Brain
Expert Pharmacologist
- Joined
- Jul 6, 2021
- Messages
- 264
- Reaction score
- 287
- Points
- 63
Forskarna tvivlade tidigare på att AlphaFold, ett verktyg för artificiell intelligens, skulle vara användbart för att analysera proteinstrukturer i läkemedelsutvecklingsprocessen. Nu har de dock lärt sig hur de effektivt kan utnyttja dess fördelar.
Med hjälp av AlphaFold har forskarna kunnat förutsäga proteinstrukturen och identifiera hundratusentals potentiella nya psykedeliska molekyler som kan bidra till att skapa nya typer av antidepressiva medel. Denna studie var det första exemplet på att AlphaFolds klickbara förutsägelser kan vara lika användbara för läkemedelsupptäckt som strukturdata från experimentella studier, som kan ta månader eller till och med år.
Dessa framsteg understryker betydelsen av AlphaFold, som utvecklats av DeepMind i London och som har revolutionerat biologin. AlphaFolds öppna databas ger strukturella förutsägelser för nästan alla kända proteiner. Strukturerna hos proteiner som är inblandade i sjukdomar ligger till grund för läkemedelsindustrins arbete med att hitta och förbättra lovande läkemedel. Vissa forskare har dock börjat ifrågasätta om AlphaFolds förutsägelser kan ersätta traditionella experimentella metoder i sökandet efter nya läkemedel.
Med hjälp av AlphaFold har forskarna kunnat förutsäga proteinstrukturen och identifiera hundratusentals potentiella nya psykedeliska molekyler som kan bidra till att skapa nya typer av antidepressiva medel. Denna studie var det första exemplet på att AlphaFolds klickbara förutsägelser kan vara lika användbara för läkemedelsupptäckt som strukturdata från experimentella studier, som kan ta månader eller till och med år.
Dessa framsteg understryker betydelsen av AlphaFold, som utvecklats av DeepMind i London och som har revolutionerat biologin. AlphaFolds öppna databas ger strukturella förutsägelser för nästan alla kända proteiner. Strukturerna hos proteiner som är inblandade i sjukdomar ligger till grund för läkemedelsindustrins arbete med att hitta och förbättra lovande läkemedel. Vissa forskare har dock börjat ifrågasätta om AlphaFolds förutsägelser kan ersätta traditionella experimentella metoder i sökandet efter nya läkemedel.
Skepticism mot AlphaFold
"AlphaFold är en verklig revolution.När vi har en bra struktur kan vi använda den för att utveckla läkemedel " - hävdar Jens Karlsson, beräkningskemist vid Uppsala universitet.
Brian Scheuchet, läkemedelskemist vid University of California, San Francisco, noterade att försök att använda AlphaFold för att hitta nya läkemedel ofta är föremål för betydande skepsis. "Det finns en hel del hype. Varje gång någon hävdar att detta eller ett annat verktyg kan förändra processen för läkemedelsupptäckt finns det berättigad skepsis " - tillägger han.
Shoichet hittade mer än ett dussin studier som visade att AlphaFolds förutsägelser var mindre användbara än experimentellt framtagna proteinstrukturer, t.ex. röntgenkristallografi, för att identifiera potentiella läkemedel med hjälp av en teknik som kallas protein-ligand-dockning.
"AlphaFold är en verklig revolution.När vi har en bra struktur kan vi använda den för att utveckla läkemedel " - hävdar Jens Karlsson, beräkningskemist vid Uppsala universitet.
Brian Scheuchet, läkemedelskemist vid University of California, San Francisco, noterade att försök att använda AlphaFold för att hitta nya läkemedel ofta är föremål för betydande skepsis. "Det finns en hel del hype. Varje gång någon hävdar att detta eller ett annat verktyg kan förändra processen för läkemedelsupptäckt finns det berättigad skepsis " - tillägger han.
Shoichet hittade mer än ett dussin studier som visade att AlphaFolds förutsägelser var mindre användbara än experimentellt framtagna proteinstrukturer, t.ex. röntgenkristallografi, för att identifiera potentiella läkemedel med hjälp av en teknik som kallas protein-ligand-dockning.
Denna metod, som är vanlig i de tidiga stadierna av läkemedelsutveckling, innebär att man modellerar de möjliga interaktionerna mellan miljarder kemikalier och nyckelregioner i ett målprotein för att identifiera föreningar som hjälper till att förändra proteinets aktivitet. Tidigare studier har i allmänhet visat att modeller som använder förutsedda AlphaFold-strukturer är svaga när det gäller att känna igen kända läkemedel som binder till ett visst protein.
Ett forskarlag under ledning av Scheuchet och Brian Roth, strukturbiolog vid University of North Carolina i Chapel Hill, kom fram till liknande slutsatser genom att analysera strukturerna hos två proteiner som är kopplade till neuropsykiatriska störningar i jämförelse med kända läkemedel. Forskarna undrade om små skillnader i de experimentellt framtagna strukturerna kunde vara orsaken till att de förutspådda strukturerna missade vissa föreningar som binder till proteinerna, men identifierade andra lika lovande sådana.
För detta ändamål använde teamet de experimentella strukturerna hos två proteiner för att virtuellt screena hundratals miljoner potentiella läkemedel. Det ena av de undersökta proteinerna, en receptor som är känslig för signalsubstansen serotonin, hade tidigare identifierats med hjälp av kryoelektronmikroskopi. Strukturen hos det andra proteinet, som kallas σ-2-receptorn, kartlades med hjälp av röntgenkristallografi.
Skillnader mellan substanser
Forskarna genomförde en liknande screening baserad på proteinmodeller som erhållits från AlphaFold-databasen. Som ett resultat syntetiserade de hundratals av de mest lovande föreningarna, identifierade från både förutsedda och experimentella strukturer, och testade deras aktivitet in vitro.
Screening baserad på förutsägelser och experimentella data avslöjade en mängd nya läkemedelskandidater. "Inga molekyler med liknande egenskaper hittades. De var helt olika " - konstaterar Shoichet.
Skillnader mellan substanser
Forskarna genomförde en liknande screening baserad på proteinmodeller som erhållits från AlphaFold-databasen. Som ett resultat syntetiserade de hundratals av de mest lovande föreningarna, identifierade från både förutsedda och experimentella strukturer, och testade deras aktivitet in vitro.
Screening baserad på förutsägelser och experimentella data avslöjade en mängd nya läkemedelskandidater. "Inga molekyler med liknande egenskaper hittades. De var helt olika " - konstaterar Shoichet.
Teamet lärde sig att "hit rates" - andelen föreningar som signifikant förändrar aktiviteten hos ett protein - var nästan identiska för båda grupperna. De AlphaFold-baserade strukturerna identifierade dock de läkemedel som mest effektivt kunde aktivera serotoninreceptorer.
Den psykedeliska drogen LSD verkar delvis via denna väg, och många forskare letar efter icke-hallucinogena föreningar med liknande egenskaper som potentiella antidepressiva medel. "Detta resultat är verkligen banbrytande " - kommenterar Shoichet.
Enligt forskarna bekräftade en ännu inte publicerad artikel från Karlssons grupp att AlphaFold-strukturer är väl lämpade för läkemedelsutveckling för en populär klass av mål - G-proteinkopplade receptorer, där deras träfffrekvens är ca 60%.
Den psykedeliska drogen LSD verkar delvis via denna väg, och många forskare letar efter icke-hallucinogena föreningar med liknande egenskaper som potentiella antidepressiva medel. "Detta resultat är verkligen banbrytande " - kommenterar Shoichet.
Enligt forskarna bekräftade en ännu inte publicerad artikel från Karlssons grupp att AlphaFold-strukturer är väl lämpade för läkemedelsutveckling för en populär klass av mål - G-proteinkopplade receptorer, där deras träfffrekvens är ca 60%.
Förutsägelser
Karlsson betonar att förtroendet för förutsagda proteinstrukturer dramatiskt kan förändra processen för läkemedelsupptäckt. Det är en utmaning att fastställa strukturer under experimentella förhållanden, och många potentiella mål kanske inte är tillgängliga med befintliga metoder. "Det skulle vara fantastiskt om vi bara kunde trycka på en knapp och få en struktur som är lämplig för att hitta ligander " - säger han.
Sriram Subramaniam, strukturbiolog vid University of British Columbia, anser att de två proteiner som Scheuchet och Roths team har valt ut är utmärkta kandidater för AlphaFold-applikationen. Experimentella modeller av de relaterade proteinerna och detaljerade kartor över deras interaktioner med läkemedelsföreningar finns redan tillgängliga. "AlphaFold är en game changer. Det förändrar vårt sätt att bedriva forskning ", tillägger han.
Karen Akinsanya, President of R&D på Schrödinger, betonar dock att AlphaFold inte är en lösning som passar alla. De förutspådda strukturerna kan vara användbara för vissa ändamål men inte för alla, och det är långt ifrån klart vilka som är tillämpliga. I cirka 10% av fallen skiljer sig AlphaFolds förutsägelser, som anses vara mycket exakta, avsevärt från experimentella strukturer, enligt studien.
Karlsson betonar att förtroendet för förutsagda proteinstrukturer dramatiskt kan förändra processen för läkemedelsupptäckt. Det är en utmaning att fastställa strukturer under experimentella förhållanden, och många potentiella mål kanske inte är tillgängliga med befintliga metoder. "Det skulle vara fantastiskt om vi bara kunde trycka på en knapp och få en struktur som är lämplig för att hitta ligander " - säger han.
Sriram Subramaniam, strukturbiolog vid University of British Columbia, anser att de två proteiner som Scheuchet och Roths team har valt ut är utmärkta kandidater för AlphaFold-applikationen. Experimentella modeller av de relaterade proteinerna och detaljerade kartor över deras interaktioner med läkemedelsföreningar finns redan tillgängliga. "AlphaFold är en game changer. Det förändrar vårt sätt att bedriva forskning ", tillägger han.
Karen Akinsanya, President of R&D på Schrödinger, betonar dock att AlphaFold inte är en lösning som passar alla. De förutspådda strukturerna kan vara användbara för vissa ändamål men inte för alla, och det är långt ifrån klart vilka som är tillämpliga. I cirka 10% av fallen skiljer sig AlphaFolds förutsägelser, som anses vara mycket exakta, avsevärt från experimentella strukturer, enligt studien.
Akinsanya konstaterar också att även om förutsagda strukturer kan vara användbara för att identifiera potentiella föreningar, behövs ofta mer detaljerad experimentell information för att optimera egenskaperna hos specifika kandidater.
Slutsatser
Shoichet håller med om att AlphaFolds resultat inte alltid är positiva. "Det finns en hel del modeller som vi inte ens brydde oss om att undersöka på grund av deras dåliga kvalitet " - säger han. Samtidigt konstaterade han att i ungefär en tredjedel av fallen kan AlphaFolds förutsägelser påskynda ett projekt avsevärt. "Detta sparar flera år, vilket är en betydande fördel " - tillägger han.
Ett av målen för Isomorphic Labs, DeepMinds spin-off för läkemedelsutveckling, är att använda AlphaFold för att hitta nya läkemedel. Den 7 januari tillkännagav företaget erbjudanden värda minst 82,5 miljoner dollar för att hitta läkemedel för läkemedelsföretagen Novartis och Eli Lilly med hjälp av maskininlärningstekniker som AlphaFold.
Slutsatser
Shoichet håller med om att AlphaFolds resultat inte alltid är positiva. "Det finns en hel del modeller som vi inte ens brydde oss om att undersöka på grund av deras dåliga kvalitet " - säger han. Samtidigt konstaterade han att i ungefär en tredjedel av fallen kan AlphaFolds förutsägelser påskynda ett projekt avsevärt. "Detta sparar flera år, vilket är en betydande fördel " - tillägger han.
Ett av målen för Isomorphic Labs, DeepMinds spin-off för läkemedelsutveckling, är att använda AlphaFold för att hitta nya läkemedel. Den 7 januari tillkännagav företaget erbjudanden värda minst 82,5 miljoner dollar för att hitta läkemedel för läkemedelsföretagen Novartis och Eli Lilly med hjälp av maskininlärningstekniker som AlphaFold.
Företaget säger att det kommer att använda en uppdaterad version av AlphaFold som kommer att kunna förutsäga proteinstrukturer i kombination med läkemedel och andra interagerande molekyler.
DeepMind har dock ännu inte sagt när denna uppdatering kommer att vara tillgänglig för forskare, som det var med tidigare versioner av AlphaFold. Utvecklarna planerar att introducera ett konkurrerande verktyg som heter RoseTTAFold All-Atom snart. Forskarna konstaterar att sådana verktyg inte helt kan ersätta experimentella metoder, men att deras potential för att hitta nya läkemedelsföreningar bör tas på allvar.
"Många hoppas att AlphaFold kan göra allt på egen hand, medan många strukturbiologer försöker hitta anledningar till varför deras resultat fortfarande behövs. Det är svårt att hitta rätt balans " - avslutar Karlsson.
DeepMind har dock ännu inte sagt när denna uppdatering kommer att vara tillgänglig för forskare, som det var med tidigare versioner av AlphaFold. Utvecklarna planerar att introducera ett konkurrerande verktyg som heter RoseTTAFold All-Atom snart. Forskarna konstaterar att sådana verktyg inte helt kan ersätta experimentella metoder, men att deras potential för att hitta nya läkemedelsföreningar bör tas på allvar.
"Många hoppas att AlphaFold kan göra allt på egen hand, medan många strukturbiologer försöker hitta anledningar till varför deras resultat fortfarande behövs. Det är svårt att hitta rätt balans " - avslutar Karlsson.