original synth av zealot, översatt 2 engelska av antoncho: 3 ik det finns andra ketaminsynteser här men jag skummade igenom ett par n detta ser annorlunda ut (den enda ket prekursorsyntesen jag såg var 4 en annan väg). sry om detta är en repost, hoppas att detta kan vara till nytta 2 några kemister!!!
Förord
Mina damer och herrar!
Låt mig stolt presentera en annan berättelse från Zealots drömsamling.
Även om det finns 11 steg i syntesen, förklaras dess längd av det faktum att alla prekursorer och till och med vissa reagenser tillverkas från grunden, med användarvänliga tekniker och utrustning (i själva verket nämns ett behov av vakuum endast en gång, och även det är för avlägsnande av lösningsmedel); samt endast lättåtkomliga reaktanter.
Ändå är syntesen uppenbarligen endast för de skickliga; för det första handlar det om att göra en Grignard. Det finns en potentiell möjlighet att använda zinkorganiska föreningar [fidelis anmärkning: idk om han menar organozinkföreningar, det kom upp när jag letade efter zinkorganiska] istället (diskuteras i detalj nedan) vilket är mycket billigare och enklare tekniskt.
Det läggs också till en alternativ beredning av o-klorbensonitril av zealot.
Med detta sagt, låt oss komma till saken.
- Antoncho
1. o-klorbensoesyra
ᗢ Anthranilsyra 13,7 g
ᗢ HCl (konc., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
13,7 g antranilsyra omrörs i en glasbägare med 40 ml vatten, 28 ml HCl och 20 g is. Under konstant omrörning och kylning tillsätts 8 g NaNO2 i 40 ml vatten. Den sålunda erhållna klara lösningen av diazoniumsalt tillsätts mycket långsamt under omrörning i en lösning av 10 g CuCl i 25 g HCl conc. En kraftig kväveutveckling observeras.
När rxn slutar, filtreras ppt, tvättas med kallt vatten och återfångas från aq. Na2CO3. Produkten representerar fina kristaller och smälter vid 140-141°C.
o-Brombensoesyra kan erhållas på ett analogt sätt genom att CuCl ersätter CuBr.
2. o-Klorbensenitril
Beredning A.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
De bästa resultaten erhålls när ett zinksalt används istället för fri syra. Denna rxn är olämplig för amino-, nitro- och oxisyror, men kan användas för brom- och klorbensoesyror.
Till en varm lösning av 50 g NaOH i 400 ml vatten tillsätts 195 g o-klorbensoesyra. Neutralisera försiktigt med NH3 eller NaHCO3 och tillsätt med uppvärmning 105 g (~ 5% överskott) ZnSO4 i 400 ml vatten. Det utfällda saltet torkas under en längre tid vid 200°C och blandas intimt med 205 g Pb(SCN)2. Blandningen kafferundas och torkas vid 120-140°C under en längre tid, därefter upphettas den på öppen låga - blandningen smälter och gaser utvecklas.
Destillerad nitril behandlas med NH4OH, ångdestilleras och saltas ut. Utbyte 137 g (80%), smp 43-46°C, bp 232°C. Rxn sker vanligen inom 30-60 min, men torktiden gör metoden ganska tidskrävande.
Beredning B.
Den här kräver inte någon långvarig torkning. Sulfaminsyra är mycket billigt och kan införskaffas utan att väcka några misstankar.
o-Brombensonitril
50 g o-brombensamid och 35 g (25 g = teori) sulfaminsyra (sulfaminsyra) blandas noggrant och värms upp i en Wurtzkolv. Vid 250-255°C påbörjas destillationen, som är avslutad vid 285-295°C (tar ca 1,5-2 timmar). Den uppsamlade produkten omdestilleras, utbyte 36 g (80% av teorin).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
Som jag nyligen fann kan detta förenklas ännu mer genom att bilda bensamider in situ från motsvarande syra och urea ... men eftersom detta är en mycket bra väg till subst'd bensaldehyder från bensoesyror, kommer jag att publicera det senare separat. [fidelis anmärkning: kan försöka 2 gräva upp detta, förhoppningsvis kan jag hitta det. om någon annan gör det här 4 mig är jag evigt tacksam lol]
3. Cyklopentanon
100 g adipinsyra och 10 g Ba(OH)₂ blandas intimt och placeras i en kolv med en termometer. Kolven värms upp till 280°C, blandningen smälter först och därefter sker destillationen, som varar ca 1-2 timmar. Det heta destillatet mättas med NaCl, det övre skiktet dekanteras och destilleras, varvid den fraktion som kokar vid 128-130°C samlas upp. Torka med MgSO₄.
Utbyte: 51 g (89% av teorin).
Anmärkningar:
ᗢ Ba(OH)₂ kan ersättas med Ca(OH)2 utan att utbytet försämras nämnvärt.
ᗢO m man ska använda färdig Ca- eller Ba-adipinat behövs ingen temperaturkontroll.
4. Aluminiumisopropoxid
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140°C vid 7 mmHg; mp 118°C.
I en 250 ml RBF utrustad med en effektiv återflödeskondensor tillsattes 6 g Al-folie, 70 ml (51 ml i teorin) abs. IPA (IPA av kommersiell reagenskvalitet användes utan någon torkning) och 0,1 g HgSO₄. Blandningen upphettas.
I början av kokningen tillsätts 0,5 ml CCl₄ (FÖRSIKTIGT! Extremt giftigt !) och uppvärmningen fortsätter tills H₂-utvecklingen börjar, när den stoppas, ibland behövs till och med kylning. Efter att rxn avtar fortsätter uppvärmningen tills nästan full upplösning av Al (5-7 timmar). Den erhållna lösningen används omedelbart som den är i följande beredning.
5. Cyklopentanol
I en 250 ml RBF utrustad med en 15 cm Vigreux-kolonn och destillationskylare tillsätts 53 ml (50 g) cyklopentanon i 50 ml IPA och lösningen från föregående förberedelse, som innehåller cirka 40 g Al-isopropoxid. Rxn värms försiktigt, vilket gör att aceton med lite vatten destilleras bort. Destillationen avslutas när ångornas temperatur stiger till ~85°C.
Ppt inuti kolven sönderdelas försiktigt med 50% H₂SO₄ tills det är surt och mättat med NaCl. Det övre skiktet dekanteras och destilleras, varvid den fraktion som kokar vid 137-140°C samlas upp. Torkning med MgSO₄.
6. Cyklopentylbromid
I en kolv blandas 47 ml (45 g) cyklopentanol och 60 ml (90 g) 48% aq. HBr. 10 g Na₂SO₄ tillsätts. Rxn lämnas i 24 timmar under kraftig omrörning. Därefter späds den med 200 ml vatten och den lägre organiska fasen separeras och tvättas med vatten två gånger. Destillera och samla upp fraktionen mellan 137-138°C. Torkas med MgSO₄.
Utbyte = 58 g (74%)
7. Cyklopentylmagnesiumbromid
I en 250 ml trehalsad kolv utrustad med en återflödeskondensor, tillsats tratt och inert gasinlopp placeras 50 ml THF (förvarad över KOH, före rxn 150 ml återflödad över 30 g CaO i 6 timmar och destillerad). 9 g fina Mg-turnings tillsätts följt av några jodkristaller. Apparaten spolas med argon och en svag gasström får strömma in. Magnetisk omrörning påbörjas. Blandningen blir omedelbart grumlig av MgI. Från tillsats tratten droppas 55g (40mls) cyklopentylbromid i 100mls THF så att lösningen kokar jämnt. Rxn är vanligtvis över på en timme, det åtföljs av utfällning av en vit geléliknande massa, och i botten kan det finnas kvar lite oreagerat Mg som ett mörkgrått pulver.
Användning av THF istället för eter är att föredra eftersom rxn i det går bättre och snabbare (THF är ett mer specifikt lösningsmedel för Grignards), utbytet är också bättre. Dessutom kan THF torkas med CaO, medan natriummetall vanligtvis används för eter.
Anmärkningar om möjlig användning av Zn-organiska ämnen:
"... Nitriler är inte dåliga som elektrofiler, så det är möjligt att trots mindre reaktivitet hos ZnR2-föreningar, skulle de fungera lika bra här - särskilt om rxn-förhållandena görs hårdare (mild reflux istället för RT?).
Vad man KAN säga säkert - är att rxn med ZnR₂ kommer att gå bra om man ska använda o-klorbensoylklorid istället för bensenzonitril. Haloanhydrider är i allmänhet de bästa arterna för koppling med metalloorganiska ämnen.
Bis-dicyklopentylzink tillverkas bekvämt från motsvarande bromid, inget behov av att göra jodid här. Och o-klorbensoylklorid kan lätt framställas från o-klorbensoesyra (erhållen i steg 1) och PCl₅ eller något sådant."
8. o-klorfenylcyklopentylketon
Till den sålunda erhållna Grignardlösningen tillsätts 48 g o-klorbensonnitril och blandningen omrörs i 3 dagar vid RT. Den hälls sedan i en blandning av is/NH₄Cl, med tillsats av lite konc. aq. NH₃ och lämnas vid rumstemperatur tills all is smälter. Ketonen flyter delvis, delvis går till botten. Den extraheras med bensen.
Utbytet varierar, men sjunker sällan under 55%.
9. Alfa-brom-(o-klorfenyl)-cyklopentylketon
40 g keton löses i 70 ml CCl₄ och med kylning i snö tillsätts den i en lösning av 48 g dioxandibromid i 50 ml dioxan och omrörs vid RT i 30 minuter. Därefter tillsätts 30 ml vatten och lösningen tvättas med Na₂CO₃ aq. tills den är neutral. Detta kan leda till viss precipitering av bromoketonen, som stannar kvar i CCl₄. Lösningsmedlet avlägsnas, vilket ger 47 g (85%) bromketon.
10. (1-hydroxi-cyklopentyl)-(o-klorfenyl)-N-metylketimin
45 g av ovanstående bromketon löses i 50 ml bensen, tillsätt däri 50 ml trietylamin (17 g/23 ml krävs för neutralisering av HBr, men ett 2x överskott används). Lösningen mättas sedan med 5 g metylamin, erhållet genom att droppa en mättad lösning av 15 g MeNH₂-HCl på 10 g NaOH, torkad genom NaOH. Rxn lämnas i 1 dag och lösningsmedlen avlägsnas under aspiratorvakuum, vilket ger 30 g (80%) metylketimin.
11. Ketamin
10 g metylketimin löses i 100 ml undecane och kokas vid 195°C i 3-4 timmar. Ketamin extraheras med 20% HCl. Det sura extraktet basifieras och extraheras med DCM. Lösningsmedlet avlägsnas och produkten erhålls som en olja som snabbt kristalliserar. Den kan renas genom omkristallisation från pentan/eter eller hexan/eter.
Utbytena är nära kvantitativa.
Förord
Mina damer och herrar!
Låt mig stolt presentera en annan berättelse från Zealots drömsamling.
Även om det finns 11 steg i syntesen, förklaras dess längd av det faktum att alla prekursorer och till och med vissa reagenser tillverkas från grunden, med användarvänliga tekniker och utrustning (i själva verket nämns ett behov av vakuum endast en gång, och även det är för avlägsnande av lösningsmedel); samt endast lättåtkomliga reaktanter.
Ändå är syntesen uppenbarligen endast för de skickliga; för det första handlar det om att göra en Grignard. Det finns en potentiell möjlighet att använda zinkorganiska föreningar [fidelis anmärkning: idk om han menar organozinkföreningar, det kom upp när jag letade efter zinkorganiska] istället (diskuteras i detalj nedan) vilket är mycket billigare och enklare tekniskt.
Det läggs också till en alternativ beredning av o-klorbensonitril av zealot.
Med detta sagt, låt oss komma till saken.
- Antoncho
1. o-klorbensoesyra
ᗢ Anthranilsyra 13,7 g
ᗢ HCl (konc., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
13,7 g antranilsyra omrörs i en glasbägare med 40 ml vatten, 28 ml HCl och 20 g is. Under konstant omrörning och kylning tillsätts 8 g NaNO2 i 40 ml vatten. Den sålunda erhållna klara lösningen av diazoniumsalt tillsätts mycket långsamt under omrörning i en lösning av 10 g CuCl i 25 g HCl conc. En kraftig kväveutveckling observeras.
När rxn slutar, filtreras ppt, tvättas med kallt vatten och återfångas från aq. Na2CO3. Produkten representerar fina kristaller och smälter vid 140-141°C.
o-Brombensoesyra kan erhållas på ett analogt sätt genom att CuCl ersätter CuBr.
2. o-Klorbensenitril
Beredning A.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
De bästa resultaten erhålls när ett zinksalt används istället för fri syra. Denna rxn är olämplig för amino-, nitro- och oxisyror, men kan användas för brom- och klorbensoesyror.
Till en varm lösning av 50 g NaOH i 400 ml vatten tillsätts 195 g o-klorbensoesyra. Neutralisera försiktigt med NH3 eller NaHCO3 och tillsätt med uppvärmning 105 g (~ 5% överskott) ZnSO4 i 400 ml vatten. Det utfällda saltet torkas under en längre tid vid 200°C och blandas intimt med 205 g Pb(SCN)2. Blandningen kafferundas och torkas vid 120-140°C under en längre tid, därefter upphettas den på öppen låga - blandningen smälter och gaser utvecklas.
Destillerad nitril behandlas med NH4OH, ångdestilleras och saltas ut. Utbyte 137 g (80%), smp 43-46°C, bp 232°C. Rxn sker vanligen inom 30-60 min, men torktiden gör metoden ganska tidskrävande.
Beredning B.
Den här kräver inte någon långvarig torkning. Sulfaminsyra är mycket billigt och kan införskaffas utan att väcka några misstankar.
o-Brombensonitril
50 g o-brombensamid och 35 g (25 g = teori) sulfaminsyra (sulfaminsyra) blandas noggrant och värms upp i en Wurtzkolv. Vid 250-255°C påbörjas destillationen, som är avslutad vid 285-295°C (tar ca 1,5-2 timmar). Den uppsamlade produkten omdestilleras, utbyte 36 g (80% av teorin).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
Som jag nyligen fann kan detta förenklas ännu mer genom att bilda bensamider in situ från motsvarande syra och urea ... men eftersom detta är en mycket bra väg till subst'd bensaldehyder från bensoesyror, kommer jag att publicera det senare separat. [fidelis anmärkning: kan försöka 2 gräva upp detta, förhoppningsvis kan jag hitta det. om någon annan gör det här 4 mig är jag evigt tacksam lol]
3. Cyklopentanon
100 g adipinsyra och 10 g Ba(OH)₂ blandas intimt och placeras i en kolv med en termometer. Kolven värms upp till 280°C, blandningen smälter först och därefter sker destillationen, som varar ca 1-2 timmar. Det heta destillatet mättas med NaCl, det övre skiktet dekanteras och destilleras, varvid den fraktion som kokar vid 128-130°C samlas upp. Torka med MgSO₄.
Utbyte: 51 g (89% av teorin).
Anmärkningar:
ᗢ Ba(OH)₂ kan ersättas med Ca(OH)2 utan att utbytet försämras nämnvärt.
ᗢO m man ska använda färdig Ca- eller Ba-adipinat behövs ingen temperaturkontroll.
4. Aluminiumisopropoxid
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140°C vid 7 mmHg; mp 118°C.
I en 250 ml RBF utrustad med en effektiv återflödeskondensor tillsattes 6 g Al-folie, 70 ml (51 ml i teorin) abs. IPA (IPA av kommersiell reagenskvalitet användes utan någon torkning) och 0,1 g HgSO₄. Blandningen upphettas.
I början av kokningen tillsätts 0,5 ml CCl₄ (FÖRSIKTIGT! Extremt giftigt !) och uppvärmningen fortsätter tills H₂-utvecklingen börjar, när den stoppas, ibland behövs till och med kylning. Efter att rxn avtar fortsätter uppvärmningen tills nästan full upplösning av Al (5-7 timmar). Den erhållna lösningen används omedelbart som den är i följande beredning.
5. Cyklopentanol
I en 250 ml RBF utrustad med en 15 cm Vigreux-kolonn och destillationskylare tillsätts 53 ml (50 g) cyklopentanon i 50 ml IPA och lösningen från föregående förberedelse, som innehåller cirka 40 g Al-isopropoxid. Rxn värms försiktigt, vilket gör att aceton med lite vatten destilleras bort. Destillationen avslutas när ångornas temperatur stiger till ~85°C.
Ppt inuti kolven sönderdelas försiktigt med 50% H₂SO₄ tills det är surt och mättat med NaCl. Det övre skiktet dekanteras och destilleras, varvid den fraktion som kokar vid 137-140°C samlas upp. Torkning med MgSO₄.
6. Cyklopentylbromid
I en kolv blandas 47 ml (45 g) cyklopentanol och 60 ml (90 g) 48% aq. HBr. 10 g Na₂SO₄ tillsätts. Rxn lämnas i 24 timmar under kraftig omrörning. Därefter späds den med 200 ml vatten och den lägre organiska fasen separeras och tvättas med vatten två gånger. Destillera och samla upp fraktionen mellan 137-138°C. Torkas med MgSO₄.
Utbyte = 58 g (74%)
7. Cyklopentylmagnesiumbromid
I en 250 ml trehalsad kolv utrustad med en återflödeskondensor, tillsats tratt och inert gasinlopp placeras 50 ml THF (förvarad över KOH, före rxn 150 ml återflödad över 30 g CaO i 6 timmar och destillerad). 9 g fina Mg-turnings tillsätts följt av några jodkristaller. Apparaten spolas med argon och en svag gasström får strömma in. Magnetisk omrörning påbörjas. Blandningen blir omedelbart grumlig av MgI. Från tillsats tratten droppas 55g (40mls) cyklopentylbromid i 100mls THF så att lösningen kokar jämnt. Rxn är vanligtvis över på en timme, det åtföljs av utfällning av en vit geléliknande massa, och i botten kan det finnas kvar lite oreagerat Mg som ett mörkgrått pulver.
Användning av THF istället för eter är att föredra eftersom rxn i det går bättre och snabbare (THF är ett mer specifikt lösningsmedel för Grignards), utbytet är också bättre. Dessutom kan THF torkas med CaO, medan natriummetall vanligtvis används för eter.
Anmärkningar om möjlig användning av Zn-organiska ämnen:
"... Nitriler är inte dåliga som elektrofiler, så det är möjligt att trots mindre reaktivitet hos ZnR2-föreningar, skulle de fungera lika bra här - särskilt om rxn-förhållandena görs hårdare (mild reflux istället för RT?).
Vad man KAN säga säkert - är att rxn med ZnR₂ kommer att gå bra om man ska använda o-klorbensoylklorid istället för bensenzonitril. Haloanhydrider är i allmänhet de bästa arterna för koppling med metalloorganiska ämnen.
Bis-dicyklopentylzink tillverkas bekvämt från motsvarande bromid, inget behov av att göra jodid här. Och o-klorbensoylklorid kan lätt framställas från o-klorbensoesyra (erhållen i steg 1) och PCl₅ eller något sådant."
8. o-klorfenylcyklopentylketon
Till den sålunda erhållna Grignardlösningen tillsätts 48 g o-klorbensonnitril och blandningen omrörs i 3 dagar vid RT. Den hälls sedan i en blandning av is/NH₄Cl, med tillsats av lite konc. aq. NH₃ och lämnas vid rumstemperatur tills all is smälter. Ketonen flyter delvis, delvis går till botten. Den extraheras med bensen.
Utbytet varierar, men sjunker sällan under 55%.
9. Alfa-brom-(o-klorfenyl)-cyklopentylketon
40 g keton löses i 70 ml CCl₄ och med kylning i snö tillsätts den i en lösning av 48 g dioxandibromid i 50 ml dioxan och omrörs vid RT i 30 minuter. Därefter tillsätts 30 ml vatten och lösningen tvättas med Na₂CO₃ aq. tills den är neutral. Detta kan leda till viss precipitering av bromoketonen, som stannar kvar i CCl₄. Lösningsmedlet avlägsnas, vilket ger 47 g (85%) bromketon.
10. (1-hydroxi-cyklopentyl)-(o-klorfenyl)-N-metylketimin
45 g av ovanstående bromketon löses i 50 ml bensen, tillsätt däri 50 ml trietylamin (17 g/23 ml krävs för neutralisering av HBr, men ett 2x överskott används). Lösningen mättas sedan med 5 g metylamin, erhållet genom att droppa en mättad lösning av 15 g MeNH₂-HCl på 10 g NaOH, torkad genom NaOH. Rxn lämnas i 1 dag och lösningsmedlen avlägsnas under aspiratorvakuum, vilket ger 30 g (80%) metylketimin.
11. Ketamin
10 g metylketimin löses i 100 ml undecane och kokas vid 195°C i 3-4 timmar. Ketamin extraheras med 20% HCl. Det sura extraktet basifieras och extraheras med DCM. Lösningsmedlet avlägsnas och produkten erhålls som en olja som snabbt kristalliserar. Den kan renas genom omkristallisation från pentan/eter eller hexan/eter.
Utbytena är nära kvantitativa.
Last edited: