Inledning
HU-210 är en syntetisk cannabinoid som först syntetiserades 1988 från (1R,5S)-myrtenol av en grupp ledd av Raphael Mechoulam vid Hebrew University. HU-210 är 100 till 800 gånger mer potent än naturligt THC från cannabis och har en förlängd verkningstid. HU-210 har en bindningsaffinitet på 0,061 nM vid CB1 och 0,52 nM vid CB2 i klonade mänskliga cannabinoidreceptorer. Jämfört med Delta-9-THC på 40,7 nM vid CB1. HU-210 är (-)-1,1-dimetylheptylanalogen av 11-hydroxi-Δ8- tetrahydrocannabinol; i vissa referenser kallas den 1,1-dimetylheptyl- 11-hydroxytetrahydrocannabinol. Förkortningen "HU" står för Hebrew University.
Resorcinol (8) identifierades som en viktig intermediär som ska reagera med båda enantiomererna av 4-hydroximyrtenylpivalat (9) och bilda de önskade THC-liknande strukturella ramarna. Syntesen av den viktiga fluorerade byggstenen (8) visade sig vara en utmaning. Faktum är att ett antal misslyckade tillvägagångssätt för (8). Syntesen av 8 började med metylering av kommersiellt tillgänglig (3,5-dimetoxifenyl)acetonitril (1), som gav α,α-dimetylnitril (2) i utmärkt utbyte. Efterföljande hydridreduktion av (2) gav aldehyden (2), som utsattes för en Wittig-olefinering med det utbyte som genererades från fosfoniumsaltet (5) som gav det omättade ämnet (6) som en enda isomer, förmodligen med (Z)-geometri. CvC-bindningen i (6) hydrerades sedan (Pd/C, H 2 , i EtOAc) för att ge förening (7) i kvantitativt utbyte. Behandling av (7) med MeMgI vid 170 °C gav den demetylerade alkoholen (8) i mycket gott utbyte. Syntesen av (-)-(R, R)-HU-210 uppnåddes från kommersiellt tillgänglig (-)-(1R)-myrtenol (≥95% ee) som omvandlades till 4-hydroxymyrtenylpivalat (9) med hjälp av Zahalka och Huffmans metod. Slutligen gav reduktion med LiAlH4 målföreningen (-)-(R, R)-HU-210. Eftersom källan till kiralitet i synteserna är de två 4-hydroxymyrtenylpivalat-enantiomererna, (9), återspeglade ee för de två slutliga föreningarna ee för de kommersiellt tillgängliga utgångsmaterialen. Den enantiomeriska renheten hos cannabinoidimikerna bekräftades genom analytisk kiral HPLC. Därefter renades (-)-(R, R)-HU-210 med semi-preparativ kiral HPLC för att erhålla enantiomerer med hög renhet (> 99 % ee) för de farmakologiska analyserna.
Resorcinol (8) identifierades som en viktig intermediär som ska reagera med båda enantiomererna av 4-hydroximyrtenylpivalat (9) och bilda de önskade THC-liknande strukturella ramarna. Syntesen av den viktiga fluorerade byggstenen (8) visade sig vara en utmaning. Faktum är att ett antal misslyckade tillvägagångssätt för (8). Syntesen av 8 började med metylering av kommersiellt tillgänglig (3,5-dimetoxifenyl)acetonitril (1), som gav α,α-dimetylnitril (2) i utmärkt utbyte. Efterföljande hydridreduktion av (2) gav aldehyden (2), som utsattes för en Wittig-olefinering med det utbyte som genererades från fosfoniumsaltet (5) som gav det omättade ämnet (6) som en enda isomer, förmodligen med (Z)-geometri. CvC-bindningen i (6) hydrerades sedan (Pd/C, H 2 , i EtOAc) för att ge förening (7) i kvantitativt utbyte. Behandling av (7) med MeMgI vid 170 °C gav den demetylerade alkoholen (8) i mycket gott utbyte. Syntesen av (-)-(R, R)-HU-210 uppnåddes från kommersiellt tillgänglig (-)-(1R)-myrtenol (≥95% ee) som omvandlades till 4-hydroxymyrtenylpivalat (9) med hjälp av Zahalka och Huffmans metod. Slutligen gav reduktion med LiAlH4 målföreningen (-)-(R, R)-HU-210. Eftersom källan till kiralitet i synteserna är de två 4-hydroxymyrtenylpivalat-enantiomererna, (9), återspeglade ee för de två slutliga föreningarna ee för de kommersiellt tillgängliga utgångsmaterialen. Den enantiomeriska renheten hos cannabinoidimikerna bekräftades genom analytisk kiral HPLC. Därefter renades (-)-(R, R)-HU-210 med semi-preparativ kiral HPLC för att erhålla enantiomerer med hög renhet (> 99 % ee) för de farmakologiska analyserna.
Utrustning ochglasvaror.
- 100 mL, 250 mL, 500 mL kolvar med rund botten (RBF);
- 50 ml päronformad kolv;
- Retortstativ och klämma för fastsättning av apparatur;
- Magnetomrörare med värmare;
- 100 mL x3; 50 mL x2 bägare;
- 500 mL separeringstratt;
- 100 mL dropptratt;
- Dewarbad;
- Vattenbad;
- Fast CO2 (torr-is);
- Vakuumkälla;
- Glasstav och spatel;
- Rotovap-maskin;
- Plast- eller glasspruta;
- Erlenmeyerkolv 150-200 mL x2;
- Återflödeskondensor;
- Kit förflashkromatografi;
- Buchnerkolv och tratt [Schott-filter kan användas för små mängder];
- Termometer av laboratoriekvalitet (-50 °C till 200 °C) med kolvadapter;
- ~10 l ballong med kväve (N2) eller argon (Ar) (1 atm);
- Vätgas (H2)-källa;
- Laboratorieskala (0,001-100 g är lämpligt) [beror på syntesbelastning].
Reagenser.
- Natriumhydrid (NaH) 60% i mineralolja, 677 mg, 16,9 mmol;
- Dimetylformamid (DMF) 10,0 mL;
- 2-(3,5-dimetoxifenyl)acetonitril ( 1 ) 1,0 g, 5,64 mmol;
- Jodmetan (CH3I) 1,1 mL, 16,9 mmol;
- Ammoniumklorid (NH4Cl) vattenlösning (25,0 mL);
- Dietyleter (Et2O) 363 mL;
- Natriumsulfat (Na2SO4) eller magnesiumsulfat (MgSO4) ~150 g;
- Diklormetan (DCM) 115,0 ml;
- DIBALH (C₈H₁₉Al) 1 M lösning i hexan, 14,75 mL, 14,75 mmol;
- Natriumtartrat 10% lösning i vatten, 20 mL;
- Etylacetat (EtOAc) 1070 mL;
- Destillerat vatten ~1 L;
- Natriumklorid (NaCl) ~100 g;
- Hexan ~650 mL;
- 5-brompentan ( 4) 3,134 mL, 16,6 mmol;
- Etanol (EtOH) 35 mL;
- Trifenylfosfin (Ph3P) 4,35 g, 16,6 mmol;
- Kaliumkarbonat (K2CO3) 2,30 g, 16,6 mmol;
- Toluen 35 mL;
- Tetrahydrofuran (THF) 179 ml;
- Pd/C 10 % 139 mg;
- Metylmagnesiumjodid (MeMgI) 3 M i Et2O, 8,0 mL, 24,0 mmol;
- Pivalatester ( 9) 48 mg, 0,19 mmol;
- Bortrifluorideterat (BF3-OEt2) 0,12 mL, 1,0 mmol;
- Litiumaluminiumhydrid (LiAlH4) 15,3 mg, 0,39 mmol.
Kokpunkt: 485.51 vid 760 mm Hg;
Smältpunkt: 205,83 °C;
Molekylvikt: 386,576 g/mol;
Densitet: 1,0±0,1 g/mL;
CAS-nummer: 112830-95-2.
Syntes av prekursorer
2-(3,5-dimetoxifenyl)-2-metylpropanenitril (2)Till en omrörd suspension av natriumhydrid (60 % i mineralolja, 677 mg, 16,9 mmol, 3 eq.) i torr DMF (5.0 mL) vid 0 °C tillsattes droppvis en lösning av kommersiellt tillgänglig 2-(3,5-dimetoxifenyl)acetonitril ( 1 ) (1,0 g, 5,64 mmol, 1 eq.) och jodmetan (1,1 mL, 16,9 mmol, 3 eq.) i torr DMF (5,0 mL). Reaktionstemperaturen steg till 25 °C under en 15-minutersperiod och omrörningen fortsatte i 2 timmar i en 100 ml rundkolv. Reaktionsblandningen släcktes med en mättad vattenlösning av NH4Cl (5,0 mL) och späddes med dietyleter (10 mL). Det organiska skiktet separerades och det vattenhaltiga skiktet extraherades med dietyleter (3×10 mL). Det kombinerade organiska skiktet tvättades med vatten och saltlake, torkades över Na2SO4 och lösningsmedlet indunstades under reducerat tryck. Råprodukten renades genom flashkromatografi på kiselgel (hexan/EtOAc 8:2) för att ge förening ( 2) (1,1 g, 98%) som en färglös olja.
2-(3,5-dimetoxifenyl)-2-metylpropanal (3)
Till en lösning av (2 ) (1,21 g, 5,90 mmol, 1 eq.) i torr DCM (50.0 mL) vid -78 °C (i Dewar-bad med torris) tillsattes DIBALH (1 M lösning i hexan, 14,75 mL, 14,75 mmol, 2,5 eq.) (C₈H₁₉Al) i 250 mL rundkolv. Reaktionsblandningen omrördes vid samma temperatur i 1 timme och släcktes sedan genom droppvis tillsats av kaliumnatriumtartrat (10% lösning i vatten, 20 mL). Den resulterande blandningen värmdes till rumstemperatur, omrördes kraftigt under 1 h och späddes sedan med EtOAc (20 mL). Den organiska fasen separerades och den vattenhaltiga fasen extraherades med EtOAc (3×50 mL). Det kombinerade organiska skiktet tvättades med vatten och saltlösning, torkades över Na2SO4 och lösningsmedlet indunstades under reducerat tryck. Råprodukten renades genom flashkromatografi på kiselgel (hexan/EtOAc 8:2) för att ge aldehyd ( 3) (1,14 g, 93%) som en färglös olja.
5-(Bromtrifenyl-λ5-fosfanyl)pentan (5)
Till en lösning av kommersiellt tillgänglig 5-brompentan ( 4 ) (3,134 ml, 16,6 mmol, 1 eq.) i EtOH (35 ml) tillsattes trifenylfosfin (4.35 g, 16,6 mmol, 1 eq.) och K2CO3 (2,30 g, 16,6 mmol, 1 eq.) och blandningen upphettades vid återflöde över natten i en 250 mL rundkolv. Lösningsmedlet avdunstades under reducerat tryck, råprodukten löstes i toluen (35 mL) och blandningen omrördes kraftigt vid 100 °C i 5 min. Blandningenfick svalna till r.t. och det kristalliserade fosfoniumsaltet ( 5) (74%) samlades upp genom filtrering som ett vitt kristallint fast ämne.
Till en lösning av kommersiellt tillgänglig 5-brompentan ( 4 ) (3,134 ml, 16,6 mmol, 1 eq.) i EtOH (35 ml) tillsattes trifenylfosfin (4.35 g, 16,6 mmol, 1 eq.) och K2CO3 (2,30 g, 16,6 mmol, 1 eq.) och blandningen upphettades vid återflöde över natten i en 250 mL rundkolv. Lösningsmedlet avdunstades under reducerat tryck, råprodukten löstes i toluen (35 mL) och blandningen omrördes kraftigt vid 100 °C i 5 min. Blandningenfick svalna till r.t. och det kristalliserade fosfoniumsaltet ( 5) (74%) samlades upp genom filtrering som ett vitt kristallint fast ämne.
(5Z)-7-(3,5-dimetoxifenyl)-7-metylokt-5-en (6)
Till en suspension av fosfoniumsalt ( 5 ) (27,3 mmol, 5 eq.) i torr THF (130 mL) vid 0 °C tillsattes droppvis LiHMDS (LiN[(CH₃)₃Si]₂) (1 M i THF, 27,3 mL, 27,3 mmol, 5 eq.) i en 500 mL rundkolv. Blandningen värmdes till 10 °C och omrördes i 30 minuter för att säkerställa fullständig bildning av den orangefärgade yliden. En lösning av aldehyd ( 3 ) (1,1 g, 5,46 mmol, 1 eq.) i THF (15 mL) tillsattes droppvis till den resulterande uppslamningen vid samma temperatur. Reaktionen omrördes över natten vid rumstemperatur. Blandningen släcktes genom tillsats av mättad vattenhaltig NH4Cl (10 mL). Det organiska skiktet separerades och den vattenhaltiga fasen extraherades med Et2O (3×100 mL). Det kombinerade organiska skiktet tvättades med saltlösning, torkades över Na2SO4 och lösningsmedlet indunstades under reducerat tryck. Råprodukten renades genom flashkromatografi på kiselgel (hexan/EtOAc 7:3) för att ge alkenen ( 6) (92%, en enda diastereoisomer) som en färglös olja.
Till en suspension av fosfoniumsalt ( 5 ) (27,3 mmol, 5 eq.) i torr THF (130 mL) vid 0 °C tillsattes droppvis LiHMDS (LiN[(CH₃)₃Si]₂) (1 M i THF, 27,3 mL, 27,3 mmol, 5 eq.) i en 500 mL rundkolv. Blandningen värmdes till 10 °C och omrördes i 30 minuter för att säkerställa fullständig bildning av den orangefärgade yliden. En lösning av aldehyd ( 3 ) (1,1 g, 5,46 mmol, 1 eq.) i THF (15 mL) tillsattes droppvis till den resulterande uppslamningen vid samma temperatur. Reaktionen omrördes över natten vid rumstemperatur. Blandningen släcktes genom tillsats av mättad vattenhaltig NH4Cl (10 mL). Det organiska skiktet separerades och den vattenhaltiga fasen extraherades med Et2O (3×100 mL). Det kombinerade organiska skiktet tvättades med saltlösning, torkades över Na2SO4 och lösningsmedlet indunstades under reducerat tryck. Råprodukten renades genom flashkromatografi på kiselgel (hexan/EtOAc 7:3) för att ge alkenen ( 6) (92%, en enda diastereoisomer) som en färglös olja.
7-(3,5-dimetoxifenyl)-7-metyloktan (7)
Till en lösning av (6 ) (5,0 mmol, 1 eq.) i EtOAc (200 mL) tillsattes 10% Pd/C (139 mg) och den resulterande suspensionen omrördes kraftigt under väteatmosfär över natten vid rumstemperatur i 500 mL RBF. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering genom Celite och filtratet indunstades under reducerat tryck. Råprodukten renades genom flashkromatografi på kiselgel (hexan/EtOAc 6:4) för att ge den hydrerade föreningen ( 7) (kvantitativt utbyte) som en färglös olja.
5-(2-metyloktan-2-yl)bensen-1,3-diol (8)
Till en lösning av förening ( 7 ) (1,20 mmol, 1 eq.) i torr Et2O (5,0 mL) och torr THF (0,4 mL) tillsattes MeMgI (3 M i Et2O, 8,0 mL, 24,0 mmol, 20 eq.) vid 0 °C i 100 mL RBF. Uppslamningen upphettades till 100 °C under reducerat tryck, varefter återstoden upphettades till 170 °C i 1 timme under ett kväveflöde. Den kylda reaktionsblandningen släcktes med mättad vattenhaltig NH4Cl (10 mL) och extraherades med EtOAc (5×20 mL). Det kombinerade organiska skiktet tvättades med saltlösning, torkades över Na2SO4 och lösningsmedlet indunstades under reducerat tryck. Råprodukten ( 8) renades genom flashkromatografi på kiselgel (hexan/EtOAc 1:1) för att ge alkoholen ( 8 ) (70%) som ett vaxartat vitt fast ämne.
Produktsyntes
[(6aR,10aR)-3-(2-metyloktan-2-yl)-1-hydroxi-6,6-dimetyl-6H,6aH,7H,10H,10aH-benso[c]isokromen-9-yl]metyl-2,2-dimetylpropanoat (10)
Till en lösning av resorcinol ( 8 ) (0,19 mmol, 1 ekv.19 mmol, 1 ekv.) och pivalatester ( 9 ) (48 mg, 0,19 mmol, 1 ekv.) i torr DCM (65 mL) vid -20 °C tillsattes BF3-OEt2 (0,12 mL, 1,0 mmol, 5,3 ekv.) i 250 mL RBF. Blandningen fick värmas upp till rumstemperatur och omrördes sedan i 2 h. Blandningen tvättades noggrant med saltlösning, över Na2SO4, filtrerades och lösningsmedlet indunstades under reducerat tryck. Råprodukten renades genom flashkromatografi på kiselgel (hexan/EtOAc 9:1) för att ge förening ( 10) (55%) som ett vaxartat vitt fast ämne.
Till en lösning av resorcinol ( 8 ) (0,19 mmol, 1 ekv.19 mmol, 1 ekv.) och pivalatester ( 9 ) (48 mg, 0,19 mmol, 1 ekv.) i torr DCM (65 mL) vid -20 °C tillsattes BF3-OEt2 (0,12 mL, 1,0 mmol, 5,3 ekv.) i 250 mL RBF. Blandningen fick värmas upp till rumstemperatur och omrördes sedan i 2 h. Blandningen tvättades noggrant med saltlösning, över Na2SO4, filtrerades och lösningsmedlet indunstades under reducerat tryck. Råprodukten renades genom flashkromatografi på kiselgel (hexan/EtOAc 9:1) för att ge förening ( 10) (55%) som ett vaxartat vitt fast ämne.
(-)-(R,R)-HU-210 (11)
En lösning av den skyddade estern ( 10 ) (0,098 mmol, 1 eq.) i torr THF (1,0 ml) tillsattes droppvis till en suspension av LiAlH4 (15,3 mg, 0,39 mmol, 4 eq.) i THF (1,0 ml) vid 0 °C i en 50 ml päronformad kolv. Reaktionsblandningen omrördes under 2 timmar och fick sedan värmas till rumstemperatur. Reaktionen sköljdes med vatten (2 mL) och extraherades med eter (2×5 mL). Det kombinerade organiska skiktet tvättades med saltlösning, torkades över Na2SO4 och lösningsmedlet indunstades under reducerat tryck. Råprodukten renades genom flashkromatografi på kiselgel (hexan/EtOAc 8:2) för att ge den slutliga föreningen (-)-(R, R)-HU-210 ( 11 ) (50 %, ee 97 %) som ett hygroskopiskt vitt fast ämne. Slutprodukten renades därefter med en kiral HPLC (se Experimentell för detaljer) för att erhålla (-)-(R, R)-HU-210 enantiomeriskt ren (ee 100%).
Last edited by a moderator:
