I april lanseradedet Bostonbaserade bioteknikföretaget Seaport Therapeutics ett riskfinansierat projekt på 100 miljoner dollar. Händelsen markerade anslutningen till ett växande antal företag som arbetar för att optimera psykedeliska droger för behandling av olika psykiska sjukdomar.
De "nästa generationens psykedelika" som utvecklats syftar till att övervinna några av de begränsningar som är förknippade med användningen av klassiska psykedelika för terapi, såsom depression eller substansanvändningsstörningar.
I maj tillkännagavGilgamesh Pharmaceuticals, ett annat företag som arbetar med sådana psykedelika, ett samarbete med läkemedelsjätten AbbVie för att utveckla nya läkemedel mot psykiska störningar.
Gilgamesh kommer att få en första betalning på 65 miljoner dollar från AbbVie, och den totala potentialen för affären kan uppgå till 1,95 miljarder dollar i royalties och milstolpsbetalningar, vilket signalerar ett växande intresse för detta område.
Klassiska psykedelika som psilocybin, som finns i "magic mushrooms", dimetyltryptamin (DMT), den aktiva ingrediensen i den sydamerikanska psykoaktiva drycken ayahuasca, och lysergsyradietylamid (LSD), kända sedan 1960-talet, testas redan som behandlingar mot psykiska störningar.
"För fem år sedan var det här ett ganska ovanligt vetenskapligt område. Idag investeras miljarder i dessa initiativ och hundratals företag utvecklar nya psykedeliska droger " - konstaterar Sam Banister, medgrundare och vetenskaplig chef för Psylo, ett företag som arbetar med nästa generations psykedelika.
Det växande intresset för psykedelika beror till stor del på den stora efterfrågan på effektiva lösningar. Världshälsoorganisationen rapporterar att 280 miljoner människor världen över lider av depression, medan vanligt förskrivna antidepressiva medel som selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) ofta inte är tillräckligt effektiva.
Den senaste tidens framgångar med Spravato (esketamin), en av enantiomererna av ketamin, har visat på behovet av nya behandlingsmetoder. Läkemedlet godkändes av FDA för behandling av depression 2019, och förra året tjänade Johnson & Johnson 689 miljoner dollar i försäljning från det.
"För fem år sedan var det här ett ganska ovanligt vetenskapligt område. Idag investeras miljarder i dessa initiativ och hundratals företag utvecklar nya psykedeliska droger " - konstaterar Sam Banister, medgrundare och vetenskaplig chef för Psylo, ett företag som arbetar med nästa generations psykedelika.
Det växande intresset för psykedelika beror till stor del på den stora efterfrågan på effektiva lösningar. Världshälsoorganisationen rapporterar att 280 miljoner människor världen över lider av depression, medan vanligt förskrivna antidepressiva medel som selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) ofta inte är tillräckligt effektiva.
Den senaste tidens framgångar med Spravato (esketamin), en av enantiomererna av ketamin, har visat på behovet av nya behandlingsmetoder. Läkemedlet godkändes av FDA för behandling av depression 2019, och förra året tjänade Johnson & Johnson 689 miljoner dollar i försäljning från det.
Ändå leder de psykoaktiva effekterna av dessa ämnen till vissa svårigheter. Det kan t.ex. vara svårt att skapa en tillförlitlig placebo för blindade kliniska prövningar eftersom patienterna skulle ha svårt att förväxla ett sockerpiller med en dos LSD. Dessutom kräver patienterna noggrann övervakning under flera timmar när de är påverkade av droger, vilket gör dessa prövningar svåra och kostsamma.
För att undvika de ovannämnda problemen modifierar vissa företag psykedelika för att skapa kortare eller mildare "trips" som inte kräver intensiv patientövervakning. Andra, som Seaport, omformar molekyler för att helt eliminera deras psykedeliska effekter samtidigt som den terapeutiska effekten bibehålls.
"Många patienter upplever ångest när de går igenom dessa resor och vill inte återuppleva upplevelsen " - säger Aaron Koenig, medicinsk chef på Bostonbaserade Delix Therapeutics.
För att undvika de ovannämnda problemen modifierar vissa företag psykedelika för att skapa kortare eller mildare "trips" som inte kräver intensiv patientövervakning. Andra, som Seaport, omformar molekyler för att helt eliminera deras psykedeliska effekter samtidigt som den terapeutiska effekten bibehålls.
"Många patienter upplever ångest när de går igenom dessa resor och vill inte återuppleva upplevelsen " - säger Aaron Koenig, medicinsk chef på Bostonbaserade Delix Therapeutics.
Vissa forskare anser att psykedeliska upplevelser är viktiga för att uppnå långsiktiga förbättringar av den psykiska hälsan, men det är fortfarande oklart om de terapeutiska effekterna kan upprätthållas utan den nödvändiga trippen. "Det här är en fråga som inte har besvarats på fältet " - säger Andrew Kruegel, vetenskaplig chef och medgrundare av Gilgamesh.
Banister noterar att företag som utvecklar nästa generations psykedelika tar olika tillvägagångssätt för att optimera sina molekyler.
"Min observation är att varje företag väljer sin egen unika väg" - säger han. Detta kan inte bara bero på bristen på vetenskaplig konsensus om den psykedeliska trippens roll, utan visar också mångfalden av tillvägagångssätt inom ett område som har mött begränsade farmaceutiska framsteg sedan SSRI: s tillkomst på 1980- och 1990-talet.
Psykedelika representerar en bred och diffus klass av föreningar. Deras psykoaktiva effekter, inklusive hallucinationer och känslor av dissociation, varierar kraftigt beroende på typ av förening och dos.
Banister noterar att företag som utvecklar nästa generations psykedelika tar olika tillvägagångssätt för att optimera sina molekyler.
"Min observation är att varje företag väljer sin egen unika väg" - säger han. Detta kan inte bara bero på bristen på vetenskaplig konsensus om den psykedeliska trippens roll, utan visar också mångfalden av tillvägagångssätt inom ett område som har mött begränsade farmaceutiska framsteg sedan SSRI: s tillkomst på 1980- och 1990-talet.
Psykedelika representerar en bred och diffus klass av föreningar. Deras psykoaktiva effekter, inklusive hallucinationer och känslor av dissociation, varierar kraftigt beroende på typ av förening och dos.
"Det kan röra sig om allt från ett milt rus som liknar effekterna av kaffe till en fullständig LSD-upplevelse där du känner dig kopplad till något gudomligt", förklarar Jesper Christensen, läkemedelskemist vid Köpenhamns universitet som utvecklar nästa generations psykedelika på sitt företag Lophora.
Många psykedelika har liknande molekylära strukturer. De flesta av dem aktiverar serotoninreceptorn 5-HT 2A, som verkar spela en viktig roll för deras effekter. Ketamin däremot fungerar som en antagonist till NMDA-receptorn (N-metyl-D-aspartat), som ofta är målet för anestesimedel.
Sektorn för psykedeliska droger fortsätter att växa. "Vi har registrerat cirka 150 läkemedelsutvecklingsprojekt baserade på olika psykedelika " - säger Jasparam Kaur, senior affärsanalytiker på Roots Analysis, ett forskningsföretag baserat i Chandigarh, Indien.
Enligt en färsk rapport från Roots har företag inom detta område samlat in över 3,5 miljarder USD sedan 2017, och det beräknas att den terapeutiska psykedeliska marknaden kan nå 6,7 miljarder USD 2030.
Många psykedelika har liknande molekylära strukturer. De flesta av dem aktiverar serotoninreceptorn 5-HT 2A, som verkar spela en viktig roll för deras effekter. Ketamin däremot fungerar som en antagonist till NMDA-receptorn (N-metyl-D-aspartat), som ofta är målet för anestesimedel.
Sektorn för psykedeliska droger fortsätter att växa. "Vi har registrerat cirka 150 läkemedelsutvecklingsprojekt baserade på olika psykedelika " - säger Jasparam Kaur, senior affärsanalytiker på Roots Analysis, ett forskningsföretag baserat i Chandigarh, Indien.
Enligt en färsk rapport från Roots har företag inom detta område samlat in över 3,5 miljarder USD sedan 2017, och det beräknas att den terapeutiska psykedeliska marknaden kan nå 6,7 miljarder USD 2030.
En av pionjärerna inom området klassiska psykedelika är Lykos Therapeutics i San Jose, Kalifornien. Företaget har slutfört två kliniska fas 3-studier med 3,4-metylendioximetamfetamin (MDMA) för läkemedelsassisterad psykoterapi vid posttraumatiskt stressyndrom (PTSD) och har lämnat in en ansökan om prövningstillstånd till FDA, som nu är under granskning. Även om MDMA inte är en traditionell psykedelisk substans betraktas den ofta som en sådan.
På andra plats kommer Compass Pathways i London, som testar psilocybin i två fas 3-studier för behandling av resistent depression, och Mind Medicine, ett New York-baserat bioteknikföretag som i mars publicerade positiva fas 2b-resultat för sin LSD-analog MM120, avsedd för behandling av generaliserat ångestsyndrom. Båda läkemedlen fick status som "banbrytande terapi" av FDA.
Robert Malenka vid Stanford University noterar: "Jag är entusiastisk över den terapeutiska potentialen hos dessa substanser, men samtidigt anser jag att de måste behandlas med försiktighet". Han pekar på bristen på tillgängliga vetenskapliga data om dessa tekniker och tillägger att "de faktiska bevisen för terapeutisk aktivitet förblir begränsade".
På andra plats kommer Compass Pathways i London, som testar psilocybin i två fas 3-studier för behandling av resistent depression, och Mind Medicine, ett New York-baserat bioteknikföretag som i mars publicerade positiva fas 2b-resultat för sin LSD-analog MM120, avsedd för behandling av generaliserat ångestsyndrom. Båda läkemedlen fick status som "banbrytande terapi" av FDA.
Robert Malenka vid Stanford University noterar: "Jag är entusiastisk över den terapeutiska potentialen hos dessa substanser, men samtidigt anser jag att de måste behandlas med försiktighet". Han pekar på bristen på tillgängliga vetenskapliga data om dessa tekniker och tillägger att "de faktiska bevisen för terapeutisk aktivitet förblir begränsade".
Det finns också frågor om kostnadseffektivitet, eftersom patienterna kräver noggrann övervakning av terapeuter under behandlingen.
"I Australien kan kostnaden för behandling med MDMA eller psilocybin för en enskild patient uppgå till cirka 20 000-30 000 australiska dollar för en behandling som varar i flera månader ", säger Banister.
Liknande frågor gäller för psilocybin, eftersom en terapeutisk session kan ta upp till åtta timmar.Detta beror på behovet av att metabolisera psilocybin i kroppen för att producera psilocin, den aktiva ingrediensen som påverkar 5-HT 2A-receptorn.
Toronto-baserade Cybin utvecklar en psilocybinanalog, CYB003, som inte kräver metabolisk aktivering. De har ersatt några av molekylens väteatomer med den tyngre isotopen deuterium, vilket bidrar till att bromsa dess sönderfall. Resultatet är en mer kontrollerad psykedelisk upplevelse: även om läkemedlet fortfarande kräver psykoterapeutiskt stöd varar sessionen bara 4-6 timmar.
Cybin har slutfört en fas II-studie av CYB003 för behandling av egentlig depression, med lägre doser än klassisk psilocybin. I mars presenterade företaget data som visade att CYB003 gav betydande antidepressiva effekter som var mer långvariga än de som SSRI ger.
"Efter fyra och en halv månad såg vi att majoriteten av patienterna fortsätter att svara och förblir i remission " - säger Cybins Chief Medical Officer Amir Inamdar. CYB003 har beviljats status som genombrottsterapi och kommer snart att inleda fas 3-studier, med 150 miljoner dollar som samlades in i mars.
Cybin arbetar också med en DMT-analog, CYB004. När DMT administreras intravenöst metaboliseras det snabbt och orsakar en intensiv trip som varar mindre än 20 minuter, vilket kanske inte är tillräckligt för en fullständig behandling. En enda injektion av CYB004 ger däremot en 90 minuter lång trip, och Cybin ska snart börja rekrytera deltagare till en fas II-studie av en produkt som är avsedd för behandling av generaliserat ångestsyndrom.
Ett annat problem är att vissa traditionella psykedelika också aktiverar 5-HT 2B-receptorn, som finns i hjärtvävnad och kan orsaka långsiktiga hjärtproblem. Lophora, ett företag som leds av Christensen, försöker åtgärda detta med sin substans LPH-5, ett fenyletylaminderivat som uppvisar hög selektivitet för 5-HT 2A jämfört med 5-HT 2B.
"Efter fyra och en halv månad såg vi att majoriteten av patienterna fortsätter att svara och förblir i remission " - säger Cybins Chief Medical Officer Amir Inamdar. CYB003 har beviljats status som genombrottsterapi och kommer snart att inleda fas 3-studier, med 150 miljoner dollar som samlades in i mars.
Cybin arbetar också med en DMT-analog, CYB004. När DMT administreras intravenöst metaboliseras det snabbt och orsakar en intensiv trip som varar mindre än 20 minuter, vilket kanske inte är tillräckligt för en fullständig behandling. En enda injektion av CYB004 ger däremot en 90 minuter lång trip, och Cybin ska snart börja rekrytera deltagare till en fas II-studie av en produkt som är avsedd för behandling av generaliserat ångestsyndrom.
Ett annat problem är att vissa traditionella psykedelika också aktiverar 5-HT 2B-receptorn, som finns i hjärtvävnad och kan orsaka långsiktiga hjärtproblem. Lophora, ett företag som leds av Christensen, försöker åtgärda detta med sin substans LPH-5, ett fenyletylaminderivat som uppvisar hög selektivitet för 5-HT 2A jämfört med 5-HT 2B.
Bolaget har flera analoger som har testats på olika receptorer, och resultat från försök på råttor visar att LPH-5 kan ha en långvarig och potent antidepressiv effekt. Lophora planerar att inleda en fas I-studie av LPH-5 för behandlingsresistent depression, där elektroencefalografi kommer att användas för att utvärdera läkemedlets effekter. Christensen anser att terapeutiska doser inte bör framkalla tripping hos patienter, baserat på experiment som utförts på möss.
Vissa företag tror att de kan minimera eller eliminera psykoaktiva effekter utan att förlora terapeutiska egenskaper. Gilgamesh tillämpar till exempel detta tillvägagångssätt på ketamin, DMT och psilocybin. När det gäller ketamin kräver dissociativa effekter patientövervakning. Gilgamesh har därför utvecklat en ketaminanalog, GM-1020, som inte ger upphov till dissociativa effekter och som har bättre oral biotillgänglighet än ketaminet självt.
Efter en framgångsrik fas 1-studie förra året började GM-1020 i mars att användas i fas 2 för behandling av egentlig depression. "Vi hoppas att biverkningarna ska vara så pass begränsade att patienten kan använda det hemma ", säger Kruegel.
Vissa företag tror att de kan minimera eller eliminera psykoaktiva effekter utan att förlora terapeutiska egenskaper. Gilgamesh tillämpar till exempel detta tillvägagångssätt på ketamin, DMT och psilocybin. När det gäller ketamin kräver dissociativa effekter patientövervakning. Gilgamesh har därför utvecklat en ketaminanalog, GM-1020, som inte ger upphov till dissociativa effekter och som har bättre oral biotillgänglighet än ketaminet självt.
Efter en framgångsrik fas 1-studie förra året började GM-1020 i mars att användas i fas 2 för behandling av egentlig depression. "Vi hoppas att biverkningarna ska vara så pass begränsade att patienten kan använda det hemma ", säger Kruegel.
Gilgamesh använder också maskininlärning för att analysera video av möss i experiment för att exakt bedöma deras rörelser. De använder Neuropixels-sonder för att övervaka hur hundratals nervceller reagerar på läkemedel, vilket ger högre upplösning än traditionella elektroencefalogram.
Bolaget utvecklar också GM-2505, en 5-HT 2A-agonist som strukturellt liknar psilocybin och DMT. GM-2505 slutförde fas 1-studier i slutet av förra året och planerar att påbörja fas 2-studier för behandling av egentlig depression i år.
Läkemedlets psykedeliska effekter varar i 60 till 90 minuter, vilket ger patienterna tillräckligt med tid för att "utforska det förändrade medvetandetillstånd som är nödvändigt för långsiktig effekt", enligt Kruegel. Detta ger dock kontrollgränser som är acceptabla för hälso- och sjukvården.
Gilgamesh undersöker dock även icke-hallucinogena substanser för deras förmåga att påverka neuroplasticiteten. Denna process avser hjärnans förmåga att anpassa sig och omorganisera sina neurala nätverk. Företaget hoppas att deras "neuroplastogena" föreningar kan bibehålla effekten av traditionella psykedelika, eliminera hallucinogena effekter och vara säkra för oövervakade patienter.
"Om detta fungerar kommer absorptionen av sådana terapier att bli mycket enklare " - konstaterar Kruegel och tillägger att sådana läkemedel kan användas precis som alla andra mediciner.
Icke-hallucinogena analoger av psykedelika är också säkra för personer med schizofreni eller demens,säger Kurt Rasmussen, CSO på Delix. I fas 1-studier av deras läkemedel DLX-001, som är en neuroplastogen, visade resultaten inga hallucinogena effekter. Hos försöksdjur stimulerar DLX-001 och andra neuroplastogener från Delix den förnyade tillväxten av skadade dendriter, som är nödvändiga för att nervceller ska kunna kommunicera.
Djurförsök har också bekräftat att DLX-001 aktiverar 5-HT 2A-receptorer, men inte 5-HT 2B, som är förknippat med hjärtrisker. Läkemedlet förbereds för fas 2-studier för behandling av depression fram till 2025.
Bostonbaserade Seaport utvecklar också neuroplastogener för behandling av depression och ångestsyndrom. "Vårt koncept bygger på det faktum att man inte behöver uppleva en psykedelisk resa för att få de positiva effekterna av dessa medel " - säger grundaren och styrelseordföranden Steve Paul.
En av bolagets läkemedelskandidater är den icke-hallucinogena LSD-analogen SPT-348. Även om LSD i sig är en 5-HT 2A-agonist varierar dess metabolismhastighet i levern från patient till patient, vilket gör det svårt att bestämma den optimala dosen. Seaport har därför kopplat sin LSD-analog till ett nytt leveranssystem som kallas Glyph för att undvika metabolism i levern. Genom en speciell länkare binds läkemedlet till triglycerid, som absorberas genom tarmens lymfsystem och kommer in i blodomloppet innan den aktiva ingrediensen frigörs.
Kliniska prövningar med klassiska psykedeliska medel har ofta ett placeboproblem, men SPT-348 kan undvika denna svårighet . "Eftersom vi inte har någon psykedelisk erfarenhet tror jag att denna möjlighet att göra en placebokontrollerad studie skulle vara användbar " - betonar Paul.
Psylo i Australien använder sig i stor utsträckning av beräkningsmodeller för att studera hur hundratals miljoner molekyler interagerar med 5-HT 2A-receptorn och har tagit fram tusentals potentiella kandidater baserat på dessa data. Deras icke-hallucinogena huvudkandidat PSYLO-100X härrör inte från klassiska psykedelika, och Banister föredrar att kalla den "ett komplement till psykedelika". Bolaget genomför för närvarande toxikologiska studier, men räknar med att kunna inleda fas I-studier i framtiden.
Bostonbaserade Seaport utvecklar också neuroplastogener för behandling av depression och ångestsyndrom. "Vårt koncept bygger på det faktum att man inte behöver uppleva en psykedelisk resa för att få de positiva effekterna av dessa medel " - säger grundaren och styrelseordföranden Steve Paul.
En av bolagets läkemedelskandidater är den icke-hallucinogena LSD-analogen SPT-348. Även om LSD i sig är en 5-HT 2A-agonist varierar dess metabolismhastighet i levern från patient till patient, vilket gör det svårt att bestämma den optimala dosen. Seaport har därför kopplat sin LSD-analog till ett nytt leveranssystem som kallas Glyph för att undvika metabolism i levern. Genom en speciell länkare binds läkemedlet till triglycerid, som absorberas genom tarmens lymfsystem och kommer in i blodomloppet innan den aktiva ingrediensen frigörs.
Kliniska prövningar med klassiska psykedeliska medel har ofta ett placeboproblem, men SPT-348 kan undvika denna svårighet . "Eftersom vi inte har någon psykedelisk erfarenhet tror jag att denna möjlighet att göra en placebokontrollerad studie skulle vara användbar " - betonar Paul.
Psylo i Australien använder sig i stor utsträckning av beräkningsmodeller för att studera hur hundratals miljoner molekyler interagerar med 5-HT 2A-receptorn och har tagit fram tusentals potentiella kandidater baserat på dessa data. Deras icke-hallucinogena huvudkandidat PSYLO-100X härrör inte från klassiska psykedelika, och Banister föredrar att kalla den "ett komplement till psykedelika". Bolaget genomför för närvarande toxikologiska studier, men räknar med att kunna inleda fas I-studier i framtiden.
Banister noterar att tillsynsmyndigheterna på senare tid har blivit mer öppna för kliniska prövningar med psykedeliska droger, eftersom det finns allt fler bevis för att dessa terapier kan hjälpa patienter.
"Vi ser en ökning av psykiska störningar som förvärras av covid-19-pandemin. Jag anser att psykedelika förtjänar en andra chans " - saSteffen Thirstrup, chefsläkare vid Europeiska läkemedelsmyndigheten, i en onlinesession där resultaten sammanfattades.
Under de kommande åren kan resultaten av dessa företags kliniska prövningar ge klarhet i frågan om psykedeliska droger kan ha terapeutiska effekter utan att trippa. Ett positivt resultat skulle kunna markera ett viktigt steg framåt inom neurofarmakologin. Om det lyckas kan resultaten bli verkligt betydelsefulla.
"Vi ser en ökning av psykiska störningar som förvärras av covid-19-pandemin. Jag anser att psykedelika förtjänar en andra chans " - saSteffen Thirstrup, chefsläkare vid Europeiska läkemedelsmyndigheten, i en onlinesession där resultaten sammanfattades.
Under de kommande åren kan resultaten av dessa företags kliniska prövningar ge klarhet i frågan om psykedeliska droger kan ha terapeutiska effekter utan att trippa. Ett positivt resultat skulle kunna markera ett viktigt steg framåt inom neurofarmakologin. Om det lyckas kan resultaten bli verkligt betydelsefulla.