4,4'-Dimethylaminorex - (4,4'-DMAR; 4-metyl-5-(4-metylfenyl)-4,5-dihydrooxazol-2-amin) är ett syntetiskt substituerat derivat av oxazolin, klassificerat som en analog av aminorex och 4-metylaminorex. Aminorex är upptaget på förteckning IV i 1971 års FN-konvention om psykotropa ämnen. En ny syntetisk psykostimulant, 4,4'- DMAR, hittades för första gången i november 2012 i Nederländerna och spreds efter ett tag över hela Europa. Skillnaderna i kemisk struktur mellan de två psykostimulanserna beror på förekomsten av metylgrupper. Aminorex har alltså inga metylgrupper, medan 4-metylaminorex har en metylgrupp i 4-position i oxazolinringen. Ibland kallas det "Serotoni", "Speckled Cherry", "Speckled Cross" på gatorna. Det är en designer entactogen med psykostimulerande egenskaper. 4,4'-DMAR har en molekylformel C11H14N2O, den har två kirala centra i oxazolinringen, vilket möjliggör bildning av 4 enantiomerer. Några andra namn på ämnet inkluderar: 4-metyl-5-(4-metylfenyl)-4,5-dihydrooxazol-2-amin; 4-metyl-5-(p-tolyl)-4,5-dihydrooxazol-2-amin; 4,5-Dihydro-4-metyl-5-(4-metylfenyl)-2-oxazolamin; [4-metyl-5-(p-tolyl)-2-oxazolin-2-yl]amin; 4-metyl-5-(para-metylfenyl)-2-aminooxazolin; para-metyl-4-metylaminorex; p-metyl-4-metylaminorex; 4-metylaminorex; p-metylderivat; 4,4′-dimetylaminorex; p4-DMAR; 4-metyl-eufori; 4-metyl-U4Euh; 4-M-4-MAR; ST; ST60; ICE; McN-822; 4-MAX.
Syntes av 4,4'-DMAR
Cis- och trans- fria basracemater härledda från samma prekursor 4'-metyl-norefedrin med hjälp av cyanogenbromid för syntes av båda produkterna, vilka beskrevs som färglösa och fasta substanser. Cis- och trans- fria basformer har en smältpunkt på 136-138 °C respektive 101-103 °C, medan den vattenlösliga formen av hydroklorid har en smältpunkt på 163-165 °C. Cis-4,4'-DMAR är ett vitt kristallint pulver som finns tillgängligt som en forskningskemikalie i kemibutiker online. Innehållet i tabletterna, som vanligtvis har en hög koncentration av 4,4'-DMAR, kan variera från produkt till produkt eftersom de kan ha substansen i olika koncentrationer och tillsammans med andra substanser som har liknande verkningsmekanism; till exempel kan tabletterna innehålla en viss mängd syntetiska katinoner, syntetiska cannabinoider, benzofuraner eller etylfenidater, vilket påverkar både kinetiken och dynamiken för substansen i människokroppen. Enligt EMCDDA förekom det 2015 många fall av farliga biverkningar och många fall med dödlig utgång i samband med användningen av läkemedlet.
Farmakodynamik och farmakokinetik.Syntes av 4,4'-DMAR
Cis- och trans- fria basracemater härledda från samma prekursor 4'-metyl-norefedrin med hjälp av cyanogenbromid för syntes av båda produkterna, vilka beskrevs som färglösa och fasta substanser. Cis- och trans- fria basformer har en smältpunkt på 136-138 °C respektive 101-103 °C, medan den vattenlösliga formen av hydroklorid har en smältpunkt på 163-165 °C. Cis-4,4'-DMAR är ett vitt kristallint pulver som finns tillgängligt som en forskningskemikalie i kemibutiker online. Innehållet i tabletterna, som vanligtvis har en hög koncentration av 4,4'-DMAR, kan variera från produkt till produkt eftersom de kan ha substansen i olika koncentrationer och tillsammans med andra substanser som har liknande verkningsmekanism; till exempel kan tabletterna innehålla en viss mängd syntetiska katinoner, syntetiska cannabinoider, benzofuraner eller etylfenidater, vilket påverkar både kinetiken och dynamiken för substansen i människokroppen. Enligt EMCDDA förekom det 2015 många fall av farliga biverkningar och många fall med dödlig utgång i samband med användningen av läkemedlet.
