beagle ve rhodium tarafından vespiary'den alınmıştır. 4 referans bağlantısını kontrol edin!!!
Giriş
Bu, kokain analogları konusunda rastladığım en umut verici araştırma alanlarından biri. Makalede [1], yazarlar kokain bağımlıları için metadona eşdeğer bir madde bulmaya çalışıyorlardı. Yani, kokainin öfori olmadan bazı etkilerine sahip olacak bir madde (Coke-Lite®, sanırım adı bu olacak [fidelis notu: bence diyet kola deseler komik olurdu lol]). Araştırma, 1973 yılında (Clarke [2] tarafından) yapılan ve bir dizi benzer bileşiğin yapıldığı ve farelerde uyarıma neden olmadığı (yani eğlence olmadığı) bulunan bazı çalışmalara dayanıyordu. Bununla birlikte, bu çalışmada, bileşiklerin dopamin taşınmasını veya kokainin reseptörüne bağlanmasını engellemede kokainin 30 katına kadar güçlü olduğu bulunmuştur. Yani sonuçlar oldukça kafa karıştırıcı. Muhtemelen araştırmacılar kokain-adon arayışlarında gerçekten bir ipucu buldular ya da belki de sentezlenmesi gülünç derecede kolay, oldukça güçlü kokain analogları serisi buldular. Her iki durumda da ilginç bir çalışma. Şu anda beğenip beğenmediklerini görmek için maymunlara ateş ediyorlar, ancak çalışmalarını yayınlamaları yıllar alabilir. Belki birileri onlara yardım edebilir. Her zaman söylerim, bir insanın işini yapması için asla bir maymun göndermeyin.
Clarke'ın 1973 tarihli makalesinde [2], tropan iskeletinden 2 karbon ve bir ester grubunun çıkarıldığı, 3-pozisyonunda bir ester grubu bulunan 4-fenil-piperidinler veren bir dizi yapısal olarak indirgenmiş kokain analoğu sentezlenmiştir. Serilerindeki en aktif bileşik, kokainden yaklaşık 30 kat daha güçlüdür (dopamin alımını engellemede). Sentez, diğer aktif kokain analoglarından çok daha kolaydır ve egzotik olmayan reaktiflerden başlar.
Yazarlar tarafından kullanılan ana başlangıç malzemesi, popüler kırmızı betel cevizinin aktif prensibi olan Arecoline'dir (3,4- doymamış N-metil-piperidin-3-karboksilik asit metil ester). Bu alfa, beta-doymamış esterin Grignard reaktifi 4-Klorofenilmagnezyum Bromür ile muamelesi, her bir cis- ve trans-izomerin iki rasemik formuna kolayca gruplandırılabilen dört ürün ortaya çıkarmıştır. Rasemik cis-izomeri kokainden iki kat daha güçlü iken, rasemik trans-izomeri sadece yarısı kadar güçlüdür.
Yazarlar arecoline (betel cevizindeki aktif bileşik) ile başlıyor: N-metil-piperidin- 3-karboksilik asit metil ester, 3 ve 4 pozisyonları arasında bir çift bağ ile). Bunun 4-klorofenilmagnezyum bromür Grignard reaktifi ile reaksiyonu, toplam dört ayrı varlıktan oluşan bir karışım verir: Her biri iki izomerden oluşan 3:1 oranında bir cis- ve trans-karışımı, her izomer aynı zamanda rasemiktir, bunların hepsi yazarların dibenzoil tartarik asitleri olarak fraksiyonel kristalizasyon yoluyla çözdükleri, ancak izomerlerin her biri aktif olduğu için bu kesinlikle gerekli değildir. Arecoline Hydrobromide oldukça ucuz bir ticari başlangıç malzemesidir, Aldrich'ten 80 $/50g. Ayrıca veterinerlik tıbbında da kullanıldığını düşünüyorum.
Sentetik Anahatlar
Arecoline freebase, ticari Arecoline Hydrobromide'in konsantre sulu sodyum bikarbonat ile muamele edilmesi, ardından metilen klorür ile ekstraksiyonu, ekstraktların susuz Magnezyum Sülfat üzerinde iyice kurutulması, ardından emme filtrasyonu ve çözücünün vakumda buharlaştırılmasıyla hazırlanmıştır. Serbest baz daha sonra bir sonraki adımda olduğu gibi kullanılmıştır.
700 ml eter içinde 166 ml 1M 4-klorofenilmagnezyum bromür çözeltisine -10°C'de 300 ml eter içinde 12,9 g arekolin freebaz eklendi. Karışım -10°C'de 30 dakika karıştırıldı, buz üzerine döküldü ve 200ml %10 HCl ile muamele edildi. Sulu tabaka ayrıldı, 200ml eter ile yıkandı, buz banyosunda soğutuldu ve 100ml doymuş sodyum bikarbonat çözeltisi eklendi. Çözelti 2x100ml eter ile ekstrakte edildi, tuzlu su ile yıkandı, kurutuldu ve vakumda konsantre edildi. Ham karışım EtOAc/hekzandan kristallendirilerek rasemik cis-izomer beyaz bir katı olarak elde edildi (5g, %22). İlave cis-izomer (Toplam: 12.4g, %56, mp 98-99°C) ve 2.0g (%18) trans-izomer ana sıvının flaş kromatografisi ile elde edildi.
Giriş
Bu, kokain analogları konusunda rastladığım en umut verici araştırma alanlarından biri. Makalede [1], yazarlar kokain bağımlıları için metadona eşdeğer bir madde bulmaya çalışıyorlardı. Yani, kokainin öfori olmadan bazı etkilerine sahip olacak bir madde (Coke-Lite®, sanırım adı bu olacak [fidelis notu: bence diyet kola deseler komik olurdu lol]). Araştırma, 1973 yılında (Clarke [2] tarafından) yapılan ve bir dizi benzer bileşiğin yapıldığı ve farelerde uyarıma neden olmadığı (yani eğlence olmadığı) bulunan bazı çalışmalara dayanıyordu. Bununla birlikte, bu çalışmada, bileşiklerin dopamin taşınmasını veya kokainin reseptörüne bağlanmasını engellemede kokainin 30 katına kadar güçlü olduğu bulunmuştur. Yani sonuçlar oldukça kafa karıştırıcı. Muhtemelen araştırmacılar kokain-adon arayışlarında gerçekten bir ipucu buldular ya da belki de sentezlenmesi gülünç derecede kolay, oldukça güçlü kokain analogları serisi buldular. Her iki durumda da ilginç bir çalışma. Şu anda beğenip beğenmediklerini görmek için maymunlara ateş ediyorlar, ancak çalışmalarını yayınlamaları yıllar alabilir. Belki birileri onlara yardım edebilir. Her zaman söylerim, bir insanın işini yapması için asla bir maymun göndermeyin.
Clarke'ın 1973 tarihli makalesinde [2], tropan iskeletinden 2 karbon ve bir ester grubunun çıkarıldığı, 3-pozisyonunda bir ester grubu bulunan 4-fenil-piperidinler veren bir dizi yapısal olarak indirgenmiş kokain analoğu sentezlenmiştir. Serilerindeki en aktif bileşik, kokainden yaklaşık 30 kat daha güçlüdür (dopamin alımını engellemede). Sentez, diğer aktif kokain analoglarından çok daha kolaydır ve egzotik olmayan reaktiflerden başlar.
Yazarlar tarafından kullanılan ana başlangıç malzemesi, popüler kırmızı betel cevizinin aktif prensibi olan Arecoline'dir (3,4- doymamış N-metil-piperidin-3-karboksilik asit metil ester). Bu alfa, beta-doymamış esterin Grignard reaktifi 4-Klorofenilmagnezyum Bromür ile muamelesi, her bir cis- ve trans-izomerin iki rasemik formuna kolayca gruplandırılabilen dört ürün ortaya çıkarmıştır. Rasemik cis-izomeri kokainden iki kat daha güçlü iken, rasemik trans-izomeri sadece yarısı kadar güçlüdür.
Yazarlar arecoline (betel cevizindeki aktif bileşik) ile başlıyor: N-metil-piperidin- 3-karboksilik asit metil ester, 3 ve 4 pozisyonları arasında bir çift bağ ile). Bunun 4-klorofenilmagnezyum bromür Grignard reaktifi ile reaksiyonu, toplam dört ayrı varlıktan oluşan bir karışım verir: Her biri iki izomerden oluşan 3:1 oranında bir cis- ve trans-karışımı, her izomer aynı zamanda rasemiktir, bunların hepsi yazarların dibenzoil tartarik asitleri olarak fraksiyonel kristalizasyon yoluyla çözdükleri, ancak izomerlerin her biri aktif olduğu için bu kesinlikle gerekli değildir. Arecoline Hydrobromide oldukça ucuz bir ticari başlangıç malzemesidir, Aldrich'ten 80 $/50g. Ayrıca veterinerlik tıbbında da kullanıldığını düşünüyorum.
Sentetik Anahatlar
Arecoline freebase, ticari Arecoline Hydrobromide'in konsantre sulu sodyum bikarbonat ile muamele edilmesi, ardından metilen klorür ile ekstraksiyonu, ekstraktların susuz Magnezyum Sülfat üzerinde iyice kurutulması, ardından emme filtrasyonu ve çözücünün vakumda buharlaştırılmasıyla hazırlanmıştır. Serbest baz daha sonra bir sonraki adımda olduğu gibi kullanılmıştır.
700 ml eter içinde 166 ml 1M 4-klorofenilmagnezyum bromür çözeltisine -10°C'de 300 ml eter içinde 12,9 g arekolin freebaz eklendi. Karışım -10°C'de 30 dakika karıştırıldı, buz üzerine döküldü ve 200ml %10 HCl ile muamele edildi. Sulu tabaka ayrıldı, 200ml eter ile yıkandı, buz banyosunda soğutuldu ve 100ml doymuş sodyum bikarbonat çözeltisi eklendi. Çözelti 2x100ml eter ile ekstrakte edildi, tuzlu su ile yıkandı, kurutuldu ve vakumda konsantre edildi. Ham karışım EtOAc/hekzandan kristallendirilerek rasemik cis-izomer beyaz bir katı olarak elde edildi (5g, %22). İlave cis-izomer (Toplam: 12.4g, %56, mp 98-99°C) ve 2.0g (%18) trans-izomer ana sıvının flaş kromatografisi ile elde edildi.
