Yeni nesil psychedelics'e ihtiyacımız var mı?

Brain

Expert Pharmacologist
Joined
Jul 6, 2021
Messages
264
Reaction score
282
Points
63
2STK6o8qiH


Nisan ayında Boston merkezli biyoteknoloji şirketi
Seaport Therapeutics, 100 milyon dolarlık girişim sermayeli bir proje başlattı. Bu etkinlik, çeşitli akıl hastalıklarının tedavisi için psychedelic ilaçları optimize etmek üzere çalışan ve sayıları giderek artan şirketlerin arasına katılmaya işaret ediyordu.

Geliştirilen "yeni nesil psychedelics", klasik psychedelics'in depresyon veya madde kullanım bozuklukları gibi terapi amaçlı kullanımıyla ilişkili bazı sınırlamaların üstesinden gelmeyi amaçlıyor.

Mayıs ayında,
bu tür psychedelics üzerinde çalışan bir başka firma olanGilgamesh Pharmaceuticals, ruh sağlığı bozuklukları için yeni terapötikler geliştirmek üzere ilaç devi AbbVie ile bir işbirliği yaptığını duyurdu.

Gilgamesh, AbbVie'den 65 milyon dolarlık bir ilk ödeme alacak ve anlaşmanın toplam potansiyeli, telif hakları ve kilometre taşı ödemelerinde 1,95 milyar dolara ulaşabilir ve bu alana artan bir ilginin sinyalini verir.

CHJ8qbDSa2

"Sihirli mantarlarda" bulunan psilosibin, Güney Amerika psikoaktif içeceği ayahuasca 'nın etken maddesi dimetiltriptamin (DMT) ve 1960'lardan beri bilinen liserjik asit dietilamid (LSD) gibi klasik psikedelikler halihazırda ruhsal bozuklukların tedavisi olarak test edilmektedir.

"Beş yıl önce bu oldukça sıra dışı bir bilim alanıydı. Bugün ise bu girişimlere milyarlarca dolar yatırım yapılıyor ve yüzlerce şirket yeni psychedelic ilaçlar geliştiriyor.
" diyor yeni
nesil psychedelic 'ler üzerinde çalışan Psylo şirketinin kurucu ortağı ve baş bilimsel sorumlusuSam Banister.

Saykodeliklere yönelik artan ilgi büyük ölçüde etkili çözümlere yönelik önemli talepten kaynaklanıyor. Dünya Sağlık Örgütü, dünya çapında 280 milyon insanın depresyondan muzdarip olduğunu ve seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) gibi yaygın olarak reçete edilen antidepresanların genellikle yeterince etkili olmadığını bildirmektedir.


Ketaminin enantiomerlerinden biri olanSpravato'nun (esketamin)yakın zamandaki başarısı , yeni tedavilere olan talebi ortaya koymuştur. İlaç 2019 yılında depresyon tedavisi için FDA tarafından onaylandı ve geçen yıl Johnson & Johnson bu ilaçtan 689 milyon dolar satış elde etti.

2Whoe4MVUA


Bununla birlikte, bu maddelerin psikoaktif etkileri bazı zorluklara yol açmaktadır. Örneğin, kör klinik deneyler için güvenilir bir plasebo oluşturmak zor olabilir çünkü hastalar bir şeker hapı ile bir doz LSD'yi karıştırmakta zorluk çekecektir. Buna ek olarak, hastaların ilaçların etkisi altındayken birkaç saat boyunca ciddi şekilde gözlemlenmeleri gerekmekte, bu da bu denemeleri zor ve maliyetli hale getirmektedir.

Yukarıda bahsedilen sorunlardan kaçınmak için, bazı şirketler yoğun hasta gözlemi gerektirmeyecek daha kısa veya daha hafif "yolculuklar" yaratmak için psychedelics'i modifiye etmektedir. Seaport gibi diğerleri ise, terapötik etkinliği korurken psychedelic etkilerini tamamen ortadan kaldırmak için molekülleri yeniden tasarlıyor.

Boston merkezli Delix Therapeutics'in baş tıbbi sorumlusu Aaron Koenig, "Birçok hasta bu yolculuklardan geçerken anksiyete yaşıyor ve deneyimi tekrar yaşamak istemiyor " diyor.

GfbdKpNWmQ


Bazı araştırmacılar psychedelic deneyimlerin uzun vadeli ruh sağlığı iyileştirmeleri elde etmek için önemli olduğuna inanıyor, ancak terapötik etkilerin gerekli yolculuk olmadan sürdürülüp sürdürülemeyeceği hala belirsiz. Gilgamesh'in bilimsel direktörü ve kurucu ortağı Andrew Kruegel, "Bu, sahada yanıtlanmamış bir soru " diyor.

Banister, yeni nesil psychedelics geliştiren şirketlerin moleküllerini optimize etmek için farklı yaklaşımlar benimsediğini belirtiyor.


"Benim gözlemim her şirketin kendine özgü bir yol seçtiği yönünde" diyor. Bu durum sadece psychedelic yolculuğun rolü konusunda bilimsel bir fikir birliği olmamasından kaynaklanmıyor olabilir, aynı zamanda 1980'lerde ve 1990'larda SSRI'ların ortaya çıkışından bu yana sınırlı farmasötik ilerlemeyle karşılaşan bir alandaki yaklaşımların çeşitliliğini de gösteriyor.

Psychedelics geniş ve yaygın bir bileşik sınıfını temsil eder. Halüsinasyonlar ve ayrışma hissi de dahil olmak üzere psikoaktif etkileri, bileşiğin türüne ve dozuna bağlı olarak büyük ölçüde değişir.

FSQv4t2Hkp


Kopenhag Üniversitesi'nde tıbbi kimyager olan ve şirketi Lophora'da yeni nesil psychedelics geliştirenJesper Christensen, "Kahvenin etkilerine benzer hafif bir kafadan, ilahi bir şeye bağlandığınızı hissettiğiniz tam bir LSD deneyimine kadar değişebilir" diyor.

Birçok psychedelic benzer moleküler yapılara sahiptir. Çoğu, etkilerinde önemli bir rol oynadığı görülen serotonin reseptörü 5-HT 2A'yı aktive eder. Buna karşılık ketamin, genellikle anestezikler tarafından hedeflenen N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörünün bir antagonisti olarak hareket eder.

Psychedelic ilaç sektörü büyümeye devam ediyor.
Merkezi Hindistan'ın Chandigarh kentinde bulunan bir araştırma şirketi olan Roots Analysis'in kıdemli iş analisti Jasparam Kaur, "Çeşitli psikedeliklere dayalı yaklaşık 150 ilaç geliştirme projesi kaydettik " diyor.

Roots'un yakın tarihli bir raporuna göre, bu alandaki şirketler 2017'den bu yana 3,5 milyar doların üzerinde fon sağladı ve terapötik psikedelik pazarının 2030 yılına kadar 6,7 milyar dolara ulaşabileceği öngörülüyor.

I7gPeOvLdB


Klasik psychedelics alanındaki öncülerden biri San Jose, Kaliforniya'dan Lykos Therapeutics'tir. Şirket, travma sonrası stres bozukluğu (PTSD) için ilaç destekli psikoterapi amacıyla 3,4-metilendioksimetamfetamin (MDMA) ile iki Faz 3 klinik çalışmayı tamamlamış ve FDA'ya şu anda inceleme aşamasında olan bir araştırma amaçlı yeni ilaç başvurusu sunmuştur. MDMA geleneksel bir psychedelic olmasa da, genellikle bu şekilde değerlendirilir.

İkinci sırada, tedaviye dirençli depresyon için iki Faz 3 denemesinde psilosibini test eden Londra'daki Compass Pathways ve Mart ayında yaygın anksiyete bozukluğunun tedavisinde endike olan LSD analoğu MM120 için pozitif Faz 2b sonuçları yayınlayan New York merkezli bir biyoteknoloji şirketi olan Mind Medicine yer alıyor. Her iki ilaç da FDA'dan "çığır açan terapi" statüsü aldı.

Stanford Üniversitesi'nden Robert Malenka şunları belirtiyor:
"Bu maddelerin terapötik potansiyeli beni heyecanlandırıyor, ancak aynı zamanda bu maddelere ihtiyatla yaklaşılması gerektiğini düşünüyorum". Bu tekniklere ilişkin mevcut bilimsel verilerin eksikliğine işaret ediyor ve "terapötik aktiviteye ilişkin gerçek kanıtların sınırlı kaldığını " ekliyor .

Pm8MdxzJVX


Hastaların tedavi sırasında terapistler tarafından yakın gözetim altında tutulmaları gerektiğinden, maliyet-etkinlik konusunda da sorular bulunmaktadır.

Banister, "Avustralya'da, tek bir hasta için MDMA veya psilosibin kullanılarak yapılan tedavinin maliyeti, birkaç ay süren bir tedavi süreci için yaklaşık 20.000-30.000 A$'a mal olabilir " diyor.

Bir tedavi seansı sekiz saate kadar sürebildiğinden, benzer sorunlar psilosibin için de geçerlidir.Bunun nedeni, 5-HT 2A reseptörünü etkileyen aktif bileşen olan psilosini üretmek için vücutta psilosibinin metabolize edilmesi gerekliliğidir.

Toronto merkezli Cybin, metabolik aktivasyon gerektirmeyen bir psilosibin analoğu olan CYB003'ü geliştirmektedir. Molekülün hidrojen atomlarından bazılarını daha ağır izotop döteryum ile değiştirdiler, bu da çürümesini yavaşlatmaya yardımcı oluyor. Sonuç daha kontrollü bir psikedelik deneyim: ilaç hala psikoterapötik destek gerektirse de, seans sadece 4-6 saat sürüyor.

LP32ICjFns


Cybin, klasik psilosibinden daha düşük dozlar kullanarak majör depresif bozukluğun tedavisi içinCYB003'ün Faz II denemesini tamamladı. Mart ayında şirket, CYB003'ün SSRI'lardan daha uzun süren önemli antidepresan etkiler sağladığını gösteren verileri sundu.

Cybin'in baş tıbbi sorumlusu Amir Inamdar, "Dört buçuk ay sonra, hastaların çoğunun yanıt vermeye devam ettiğini ve remisyonda kaldığını gördük " diyor. CYB003'e çığır açan tedavi statüsü verildi ve Mart ayında 150 milyon dolar toplanarak yakında Faz 3 denemelerine başlayacak.


Cybin ayrıca bir DMT analoğu olan CYB004 üzerinde de çalışmaktadır. Damardan uygulandığında, DMT hızla metabolize olur ve 20 dakikadan kısa süren yoğun bir yolculuğa neden olur, bu da tam bir tedavi için yeterli olmayabilir. Buna karşılık, tek bir CYB004 enjeksiyonu 90 dakikalık bir yolculuğa neden olur ve Cybin, yaygın anksiyete bozukluğunu tedavi etmeyi amaçlayan bir ürünün Faz II denemesi için katılımcıları kaydetmeye başlamak üzeredir.

Bir başka endişe de, bazı geleneksel psikedeliklerin kalp dokusunda bulunan ve uzun vadeli kalp sorunlarına neden olabilen 5-HT 2B reseptörünü de aktive etmesidir. Christensen tarafından yönetilen bir şirket olan Lophora, 5-HT 2B yerine 5-HT 2A için yüksek seçicilik gösteren bir feniletilamin türevi olan LPH-5 bileşiği ile bu sorunu çözmeye çalışıyor.

JnX9gdVFPs


Şirketin farklı reseptörlerde test edilmiş birden fazla analoğu var ve sıçanlarda yapılan deneylerden elde edilen sonuçlar LPH-5'in sürekli ve güçlü bir antidepresan etkiye sahip olabileceğini gösteriyor. Lophora, ilacın etkilerini değerlendirmek için elektroensefalografi kullanarak tedaviye dirençli depresyon için LPH-5'in faz I denemesini başlatmayı planlıyor. Christensen, farelerle yapılan deneylere dayanarak, terapötik dozların hastalarda tribe neden olmaması gerektiğine inanmaktadır.

Bazı şirketler, terapötik özelliklerini kaybetmeden psikoaktif etkileri en aza indirebileceklerine veya ortadan kaldırabileceklerine inanmaktadır . Örneğin Gilgamesh bu yaklaşımı ketamin, DMT ve psilosibine uygulamaktadır. Ketamin söz konusu olduğunda, dissosiyatif etkiler hastanın izlenmesini gerektirir. Bu nedenle Gilgamesh, dissosiyatif etkilere neden olmayan ve ketaminin kendisinden daha iyi oral biyoyararlanıma sahip bir ketamin analoğu olan GM-1020'yi geliştirmiştir.

Geçen yıl başarılı bir Faz 1 denemesinin ardından GM-1020, majör depresif bozukluğun tedavisi için Mart ayında Faz 2 kullanımına başladı. Kruegel , "Yan etkilerin hastanın evde kullanabileceği kadar sınırlı olacağını umuyoruz " diyor.

OdSwbERirW


Gilgamesh ayrıca deneylerde farelerin hareketlerini doğru bir şekilde değerlendirmek üzere videolarını analiz etmek için makine öğrenimini kullanıyor. Yüzlerce nöronun ilaçlara verdiği tepkiyi izlemek için geleneksel elektroensefalogramlardan daha yüksek çözünürlük sağlayan Neuropixels probları kullanıyorlar.

Şirket ayrıca yapısal olarak psilosibin ve DMT'ye benzeyen bir 5-HT 2A agonisti olan GM-2505'i geliştirmektedir. GM-2505 geçen yılın sonlarında Faz 1 denemelerini tamamladı ve bu yıl majör depresif bozukluğun tedavisi için Faz 2 denemelerine başlamayı planlıyor.

Kruegel'e göre, ilacın psychedelic etkileri 60 ila 90 dakika sürüyor ve hastalara "uzun vadeli etkinlik için gerekli olan değişmiş bilinç durumunu keşfetmeleri" için yeterli zaman veriyor. Ancak bu, sağlık sistemi tarafından kabul edilebilir kontrol sınırlarına ulaşmaktadır.

Bununla birlikte Gilgamesh, nöroplastisiteyi etkileme kabiliyetleri açısından halüsinojenik olmayan bileşikleri de araştırmaktadır. Bu süreç, beynin nöral ağlarını adapte etme ve yeniden düzenleme yeteneğini ifade eder. Şirket, "nöroplastojenik" bileşiklerinin geleneksel psikedeliklerin etkinliğini koruyabileceğini, halüsinojenik etkileri ortadan kaldırabileceğini ve gözetim altında olmayan hastalar için güvenli olabileceğini umuyor.

"Bu işe yararsa, bu tür tedavilerin emilimi çok daha kolay olacaktır " diyen Kruegel, bu tür ilaçların diğer ilaçlar gibi kullanılabileceğini de sözlerine ekliyor.

Delix'in CSO'su Kurt Rasmussen, psikedeliklerin halüsinojenik olmayan analoglarının şizofreni veya demans hastaları için de güvenli olduğunusöylüyor. Bir nöroplastojen olan ilaçları DLX-001' in faz 1 denemelerinde, sonuçlar hiçbir halüsinojenik etki göstermedi. Laboratuvar hayvanlarında, DLX-001 ve diğer Delix nöroplastojenleri, nöronların iletişim kurması için gerekli olan hasarlı dendritlerin yenilenmiş büyümesini teşvik etmektedir.

HqDm0oe1GQ


Hayvan deneyleri ayrıca DLX-001'in 5-HT 2A reseptörlerini aktive ettiğini, ancak kardiyak risklerle ilişkili olan 5-HT 2B'yi aktive etmediğini doğrulamıştır. İlaç, 2025 yılına kadar depresyon tedavisi için faz 2 denemelerine hazırlanıyor.

Boston merkezli Seaport da depresyon ve anksiyete bozukluklarını tedavi etmek için nöroplastojenler geliştiriyor.
Kurucu ve Yönetim Kurulu Başkanı Steve Paul, "Konseptimiz, bu ajanların faydalı etkilerini elde etmek için saykodelik bir yolculuk yaşamanız gerekmediği gerçeğine dayanıyor " diyor.


Şirketin ilaç adaylarından biri halüsinojenik olmayan LSD analoğu SPT-348'dir. LSD'nin kendisi bir 5-HT 2A agonisti olmasına rağmen, karaciğerdeki metabolizma hızı hastadan hastaya değişmekte ve bu da optimal dozun belirlenmesini zorlaştırmaktadır. Bu nedenle Seaport, LSD analogunu karaciğerdeki metabolizmayı önlemek için Glyph olarak bilinen yeni bir dağıtım sistemine bağladı. İlaç, özel bir bağlayıcı sayesinde trigliseride bağlanarak bağırsak lenfatik sisteminden emiliyor ve aktif maddeyi salmadan önce kan dolaşımına giriyor.

Klasik psikedeliklerle yapılan klinik deneyler genellikle plasebo sorunuyla karşı karşıya kalırken SPT-348 bu zorluktan kaçınabilir.
Paul, "Psychedelic deneyimimiz olmadığı için, plasebo kontrollü bir deneme yapma fırsatının faydalı olacağını düşünüyorum " diye vurguluyor.

Avustralya'da Psylo, yüz milyonlarca molekülün 5-HT 2A reseptörüyle etkileşimini incelemek için yoğun bir şekilde hesaplama modelleri kullanıyor ve verilere dayanarak binlerce potansiyel aday geliştirdi. Halüsinojenik olmayan öncü bileşikleri PSYLO-100X klasik psikedeliklerden türetilmemiştir ve Banister bunu
"psikedeliklere yardımcı" olarak adlandırmayı tercih etmektedir. Şirket şu anda toksikoloji çalışmaları yürütüyor, ancak gelecekte Faz I denemelerine başlamayı bekliyor.

WbXC3nIHdB


Banister, düzenleyicilerin son zamanlarda psychedelic ilaçlarla klinik deneylere daha açık hale geldiğini, çünkü bu tedavilerin hastalara yardımcı olabileceğine dair kanıtların arttığını belirtiyor.

"COVID-19 salgınının şiddetlendirdiği ruh sağlığı bozukluklarında bir artış görüyoruz. Psikedeliklerin ikinci bir şansı hak ettiğine inanıyorum " -
Avrupa İlaç Ajansı'nın baş tıbbi sorumlusuSteffen Thirstrup, bulguları özetleyen çevrimiçi bir oturumda söyledi.

Önümüzdeki yıllarda, bu şirketlerin klinik deneylerinin sonuçları, psychedelic ilaçların tribe girmeden terapötik etkilere sahip olup olamayacağı sorusuna açıklık getirebilir. Olumlu bir sonuç nörofarmakolojide ileriye doğru atılmış önemli bir adım olabilir. Eğer başarılı olursa, sonuçlar gerçekten önemli olabilir.
 
Top