Hittills har det inte gjorts några studier av farmakodynamiska effekter av 4,4'-DMAR på människokroppen. Efter intravenös administrering uppnås maximal koncentration av substansen efter 15 minuter med en snabb minskning av koncentrationen under fyra timmar, halveringstiden är cirka 46,5 minuter. Efter administrering sprids substansen snabbt till hjärnvävnaden och når sin maximala koncentration inom 30-60 minuter med ett förhållande mellan hjärna och plasma på 24, vilket är förknippat med ganska god lipofilicitet (logP 5 1,5). När det gäller metabolismen börjar processen med hydroxylering, hydrolys och oxidativ deaminering. Den metabolit som bildas som ett resultat av hydrolys är ett parametriserat derivat av norefedrin, som är en psykoaktiv substans som används som ett stimulerande, avsvällande och anorexigent medel. Detta faktum tyder på att metaboliten kan ha liknande aktivitet.
Dessutom är oxidation och aromatisk hydroxylering metaboliska vägar som är karakteristiska för amfetaminliknande föreningar. Den huvudsakliga metaboliten, som detekterades både i plasma och i hjärnvävnad, bildades emellertid genom oxidation av parametylgruppen i cis-4,4-DMAR. I studier av 4,4'-DMAR på råttor visade det sig att cis-4,4'-DMAR var en kraftfull frisättare av dofamin, noradrenalin och serotonin. Dos-responskurvan för DAT, NET och SERT fastställdes, EC50 = 8,6 nm, 26,9 nm respektive 18,5 nm. Studien visade också ett DAT/SERT-förhållande med en indikator på 2. När det gäller 4,4'-DMAR:s påverkan på synaptosomerna i råtthjärnan konstaterades att substansen hade en mycket kraftigare dophamin- och noradrenalinfrisättande aktivitet än MDMA. Intressant nog fungerar cis-4,4'-DMAR som en fullt effektiv releaser, samtidigt som trans-4,4'-DMAR fungerar som en absorptionsblockerare. Bindning av 4,4′-DMAR till 5-HT2A-receptorn orsakar några milda hallucinogena effekter, liknande MDMA.
I studier på möss visade det sig att 4,4'-DMAR framkallar dosberoende psykomotorisk agitation, ökad svettning, salivavsöndring, hypertermi, stimulerad aggression, kramper och död. cis- 4,4'-DMAR är mindre aktiv när det gäller akuta toxicitetseffekter än dess transform. Immunohistokemisk analys fastställer att akut förgiftning med denna substans inducerar högt uttryck av oxidativa/nitrosativa stressmarkörer (8-OHdG, iNOS, NT och NOX2), apoptosmarkörer (Smac/DIABLO och NF-κB) och värmechockproteiner (HSP27, HSP70, HSP90) i frontala cortex, vilket indikerar en potentiell neurotoxisk effekt av substansen. Studier av utsöndring i urin visade att försämringen av fysiologiska och neurobiologiska parametrar kan vara förknippad med hämning av cis-4,4′-DMAR från metabolism vid ekvivalent dos för en människa på 0,486 mg/kg, vilket motsvarar låg toxicitetsnivå, euforiska effekter, minskad aptit, ökad hjärtfrekvens och motorisk aktivitet. Ekvivalent dos till människa 2,12 - 3,15 mg/kg motsvarar genomsnittliga effekter med förstärkning av standardiserade akuta toxicitetseffekter, vilket innebär följande symtom: ångest, agitation, sömnlöshet, bruxism etc. Högre doser 14-20 mg/kg är förknippade med den klassiska kliniska bilden av akut toxicitet orsakad av psykostimulantia, bestående av dödliga störningar i hjärt-kärlsystemet och dödsfall.
Psykomotorisk agitation, ökad spontan motorisk aktivitet och ett mönster av "ovanlig hyperaktivitet" som observerats hos möss är en klassisk presentation av de initiala effekterna av 4,4'-DMAR. När det gäller farmakologi sammanfaller det med en ökning av extracellulära monoaminnivåer, särskilt i dorsala och ventrala striatum. Hypertermi efter intag av 4,4'-DMAR uppstår på grund av dess påverkan på 5HT2A-receptorer. Hypertermi förstärks av motorisk aktivitet och ökad metabolism, vilket i sin tur ökar risken för biverkningar och serotoninsyndrom. Alternativt kan ökad nivå av noradrenalin också ligga till grund för hypertermisk effekt. Dess verkningsmekanism leder till försämrad värmeförlust på grund av vasokonstriktion orsakad av α1AR, stimuleringen av de adrenerga receptorerna α1 och β3 reglerar mitokondriellt protein i skelettmuskler, frikopplar proteinet UCP-3, vilket orsakar termogenes. Hypertermi som helhet anses vara en potentiellt akut allvarlig biverkning och en av de främsta dödsorsakerna. Systemisk administrering av cis-4,4'-DMAR i en dos på 30 mg/kg orsakar dödlig utgång hos 50% av mössen. Totala toniska sammandragningar av hela muskulaturen och konvulsioner inträffar före döden. Sådana prokonvulsiva egenskaper hos detta ämne kan vara förknippade med dess större affinitet och blockerande aktivitet med avseende på SERT- och monoamintransportörer. I studier av Valavanidis avslöjades att möss som administrerades 4-4'-DMAR i höga doser hade ökat uttryck av 8-OHdG, som är en markör för oxidativ skada på DNA, liksom andra liknande markörer. Detta faktum tjänar som grund för antagandet om definitiv skada på kroppen av aktiva kväveformer, samt utvecklingen av nitrosativ stress. Officiella källor rapporterar, att efter icke-dödlig 4,4'-DMAR-toxicitet hos en 14-årig flicka var koncentrationen av ämnet i blodet 0,448 mg/l. Symtomen inkluderade utvidgade pupiller och ångest. När det gäller de dödliga fallen fanns det rapporter om 8 dödsfall i Ungern, 1 dödsfall i Polen och 23 dödsfall i Storbritannien. Koncentrationen i biologiska prover efter döden varierade från 0,02 till 18,68 mg/l i blod och från 5,93 till 43,9 mg/l i urin.
Kliniska effekter av 4,4'-DMAR.Dessutom är oxidation och aromatisk hydroxylering metaboliska vägar som är karakteristiska för amfetaminliknande föreningar. Den huvudsakliga metaboliten, som detekterades både i plasma och i hjärnvävnad, bildades emellertid genom oxidation av parametylgruppen i cis-4,4-DMAR. I studier av 4,4'-DMAR på råttor visade det sig att cis-4,4'-DMAR var en kraftfull frisättare av dofamin, noradrenalin och serotonin. Dos-responskurvan för DAT, NET och SERT fastställdes, EC50 = 8,6 nm, 26,9 nm respektive 18,5 nm. Studien visade också ett DAT/SERT-förhållande med en indikator på 2. När det gäller 4,4'-DMAR:s påverkan på synaptosomerna i råtthjärnan konstaterades att substansen hade en mycket kraftigare dophamin- och noradrenalinfrisättande aktivitet än MDMA. Intressant nog fungerar cis-4,4'-DMAR som en fullt effektiv releaser, samtidigt som trans-4,4'-DMAR fungerar som en absorptionsblockerare. Bindning av 4,4′-DMAR till 5-HT2A-receptorn orsakar några milda hallucinogena effekter, liknande MDMA.
I studier på möss visade det sig att 4,4'-DMAR framkallar dosberoende psykomotorisk agitation, ökad svettning, salivavsöndring, hypertermi, stimulerad aggression, kramper och död. cis- 4,4'-DMAR är mindre aktiv när det gäller akuta toxicitetseffekter än dess transform. Immunohistokemisk analys fastställer att akut förgiftning med denna substans inducerar högt uttryck av oxidativa/nitrosativa stressmarkörer (8-OHdG, iNOS, NT och NOX2), apoptosmarkörer (Smac/DIABLO och NF-κB) och värmechockproteiner (HSP27, HSP70, HSP90) i frontala cortex, vilket indikerar en potentiell neurotoxisk effekt av substansen. Studier av utsöndring i urin visade att försämringen av fysiologiska och neurobiologiska parametrar kan vara förknippad med hämning av cis-4,4′-DMAR från metabolism vid ekvivalent dos för en människa på 0,486 mg/kg, vilket motsvarar låg toxicitetsnivå, euforiska effekter, minskad aptit, ökad hjärtfrekvens och motorisk aktivitet. Ekvivalent dos till människa 2,12 - 3,15 mg/kg motsvarar genomsnittliga effekter med förstärkning av standardiserade akuta toxicitetseffekter, vilket innebär följande symtom: ångest, agitation, sömnlöshet, bruxism etc. Högre doser 14-20 mg/kg är förknippade med den klassiska kliniska bilden av akut toxicitet orsakad av psykostimulantia, bestående av dödliga störningar i hjärt-kärlsystemet och dödsfall.
Psykomotorisk agitation, ökad spontan motorisk aktivitet och ett mönster av "ovanlig hyperaktivitet" som observerats hos möss är en klassisk presentation av de initiala effekterna av 4,4'-DMAR. När det gäller farmakologi sammanfaller det med en ökning av extracellulära monoaminnivåer, särskilt i dorsala och ventrala striatum. Hypertermi efter intag av 4,4'-DMAR uppstår på grund av dess påverkan på 5HT2A-receptorer. Hypertermi förstärks av motorisk aktivitet och ökad metabolism, vilket i sin tur ökar risken för biverkningar och serotoninsyndrom. Alternativt kan ökad nivå av noradrenalin också ligga till grund för hypertermisk effekt. Dess verkningsmekanism leder till försämrad värmeförlust på grund av vasokonstriktion orsakad av α1AR, stimuleringen av de adrenerga receptorerna α1 och β3 reglerar mitokondriellt protein i skelettmuskler, frikopplar proteinet UCP-3, vilket orsakar termogenes. Hypertermi som helhet anses vara en potentiellt akut allvarlig biverkning och en av de främsta dödsorsakerna. Systemisk administrering av cis-4,4'-DMAR i en dos på 30 mg/kg orsakar dödlig utgång hos 50% av mössen. Totala toniska sammandragningar av hela muskulaturen och konvulsioner inträffar före döden. Sådana prokonvulsiva egenskaper hos detta ämne kan vara förknippade med dess större affinitet och blockerande aktivitet med avseende på SERT- och monoamintransportörer. I studier av Valavanidis avslöjades att möss som administrerades 4-4'-DMAR i höga doser hade ökat uttryck av 8-OHdG, som är en markör för oxidativ skada på DNA, liksom andra liknande markörer. Detta faktum tjänar som grund för antagandet om definitiv skada på kroppen av aktiva kväveformer, samt utvecklingen av nitrosativ stress. Officiella källor rapporterar, att efter icke-dödlig 4,4'-DMAR-toxicitet hos en 14-årig flicka var koncentrationen av ämnet i blodet 0,448 mg/l. Symtomen inkluderade utvidgade pupiller och ångest. När det gäller de dödliga fallen fanns det rapporter om 8 dödsfall i Ungern, 1 dödsfall i Polen och 23 dödsfall i Storbritannien. Koncentrationen i biologiska prover efter döden varierade från 0,02 till 18,68 mg/l i blod och från 5,93 till 43,9 mg/l i urin.
Enligt ACMD och EVCDDA omfattar de önskvärda effekterna eufori, ökad sällskaplighet och energi, vakenhet och självförtroende, medan de oönskade effekterna sträcker sig från hjärtklappning, hypertermi, svettning, upphetsning, bruxism, ansiktsspasmer, stimulering, dysfori och utvidgade pupiller till psykos och hallucinationer. Önskvärda effekter av 4,4'-DMAR inkluderar psykostimulering, som beskrivs som nästan identisk med amfetaminverkan, men som mindre uttalad i motsvarande doser, vilket förklaras av en viss verkningsmekanism och affinitet till receptorer; uttalad eufori och apati som liknar den för MDMA, men mindre uttalad; ångestreduktion registreras efter intag av låga eller medelstora doser av substansen; ökad empati och önskan att kommunicera; förbättrad kontroll över kroppen; vakenhet; effekten av "tidsförvrängning", ökad libido; acceleration av tanken och ökad motivation; effekten av "egoinflation" när den administreras i medeldoser, liksom en känsla av "drift" med deformation och lätt förvrängning av dynamiska föremål; ökad uthållighet och minskad aptit.
Negativa oönskade effekter inkluderar: muntorrhet, uttorkning, ökat blodtryck, utveckling av ångest och paranoia (även i små doser på grund av den specifika verkningsmekanismen), ökad hjärtfrekvens, förändring av känslor, ökad svettning, störningar i mag-tarmkanalen med dyspepsi-symtom, störning av saltsyrasyntesen med förändringar i magens pH, bronkodilation, frekvent urinering eller oförmåga att urinera på grund av kramp, bruxism, tillfällig erektil dysfunktion, muskelspasmer och kramper, "rastlösa ben" syndrom, utveckling av ett övergående subdepressivt tillstånd, försämrad temperaturreglering, okontrollerbar ökning av kroppstemperaturen, effekten av "vibrerande vision", psykos, förekomst av depersonalisering (osannolikt), kognitiv trötthet, huvudvärk, förekomst av malign arteriell hypertension, kalla extremiteter på grund av perifera vaskulära spasmer i mikrocirkulationsbädden och försämrat blodutflöde från venerna, arytmi med försämrad AV-ledning, övergående koronarspasm, toxisk encefalopati (i höga doser).
Negativa oönskade effekter inkluderar: muntorrhet, uttorkning, ökat blodtryck, utveckling av ångest och paranoia (även i små doser på grund av den specifika verkningsmekanismen), ökad hjärtfrekvens, förändring av känslor, ökad svettning, störningar i mag-tarmkanalen med dyspepsi-symtom, störning av saltsyrasyntesen med förändringar i magens pH, bronkodilation, frekvent urinering eller oförmåga att urinera på grund av kramp, bruxism, tillfällig erektil dysfunktion, muskelspasmer och kramper, "rastlösa ben" syndrom, utveckling av ett övergående subdepressivt tillstånd, försämrad temperaturreglering, okontrollerbar ökning av kroppstemperaturen, effekten av "vibrerande vision", psykos, förekomst av depersonalisering (osannolikt), kognitiv trötthet, huvudvärk, förekomst av malign arteriell hypertension, kalla extremiteter på grund av perifera vaskulära spasmer i mikrocirkulationsbädden och försämrat blodutflöde från venerna, arytmi med försämrad AV-ledning, övergående koronarspasm, toxisk encefalopati (i höga doser).
Användningsmetoder och doser.
När 4,4′-DMAR administreras oralt genom gelatinkapslar (eller genom att svälja tabletter som innehåller substansen eller pulver, i förväg inlindade i cigarettpapper, "bombning") börjar minimidosen med 0,8-2,1 mg/kg. De initiala effekterna beskrivs som en gradvis förändring av synen, utvecklingen av vissa illusioner i synfältets periferi, humörförbättring, empati, mild eller måttlig psykostimulering. De första effekterna börjar 10-20 minuter efter användning och når sin topp på 45-60 minuter med snabb utjämning. Medeldos vid oral administrering varierar från 2,2 till 3,15 mg / kg. Mer uttalad psykostimulering och uppträdande av illusioner upp till milda hallucinationer (visuella och auditiva) läggs till effekterna ovan. Andra biverkningar inkluderar ångest och paranoia; hög dos av ämnet börjar med 4 mg/kg. Vid intranasal administrering är den lägsta effektiva dosen av ren 4,4′-DMAR, som är förknippad med vissa effekter, 0,5-0,8 mg/kg, medeldos är 1,2-1,9 mg/kg. Hög dos av substansen som administreras intranasalt är 2,5 mg/kg och mer.
Särskilda anvisningar och interaktioner.
Det är inte rekommenderat att använda 4,4′-DMAR tillsammans med vitamin K-antagonister, antidepressiva medel, klonidin, b-blockerare (exklusive sympatomimetisk verkan), hypertensiva medel, halogenerade anestetika, alkohol och antikonvulsiva medel. Dessutom rekommenderas inte samtidig användning av denna substans med antibakteriella läkemedel av aminoglykosidgruppen, tetracykliner och makrolider. Absoluta kontraindikationer för användning av 4,4′-DMAR inkluderar svår vaskulär ateroskleros, alla symptomatiska kardiovaskulära sjukdomar, MAOis-kurs (och 14 dagar efter det sista intaget av ett läkemedel i denna grupp), glaukom, hypertyreos.
Efter användning är det lämpligt att övervaka blodtryck, puls och kroppstemperatur varje timme. Det är absolut nödvändigt att återställa vatten-elektrolytbalansen. För detta ändamål används klorid-bikarbonat-natriumvatten i en volym av cirka tre liter inom 24 timmar. Om det är omöjligt att tömma blåsan rekommenderas det att ta ett varmt bad, dricka ett antispasmodiskt medel. I förebyggande syfte är det nödvändigt att 24 timmar före användningen börja ta en kur med protonpumpshämmare, magnesiumberedningar (helst kombination av asparaginat och orotat), askorbinsyra i en dos av 500 mg per dag och fortsätta att ta dessa läkemedel i minst 5 dagar efter användningen. Intranasal användning är alltid förknippad med skador på slemhinnorna. För att minska risken för att utveckla konsekvenser är det nödvändigt att tvätta näsan med en lätt mättad saltlösning var 30: e minut i förebyggande syfte, utföra andningsövningar med handlingar med tvingad utandning, använda växtbaserade preparat som innehåller sådana komponenter som gul gentian, vårblomma, acetosa, sorrel, svart fläderbär, verbena officinalis.
Särskilda anvisningar och interaktioner.
Det är inte rekommenderat att använda 4,4′-DMAR tillsammans med vitamin K-antagonister, antidepressiva medel, klonidin, b-blockerare (exklusive sympatomimetisk verkan), hypertensiva medel, halogenerade anestetika, alkohol och antikonvulsiva medel. Dessutom rekommenderas inte samtidig användning av denna substans med antibakteriella läkemedel av aminoglykosidgruppen, tetracykliner och makrolider. Absoluta kontraindikationer för användning av 4,4′-DMAR inkluderar svår vaskulär ateroskleros, alla symptomatiska kardiovaskulära sjukdomar, MAOis-kurs (och 14 dagar efter det sista intaget av ett läkemedel i denna grupp), glaukom, hypertyreos.
Efter användning är det lämpligt att övervaka blodtryck, puls och kroppstemperatur varje timme. Det är absolut nödvändigt att återställa vatten-elektrolytbalansen. För detta ändamål används klorid-bikarbonat-natriumvatten i en volym av cirka tre liter inom 24 timmar. Om det är omöjligt att tömma blåsan rekommenderas det att ta ett varmt bad, dricka ett antispasmodiskt medel. I förebyggande syfte är det nödvändigt att 24 timmar före användningen börja ta en kur med protonpumpshämmare, magnesiumberedningar (helst kombination av asparaginat och orotat), askorbinsyra i en dos av 500 mg per dag och fortsätta att ta dessa läkemedel i minst 5 dagar efter användningen. Intranasal användning är alltid förknippad med skador på slemhinnorna. För att minska risken för att utveckla konsekvenser är det nödvändigt att tvätta näsan med en lätt mättad saltlösning var 30: e minut i förebyggande syfte, utföra andningsövningar med handlingar med tvingad utandning, använda växtbaserade preparat som innehåller sådana komponenter som gul gentian, vårblomma, acetosa, sorrel, svart fläderbär, verbena officinalis.
Låg risk när det används tillsammans med 4,4'-DMAR (eller förstärkning av 4,4'-DMARs effekter): N2O, MDMA, amfetamin, kokain och andra psykostimulantia.
Hög risk vid samtidig användning med 4,4 '-DMAR: DOx, NBOMes, 2C-T-x, 5-MeO-xxT, DXM, PCP.
Extremt hög risk när de används tillsammans med 4,4'-DMAR: αMT, tramadol, MAOis, svampar, LSD, DMT, meskalin, 2C-x, cannabis, ketamin, MXE, koffein, alkohol, GHB/GBL, opioider.
Last edited by a moderator: