Wurtzovi bučki. Pri 250-255 °C se začne destilacija, ki se konča pri 285-295 °C (traja približno 1,5-2 ure). Zbrani produkt se ponovno destilira, izplen 36 g (80 % teorije).
mp 53-57 °C, bp 251-253 °C
Kot sem pred kratkim ugotovil, je to mogoče še bolj poenostaviti, in sicer tako, da iz ustrezne kisline in sečnine tvorimo benzamide... ker pa je to zelo dobra pot do nadomestnih benzaldehidov iz benzojeve kisline, jo bom kasneje objavil posebej. [fidelisova opomba: morda bom to poskusil izkopati, upam, da bom to našel. če to stori kdo drug, bom večno hvaležen, lol]
3. Ciklopentanon
100 g adipinske kisline in 10 g Ba(OH)₂ intimno zmešamo in damo v bučko s termometrom. Rxn se segreje na 280 °C, zmes se sprva stopi, nato pa poteka destilacija, ki traja približno 1-2 uri. Vroči destilat se nasiči z NaCl, zgornja plast se dekantira in destilira, pri čemer se zbere frakcija, ki vre pri 128-130 °C. Posušimo z MgSO₄.
Izdelek: 51 g (89 % teorije).
Opombe:
Ca(OH)2 lahko nadomestimo z Ba(OH)₂ brez večje izgube izkoristka.
ᗢ Če uporabimo vnaprej pripravljen Ca ali Ba adipinat, nadzor temperature ni potreben.
4. Aluminijev izopropoksid
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140 °C pri 7 mmHg; mp 118 °C.
V 250ml RBF, opremljen z učinkovitim refluksnim kondenzatorjem, dodamo 6g Al folije, 70mls (teoretično 51mls) abs. IPA (uporabljen je bil komercialni reagenčni IPA brez sušenja) in 0,1 g HgSO₄. Mešanica se segreje.
Na začetku vre 0,5 mls CCl₄ (previdno! Zelo strupeno! ) in segrevanje se nadaljuje, dokler se ne začne izločati H₂, ko se ustavi, včasih je potrebno celo hlajenje. Ko se rxn umiri, se segrevanje nadaljuje do skoraj popolnega raztapljanja Al (5-7 ur). Dobljena raztopina se takoj uporabi v naslednji pripravi.
5. Ciklopentanol
V 250 ml RBF, opremljen s 15 cm Vigreuxovo kolono in destilacijskim kondenzatorjem, se doda 53 ml (50 g) ciklopentanona v 50 ml IPA in raztopina iz prejšnje priprave, ki vsebuje približno 40 g Al izopropoksida. Rxn se rahlo segreva, pri čemer se destilira aceton z nekaj vode. Destilacija se konča, ko temperatura hlapov naraste na ~85 °C.
Ppt v erlenmajerici previdno razgradimo s 50 % H₂SO₄, dokler ni kisel in nasičen z NaCl. Zgornjo plast dekantiramo in destiliramo, pri čemer zberemo frakcijo, ki vre pri 137-140 °C. Sušimo z MgSO₄.
6. Ciklopentilbromid
V erlenmajerici zmešamo 47 ml (45 g) ciklopentanola in 60 ml (90 g) 48 % aq. HBr. Dodamo 10 g Na₂SO₄. Rxn pustimo 24 ur ob močnem mešanju. Nato ga razredčimo z 200 ml vode, spodnjo organsko fazo pa ločimo in dvakrat speremo z vodo. Destiliramo in zberemo frakcijo med 137-138 °C. Sušimo z MgSO₄.
Izplen = 58 g (74 %)
7. Ciklopentil magnezijev bromid
V 250 ml bučko s tremi grli, opremljeno s povratnim hladilnikom, dodajnim lijakom in dovodom inertnega plina, damo 50 ml THF (hranjenega nad KOH, pred tem pa 150 ml refluksiranega nad 30 g CaO 6 ur in destiliranega). Doda se 9 g drobnih Mg obračalk, nato nekaj kristalov joda. Aparaturo splaknemo z argonom in pustimo nežen tok plina. Začne se magnetno mešanje. Mešanica takoj postane motna zaradi MgI. Iz dodajalnega lijaka kapljamo 55 g (40 ml) ciklopentilbromida v 100 ml THF, tako da raztopina gladko vre. Običajno se rxn konča v eni uri, spremlja ga obarjanje bele želeju podobne mase, na dnu pa morda ostane nekaj nereagiranega Mg v obliki temno sivega prahu.
Uporaba THF namesto etra je primernejša, ker rxn v njem poteka bolje in hitreje (THF je bolj specifično topilo za Grignarde), boljši pa je tudi izkoristek. Poleg tega lahko THF sušimo s CaO, medtem ko za eter običajno uporabimo natrijevo kovino.
Opombe o možni uporabi Zn-organskih snovi:
".. Nitrili niso slabi elektrofili, zato je možno, da bi kljub manjši reaktivnosti spojin ZnR2 delovali enako dobro - zlasti če bi bili pogoji rxn strožji (nežen refluks namesto RT?).
Kar lahko z gotovostjo trdimo, je, da bo rxn z ZnR₂ potekal dobro, če namesto benzonitrila uporabimo o-klorobenzoil klorid. Haloanhidridi so na splošno najboljše vrste za spajanje s kovinskimi organskimi snovmi.
Bis-diciklopentil cink je priročno izdelan iz ustreznega bromida, jodida tu ni treba izdelati. O-klorobenzoil klorid pa lahko enostavno pripravimo iz o-klorobenzojske kisline (pridobljene v koraku 1) in PCl₅ ali česa podobnega."
8. o-klorofenil ciklopentil keton
Tako dobljenemu Grignardovemu raztopilu dodamo 48 g o-klorobenzonitrila in zmes mešamo 3 dni pri RT. Nato jo vlijemo v mešanico ledu/NH₄Cl z dodatkom nekaj konc. aq. NH₃ in pustimo pri sobni temperaturi, dokler se ves led ne stopi. Keton deloma plava, deloma gre na dno. Ekstrahira se z benzenom.
Donosi nihajo, vendar redko padejo pod 55 %.
9. alfa-bromo-(o-klorofenil)-ciklopentil keton
40 g ketona raztopimo v 70 ml CCl₄ in ga ob hlajenju v snegu dodamo v raztopino 48 g dioksan dibromida v 50 ml dioksana ter 30 min mešamo pri RT. Nato dodamo 30 ml vode in raztopino speremo z aq. Na₂CO₃, dokler ni nevtralna. Pri tem lahko pride do precipitacije bromoketona, ki ostane v CCl₄. Topilo odstranimo in dobimo 47 g (85 %) bromoketona.
10. (1-hidroksi-ciklopentil)-(o-klorofenil)-N-metilketimin
45 g zgornjega bromoketona raztopimo v 50 ml benzena, dodamo 50 ml trietilamina (za nevtralizacijo HBr je potrebno 17 g/23 ml, vendar se uporabi 2-kratni presežek). Raztopino nato nasičimo s 5 g metilamina, ki ga dobimo tako, da nasičeno raztopino 15 g MeNH₂-HCl nakapamo na 10 g NaOH in posušimo z NaOH. Rxn se pusti en dan in topila se odstranijo v vakuumu z aspiratorjem, pri čemer dobimo 30 g (80 %) metilketimina.
11. Ketamin
10 g metilketimina se raztopi v 100 ml undekana in vre pri 195 °C 3-4 ure. Ketamin ekstrahiramo z 20 % HCl. Kisli ekstrakt bazificiramo in ekstrahiramo z DCM. Topilo odstranimo, pri čemer dobimo izdelek v obliki olja, ki hitro kristalizira. Očistimo ga lahko z rekristalizacijo iz pentan/eter ali heksan/eter.
Izkoristki so blizu kvantitativnim.
Last edited: