orijinal sent ez zealot tarafından yapılmış, antoncho tarafından ingilizceye çevrilmiş :3 burada başka ketamin sentezleri de var ama birkaç tanesine göz attım ve bu farklı görünüyor (gördüğüm tek ket öncül sentezi farklı bir yoldu). eğer bu bir repost ise üzgünüm, umarım bu bazı kimyagerlerin işine yarar!!!
Önsöz
Bayanlar ve baylar!
Size Zealot'un rüya koleksiyonundan bir başka hikayeyi gururla takdim etmeme izin verin.
Sentezde 11 adım olmasına rağmen, tüm öncüllerin ve hatta bazı reaktiflerin sıfırdan, kullanıcı dostu teknikler ve ekipmanlar kullanılarak (aslında, vakum ihtiyacından sadece bir kez bahsediliyor ve bu bile çözücünün çıkarılması için) ve sadece kolay elde edilen reaktifler kullanılarak yapıldığı gerçeğiyle açıklanmaktadır.
Yine de sentez açıkça sadece uzmanlar içindir; birincisi, bir Grignard yapmayı içerir. Bunun yerine teknik olarak çok daha ucuz ve kolay olan çinko-organik bileşikler [fidelis notu: organozinc bileşiklerini mi kastettiğini bilmiyorum, çinko-organik kelimesine baktığımda bu çıktı] (aşağıda ayrıntılı olarak tartışılmıştır) kullanma olasılığı vardır.
Ayrıca zealot tarafından o-klorobenzonitrilin alternatif bir hazırlığı da eklenmiştir.
Bununla birlikte, işe koyulalım.
- Antoncho
1. o-Klorobenzoik asit
ᗢ Antranilik asit 13,7g
ᗢ HCl (konsantre, d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
13,7 g antranilik asit bir cam beherde 40 ml su, 28 ml HCl ve 20 g buz içinde karıştırılır. Sürekli karıştırma ve soğutma ile 40ml suda 8g NaNO2 eklenir. Bu şekilde elde edilen berrak diazonyum tuzu çözeltisi, 25 g HCl konsantrasyonundaki 10 g CuCl çözeltisine karıştırılarak çok yavaş bir şekilde eklenir.
Oluşum sona erdiğinde, ppt süzülür, soğuk su ile yıkanır ve aq. Na2CO3 ile tekrar çöktürülür. Ürün ince kristalleri temsil eder ve 140-141°C'de erir.
o-Bromobenzoik asit, CuBr yerine CuCl konularak benzer bir şekilde elde edilebilir.
2. o-Klorobenzonitril
Hazırlık A.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
En iyi sonuçlar, serbest asit yerine bir çinko tuzu kullanıldığında elde edilir. Bu yöntem amino-, nitro- ve oksi- asitler için uygun değildir, ancak bromo- ve klorobenzoik asitler için kullanılabilir.
400 ml suda 50 g NaOH'ın sıcak çözeltisine 195 g o-klorobenzoik asit eklenir. NH3 veya NaHCO3 ile dikkatlice nötralize edilir ve 400 ml su içinde 105 g (~%5 fazla) ZnSO4 ısıtılarak eklenir. Çöken tuz 200°C'de uzun süre kurutulur ve 205g Pb(SCN)2 ile iyice karıştırılır. Karışım kahve haline getirilir ve 120-140°C'de uzun süre kurutulur, ardından açık alevde ısıtılır - karışım erir ve gazlar açığa çıkar.
Damıtılan nitril NH4OH ile muamele edilir, buharla damıtılır ve tuzlanır. Verim 137g (%80), mp 43-46°C, bp 232°C. Rxn genellikle 30-60 dakika içinde gerçekleşir, ancak kurutma süresi yöntemi oldukça zaman alıcı hale getirir.
Hazırlık B.
Bu uzun süreli bir kurutma gerektirmez. Sülfaminik asit çok ucuzdur ve herhangi bir şüpheye yol açmadan elde edilebilir.
o-Bromobenzonitril
50g o-Bromobenzamid ve 35g (25g=teori) sülfaminik (sülfamik) asit iyice karıştırılır ve bir Wurtz şişesinde ısıtılır. 250-255°C'de damıtma başlar ve 285-295°C'de biter (yaklaşık 1,5-2 saat sürer). Toplanan ürün yeniden damıtılır, verim 36 g (teorinin %80'i).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
Son zamanlarda bulduğum gibi, bu, ilgili asit ve üreden yerinde benzamidler oluşturarak daha da basitleştirilebilir... ancak bu, benzoik asitlerden benzaldehitlere giden çok iyi bir yol olduğu için, daha sonra ayrı olarak yayınlayacağım. [fidelis notu: bunu bulmaya çalışabilirim, umarım bulabilirim. başka biri bunu yaparsa sonsuza dek minnettar olacağım lol]
3. Siklopentanon
100 g adipik asit ve 10 g Ba(OH)₂ yakından karıştırılır ve bir termometre ile bir şişeye yerleştirilir. Erlen 280°C'ye ısıtılır, karışım başlangıçta erir ve ardından yaklaşık 1-2 saat süren damıtma gerçekleşir. Sıcak distilat NaCl ile doyurulur, üst tabaka boşaltılır ve 128-130°C'de kaynayan fraksiyon toplanarak distile edilir. MgSO₄ ile kurutulur.
Verim: 51 g (teorinin %89'u).
Notlar:
ᗢ Ca(OH)2, verimde fazla kayıp olmaksızın Ba(OH)₂ yerine kullanılabilir.
ᗢ Önceden hazırlanmış Ca veya Ba adipinat kullanılacaksa, sıcaklık kontrolüne gerek yoktur.
4. Alüminyum izopropoksit
Al(i-PrO)₃ - Bp 7mmHg'de 130-140°C; mp 118°C.
Etkin bir reflü kondansatörü ile donatılmış 250 ml'lik bir RBF içine 6 g Al folyo, 70 ml (teoride 51 ml) abs. IPA (ticari reaktif sınıfı IPA herhangi bir kurutma yapılmadan kullanılmıştır) ve 0,1g HgSO₄ eklenir. Karışım ısıtılır.
Kaynama başlangıcında 0,5ml CCl₄ (DİKKAT! Son derece toksik!) ve H₂ evrimi başlayana kadar ısıtma devam eder, durdurulduğunda, bazen soğutma bile gerekir. Rxn azaldıktan sonra, Al neredeyse tamamen çözünene kadar ısıtmaya devam edilir (5-7 saat). Elde edilen çözelti hemen aşağıdaki hazırlıkta olduğu gibi kullanılır.
5. Siklopentanol
15 cm'lik bir Vigreux kolonu ve damıtma kondansatörü ile donatılmış 250 ml'lik bir RBF'ye 50 ml IPA içinde 53 ml (50 g) siklopentanon ve yaklaşık 40 g Al izopropoksit içeren önceki hazırlıktan elde edilen çözelti eklenir. Rxn hafifçe ısıtılır, bu da asetonun bir miktar su ile damıtılmasına neden olur. Buharların sıcaklığı ~85°C'ye yükseldiğinde damıtma sonlandırılır.
Şişenin içindeki ppt, asidik olana ve NaCl ile doyurulana kadar %50 H₂SO₄ ile dikkatlice ayrıştırılır. Üst tabaka boşaltılır ve damıtılarak 137-140°C'de kaynayan fraksiyon toplanır. MgSO₄ ile kurutulur.
6. Siklopentilbromür
Bir şişede 47mls (45g) siklopentanol ve 60mls (90g) %48'lik aq. HBr karıştırılır. 10g Na₂SO₄ eklenir. Rxn kuvvetli karıştırma ile 24 saat bekletilir. Bundan sonra 200 ml su ile seyreltilir ve alt organik faz ayrılır ve iki kez su ile yıkanır. 137-138°C arasında fraksiyon toplanarak damıtılır. MgSO₄ ile kurutulur.
Verim = 58g (%74)
7. Siklopentil magnezyum bromür
Bir reflü kondansatörü, ekleme hunisi ve inert gaz girişi ile donatılmış 250 ml'lik üç boyunlu bir şişeye 50 ml THF (KOH üzerinde tutulur, rxn 150 ml'den önce 6 saat boyunca 30 g CaO üzerinde reflü edilir ve damıtılır) yerleştirilir. 9 g ince Mg dönüşümü ve ardından bir miktar iyot kristali eklenir. Cihaz argon ile yıkanır ve hafif bir gaz akışı bırakılır. Manyetik karıştırma başlatılır. Karışım MgI nedeniyle anında bulanıklaşır. Ekleme hunisinden 100ml THF içinde 55g (40mls) siklopentil bromür damlatılır, böylece çözelti düzgün bir şekilde kaynar. Kaynama genellikle bir saat içinde biter, buna beyaz jöle benzeri bir kütlenin çökelmesi eşlik eder ve dipte koyu gri bir toz olarak reaksiyona girmemiş bir miktar Mg kalmış olabilir.
Eter yerine THF kullanımı tercih edilir, çünkü içindeki rxn daha iyi ve daha hızlı ilerler (THF, Grignardlar için daha spesifik bir çözücüdür), verim de daha iyidir. Ayrıca, THF CaO ile kurutulabilirken, eter için genellikle sodyum metali kullanılır.
Zn-organiklerin olası kullanımına ilişkin notlar:
".. Nitriller elektrofil olarak kötü değildir, bu nedenle ZnR2 bileşiklerinin daha küçük reaktivitesine rağmen, burada eşit derecede iyi çalışması mümkündür - özellikle de rxn koşulları daha sert hale getirilirse (RT yerine hafif reflü?).
Kesin olarak söylenebilecek şey, eğer benzonitril yerine o-klorobenzoil klorür kullanılacaksa, ZnR₂ ile rxn'in gayet iyi gideceğidir. Haloanhidritler genellikle metaloorganiklerle bağlantı için en iyi türlerdir.
Bis-disiklopentil çinko, karşılık gelen bromürden uygun bir şekilde yapılır, burada iyodür yapmaya gerek yoktur. Ve o-klorobenzoil klorür, o-klorobenzoik asit ( Adım 1'de elde edilmiştir) ve PCl₅ veya benzerlerinden kolayca hazırlanabilir."
8. o-Klorofenil siklopentil keton
Bu şekilde elde edilen Grignard çözeltisine 48 g o-klorobenzonitril eklenir ve karışım RT'de 3 gün boyunca karıştırılır. Daha sonra buz/NH₄Cl karışımına dökülür, bir miktar ak. NH₃ eklenir ve tüm buz eriyene kadar ortam sıcaklığında bırakılır. Keton kısmen yüzer, kısmen dibe çöker. Benzen ile ekstrakte edilir.
Verimler dalgalanır, ancak nadiren %55'in altına düşer.
9. alfa-Bromo-(o-klorofenil)-siklopentil keton
40 g keton 70 ml CCl₄ içinde çözülür ve karda soğutularak 50 ml dioksan içinde 48 g dioksan dibromür çözeltisine eklenir ve RT'de 30 dakika karıştırılır. Daha sonra 30 ml su eklenir ve çözelti nötr olana kadar Na₂CO₃ aq. ile yıkanır. Bu, CCl₄ içinde kalan bromoketonun bir miktar çökmesine yol açabilir. Çözücü uzaklaştırılır ve 47 g (%85) bromoketon elde edilir.
10. (1-hidroksi-siklopentil)-(o-klorofenil)-N-metilketimin
Yukarıdaki bromoketonun 45g'ı 50ml benzende çözülür, 50ml trietilamin eklenir (HBr'nin nötralizasyonu için 17g/23mL gereklidir, ancak 2 kat fazlası kullanılır). Çözelti daha sonra 5g metilamin ile doyurulur, doymuş 15g MeNH₂-HCl çözeltisinin 10g NaOH üzerine damlatılmasıyla elde edilir, NaOH ile kurutulur. Rxn 1 gün bekletilir ve çözücüler aspiratör vakumu altında uzaklaştırılarak 30g (%80) metilketimin elde edilir.
11. Ketamin
10 g metilketimin 100 ml undecane içinde çözülür ve 195°C'de 3-4 saat kaynatılır. Ketamin %20 HCl ile ekstrakte edilir. Asidik ekstrakt bazikleştirilir ve DCM ile ekstrakte edilir. Çözücü uzaklaştırılır ve ürün hızla kristalleşen bir yağ olarak elde edilir. Pentan/eter veya hekzan/eterden yeniden kristallendirme ile saflaştırılabilir.
Verimler kantitatif değerlere yakındır.
Önsöz
Bayanlar ve baylar!
Size Zealot'un rüya koleksiyonundan bir başka hikayeyi gururla takdim etmeme izin verin.
Sentezde 11 adım olmasına rağmen, tüm öncüllerin ve hatta bazı reaktiflerin sıfırdan, kullanıcı dostu teknikler ve ekipmanlar kullanılarak (aslında, vakum ihtiyacından sadece bir kez bahsediliyor ve bu bile çözücünün çıkarılması için) ve sadece kolay elde edilen reaktifler kullanılarak yapıldığı gerçeğiyle açıklanmaktadır.
Yine de sentez açıkça sadece uzmanlar içindir; birincisi, bir Grignard yapmayı içerir. Bunun yerine teknik olarak çok daha ucuz ve kolay olan çinko-organik bileşikler [fidelis notu: organozinc bileşiklerini mi kastettiğini bilmiyorum, çinko-organik kelimesine baktığımda bu çıktı] (aşağıda ayrıntılı olarak tartışılmıştır) kullanma olasılığı vardır.
Ayrıca zealot tarafından o-klorobenzonitrilin alternatif bir hazırlığı da eklenmiştir.
Bununla birlikte, işe koyulalım.
- Antoncho
1. o-Klorobenzoik asit
ᗢ Antranilik asit 13,7g
ᗢ HCl (konsantre, d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
13,7 g antranilik asit bir cam beherde 40 ml su, 28 ml HCl ve 20 g buz içinde karıştırılır. Sürekli karıştırma ve soğutma ile 40ml suda 8g NaNO2 eklenir. Bu şekilde elde edilen berrak diazonyum tuzu çözeltisi, 25 g HCl konsantrasyonundaki 10 g CuCl çözeltisine karıştırılarak çok yavaş bir şekilde eklenir.
Oluşum sona erdiğinde, ppt süzülür, soğuk su ile yıkanır ve aq. Na2CO3 ile tekrar çöktürülür. Ürün ince kristalleri temsil eder ve 140-141°C'de erir.
o-Bromobenzoik asit, CuBr yerine CuCl konularak benzer bir şekilde elde edilebilir.
2. o-Klorobenzonitril
Hazırlık A.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
En iyi sonuçlar, serbest asit yerine bir çinko tuzu kullanıldığında elde edilir. Bu yöntem amino-, nitro- ve oksi- asitler için uygun değildir, ancak bromo- ve klorobenzoik asitler için kullanılabilir.
400 ml suda 50 g NaOH'ın sıcak çözeltisine 195 g o-klorobenzoik asit eklenir. NH3 veya NaHCO3 ile dikkatlice nötralize edilir ve 400 ml su içinde 105 g (~%5 fazla) ZnSO4 ısıtılarak eklenir. Çöken tuz 200°C'de uzun süre kurutulur ve 205g Pb(SCN)2 ile iyice karıştırılır. Karışım kahve haline getirilir ve 120-140°C'de uzun süre kurutulur, ardından açık alevde ısıtılır - karışım erir ve gazlar açığa çıkar.
Damıtılan nitril NH4OH ile muamele edilir, buharla damıtılır ve tuzlanır. Verim 137g (%80), mp 43-46°C, bp 232°C. Rxn genellikle 30-60 dakika içinde gerçekleşir, ancak kurutma süresi yöntemi oldukça zaman alıcı hale getirir.
Hazırlık B.
Bu uzun süreli bir kurutma gerektirmez. Sülfaminik asit çok ucuzdur ve herhangi bir şüpheye yol açmadan elde edilebilir.
o-Bromobenzonitril
50g o-Bromobenzamid ve 35g (25g=teori) sülfaminik (sülfamik) asit iyice karıştırılır ve bir Wurtz şişesinde ısıtılır. 250-255°C'de damıtma başlar ve 285-295°C'de biter (yaklaşık 1,5-2 saat sürer). Toplanan ürün yeniden damıtılır, verim 36 g (teorinin %80'i).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
Son zamanlarda bulduğum gibi, bu, ilgili asit ve üreden yerinde benzamidler oluşturarak daha da basitleştirilebilir... ancak bu, benzoik asitlerden benzaldehitlere giden çok iyi bir yol olduğu için, daha sonra ayrı olarak yayınlayacağım. [fidelis notu: bunu bulmaya çalışabilirim, umarım bulabilirim. başka biri bunu yaparsa sonsuza dek minnettar olacağım lol]
3. Siklopentanon
100 g adipik asit ve 10 g Ba(OH)₂ yakından karıştırılır ve bir termometre ile bir şişeye yerleştirilir. Erlen 280°C'ye ısıtılır, karışım başlangıçta erir ve ardından yaklaşık 1-2 saat süren damıtma gerçekleşir. Sıcak distilat NaCl ile doyurulur, üst tabaka boşaltılır ve 128-130°C'de kaynayan fraksiyon toplanarak distile edilir. MgSO₄ ile kurutulur.
Verim: 51 g (teorinin %89'u).
Notlar:
ᗢ Ca(OH)2, verimde fazla kayıp olmaksızın Ba(OH)₂ yerine kullanılabilir.
ᗢ Önceden hazırlanmış Ca veya Ba adipinat kullanılacaksa, sıcaklık kontrolüne gerek yoktur.
4. Alüminyum izopropoksit
Al(i-PrO)₃ - Bp 7mmHg'de 130-140°C; mp 118°C.
Etkin bir reflü kondansatörü ile donatılmış 250 ml'lik bir RBF içine 6 g Al folyo, 70 ml (teoride 51 ml) abs. IPA (ticari reaktif sınıfı IPA herhangi bir kurutma yapılmadan kullanılmıştır) ve 0,1g HgSO₄ eklenir. Karışım ısıtılır.
Kaynama başlangıcında 0,5ml CCl₄ (DİKKAT! Son derece toksik!) ve H₂ evrimi başlayana kadar ısıtma devam eder, durdurulduğunda, bazen soğutma bile gerekir. Rxn azaldıktan sonra, Al neredeyse tamamen çözünene kadar ısıtmaya devam edilir (5-7 saat). Elde edilen çözelti hemen aşağıdaki hazırlıkta olduğu gibi kullanılır.
5. Siklopentanol
15 cm'lik bir Vigreux kolonu ve damıtma kondansatörü ile donatılmış 250 ml'lik bir RBF'ye 50 ml IPA içinde 53 ml (50 g) siklopentanon ve yaklaşık 40 g Al izopropoksit içeren önceki hazırlıktan elde edilen çözelti eklenir. Rxn hafifçe ısıtılır, bu da asetonun bir miktar su ile damıtılmasına neden olur. Buharların sıcaklığı ~85°C'ye yükseldiğinde damıtma sonlandırılır.
Şişenin içindeki ppt, asidik olana ve NaCl ile doyurulana kadar %50 H₂SO₄ ile dikkatlice ayrıştırılır. Üst tabaka boşaltılır ve damıtılarak 137-140°C'de kaynayan fraksiyon toplanır. MgSO₄ ile kurutulur.
6. Siklopentilbromür
Bir şişede 47mls (45g) siklopentanol ve 60mls (90g) %48'lik aq. HBr karıştırılır. 10g Na₂SO₄ eklenir. Rxn kuvvetli karıştırma ile 24 saat bekletilir. Bundan sonra 200 ml su ile seyreltilir ve alt organik faz ayrılır ve iki kez su ile yıkanır. 137-138°C arasında fraksiyon toplanarak damıtılır. MgSO₄ ile kurutulur.
Verim = 58g (%74)
7. Siklopentil magnezyum bromür
Bir reflü kondansatörü, ekleme hunisi ve inert gaz girişi ile donatılmış 250 ml'lik üç boyunlu bir şişeye 50 ml THF (KOH üzerinde tutulur, rxn 150 ml'den önce 6 saat boyunca 30 g CaO üzerinde reflü edilir ve damıtılır) yerleştirilir. 9 g ince Mg dönüşümü ve ardından bir miktar iyot kristali eklenir. Cihaz argon ile yıkanır ve hafif bir gaz akışı bırakılır. Manyetik karıştırma başlatılır. Karışım MgI nedeniyle anında bulanıklaşır. Ekleme hunisinden 100ml THF içinde 55g (40mls) siklopentil bromür damlatılır, böylece çözelti düzgün bir şekilde kaynar. Kaynama genellikle bir saat içinde biter, buna beyaz jöle benzeri bir kütlenin çökelmesi eşlik eder ve dipte koyu gri bir toz olarak reaksiyona girmemiş bir miktar Mg kalmış olabilir.
Eter yerine THF kullanımı tercih edilir, çünkü içindeki rxn daha iyi ve daha hızlı ilerler (THF, Grignardlar için daha spesifik bir çözücüdür), verim de daha iyidir. Ayrıca, THF CaO ile kurutulabilirken, eter için genellikle sodyum metali kullanılır.
Zn-organiklerin olası kullanımına ilişkin notlar:
".. Nitriller elektrofil olarak kötü değildir, bu nedenle ZnR2 bileşiklerinin daha küçük reaktivitesine rağmen, burada eşit derecede iyi çalışması mümkündür - özellikle de rxn koşulları daha sert hale getirilirse (RT yerine hafif reflü?).
Kesin olarak söylenebilecek şey, eğer benzonitril yerine o-klorobenzoil klorür kullanılacaksa, ZnR₂ ile rxn'in gayet iyi gideceğidir. Haloanhidritler genellikle metaloorganiklerle bağlantı için en iyi türlerdir.
Bis-disiklopentil çinko, karşılık gelen bromürden uygun bir şekilde yapılır, burada iyodür yapmaya gerek yoktur. Ve o-klorobenzoil klorür, o-klorobenzoik asit ( Adım 1'de elde edilmiştir) ve PCl₅ veya benzerlerinden kolayca hazırlanabilir."
8. o-Klorofenil siklopentil keton
Bu şekilde elde edilen Grignard çözeltisine 48 g o-klorobenzonitril eklenir ve karışım RT'de 3 gün boyunca karıştırılır. Daha sonra buz/NH₄Cl karışımına dökülür, bir miktar ak. NH₃ eklenir ve tüm buz eriyene kadar ortam sıcaklığında bırakılır. Keton kısmen yüzer, kısmen dibe çöker. Benzen ile ekstrakte edilir.
Verimler dalgalanır, ancak nadiren %55'in altına düşer.
9. alfa-Bromo-(o-klorofenil)-siklopentil keton
40 g keton 70 ml CCl₄ içinde çözülür ve karda soğutularak 50 ml dioksan içinde 48 g dioksan dibromür çözeltisine eklenir ve RT'de 30 dakika karıştırılır. Daha sonra 30 ml su eklenir ve çözelti nötr olana kadar Na₂CO₃ aq. ile yıkanır. Bu, CCl₄ içinde kalan bromoketonun bir miktar çökmesine yol açabilir. Çözücü uzaklaştırılır ve 47 g (%85) bromoketon elde edilir.
10. (1-hidroksi-siklopentil)-(o-klorofenil)-N-metilketimin
Yukarıdaki bromoketonun 45g'ı 50ml benzende çözülür, 50ml trietilamin eklenir (HBr'nin nötralizasyonu için 17g/23mL gereklidir, ancak 2 kat fazlası kullanılır). Çözelti daha sonra 5g metilamin ile doyurulur, doymuş 15g MeNH₂-HCl çözeltisinin 10g NaOH üzerine damlatılmasıyla elde edilir, NaOH ile kurutulur. Rxn 1 gün bekletilir ve çözücüler aspiratör vakumu altında uzaklaştırılarak 30g (%80) metilketimin elde edilir.
11. Ketamin
10 g metilketimin 100 ml undecane içinde çözülür ve 195°C'de 3-4 saat kaynatılır. Ketamin %20 HCl ile ekstrakte edilir. Asidik ekstrakt bazikleştirilir ve DCM ile ekstrakte edilir. Çözücü uzaklaştırılır ve ürün hızla kristalleşen bir yağ olarak elde edilir. Pentan/eter veya hekzan/eterden yeniden kristallendirme ile saflaştırılabilir.
Verimler kantitatif değerlere yakındır.
Last edited: