Reakce s Grignardovými činidly.
Grignardovo činidlo má vzorec RMgX, kde X je halogen a R je alkylová nebo arylová (na bázi benzenového kruhu) skupina. Pro účely tohoto tématu budeme za R považovat alkylovou skupinu (např. BuMgBr). Grignardova činidla se vyrábějí přidáním halogenoalkanu k malým kouskům hořčíku v baňce obsahující diethylether. Baňka se opatří zpětným chladičem a směs se zahřívá na vodní lázni po dobu 20-30 minut.
Vše musí být dokonale suché, protože Grignardova činidla reagují s vodou (viz níže). Veškeré reakce s použitím Grignardova činidla se provádějí se směsí vzniklou touto reakcí. Nelze ji žádným způsobem oddělit.
Grignardova činidla a voda.
Grignardova činidla reagují s vodou za vzniku alkanů. To je důvod, proč musí být při výše uvedené přípravě vše velmi suché. Např:Anorganický produkt, Mg(OH)Br, se označuje jako "bazický bromid" a je jakýmsi mezistupněm mezi bromidem hořečnatým a hydroxidem hořečnatým.
Obecná reakce mezi Grignardy a karbonyly.
Reakce mezi různými druhy karbonylových sloučenin a Grignardovými činidly mohou vypadat poměrně složitě, ale ve skutečnosti všechny reagují stejně - mění se pouze skupiny připojené k dvojné vazbě uhlík-kyslík. Je mnohem snazší pochopit, co se děje, když se pozorně podíváte na obecný případ (spíše pomocí skupin "R" než konkrétních skupin) - a pak si dosadíte různé skutečné skupiny, jakmile to budete potřebovat.
Reakce jsou v podstatě totožné s reakcí s oxidem uhličitým - liší se pouze povaha organického produktu. V první fázi se Grignardovo činidlo přidává přes dvojnou vazbu uhlíku a kyslíku.
Reakce jsou v podstatě totožné s reakcí s oxidem uhličitým - liší se pouze povaha organického produktu. V první fázi se Grignardovo činidlo přidává přes dvojnou vazbu uhlíku a kyslíku.
Poté se k ní přidá zředěná kyselina, která ji hydrolyzuje. (Používám běžně přijímanou rovnici, přičemž opomíjím skutečnost, že Mg(OH)Br bude dále reagovat s kyselinou).
Vzniká alkohol. Jedním z klíčových použití Grignardových činidel je možnost snadné výroby složitých alkoholů. Jakýalkohol získáte, závisí na tom, s jakou karbonylovou sloučeninou jste začali - jinými slovy, jaké jsou R a R'.
Grignardova činidla se široce používají k syntéze různých tříd organických sloučenin. Některé příklady jsou uvedeny níže.
:
Proč reagují Grignardova činidla s karbonyly?
Vazba mezi atomem uhlíku a hořčíku je polární. Uhlík je elektronegativnější než hořčík, a proto je vazebný pár elektronů přitahován k uhlíku. Atom uhlíku tak má mírně záporný náboj.
Dvojná vazba uhlíku s kyslíkem je také silně polární, s výrazným kladným nábojem na atomu uhlíku. Grignardovo činidlo proto může sloužit jako nukleofil, protože se přitahuje mezi mírně záporným atomem uhlíku v Grignardově činidle a kladným atomem uhlíku v karbonylové sloučenině. Nukleofil je záporný (nebo mírně záporný) atom, který napadá kladná (nebo mírně kladná) centra v jiných molekulách nebo iontech.
Příprava Grignardova činidla, fenylmagnesiumbromidu.
Grignardova činidla hrají v organické syntéze velkou roli. Tyto sloučeniny lze přizpůsobit k přípravě velkého množství funkčních skupin a tvorba a reakce organomagneziových derivátů jsou jedním z hlavních využití alkylhalogenidů v organické syntéze. Reakce halogenidu a hořčíku probíhá na povrchu kovu a formálně se jedná o oxidaci kovu. Reakce se obvykle provádí v suchém etherovém rozpouštědle, přičemž ether funguje jako Lewisova báze tím, že rozpouští Grignardovo činidlo a umožňuje mu difundovat od kovu. Tvorba organokovového činidla vyžaduje aktivní povrch kovu a může být obtížné reakci zahájit kvůli oxidům kovů na povrchu kovu. Často je účinné hořčík před použitím několik minut brousit v hmoždíři, čímž se dosáhne čistého povrchu. Dalším užitečným trikem pro zahájení reakce je přidání malého krystalu jódu do směsi, který reaguje s hořčíkem za vzniku velmi reaktivní soli jodidu hořečnatého (MgI2).
Postup.
Grignardovo činidlo se připraví tak, že se suchá 250 ml baňka s kulatým dnem nejprve opatří sušící trubicí s CaCl2. Do baňky se vloží hořčík, který se má použít (2 g = 0,082 molu hořečnatých točenin), přímo se připojí trubička s chloridem vápenatým a baňka se důkladně zahřeje pomocí velkého topného tělesa a reostatu. Regulátor velkého topného roštu se nastaví na hodnotu "6" a baňka se zahřívá, dokud není příliš horká na dotek prstem. Při ochlazování se v baňce přes chlorid vápenatý nashromáždí suchý vzduch. Než budete pokračovat, sejměte topný plášť a nechte baňku vychladnout na pokojovou teplotu (baňka by měla být na dotek ruky jen mírně teplá nebo chladnější). Vyjměte trubičku na sušení chloridu vápenatého a do baňky s kulatým dnem 250 nalijte 15 ml absolutního etheru a 9 ml (13,5 g = 0,086 molu) bromobenzenu. Vraťte zpět zkumavku na sušení CaCl2. Pokud nedojde k okamžité reakci, iniciujte reakci rozdrcením části hořčíkových točenin. To se provede tak, že se vloží suchá míchací tyčinka se zploštělým koncem a opatrně se kousek hořčíku pevně rozdrtí o dno baňky pod hladinou kapaliny, přičemž se tyčinka otáčí. Při správném postupu se kapalina mírně zakalí a na povrchu stlačeného kovu začnou rychle bublat bublinky. Vtomto okamžiku přidejte dalších 25 ml absolutního éteru a připevněte zpětný chladič k baňce a trubičku CaCl2 k horní části zpětného chladiče, jak je znázorněno na obrázku.
Nezačínejte pouštět vodu přes kondenzátor, dokud páry éteru nenamočí spoj v horní části kondenzátoru. V případě potřeby ochlaďte baňku dotykem dna baňky s ledovou lázní, abyste zpomalili reakci, ale nepoužívejte ji, pokud to není nezbytné. Je to nutné pouze v případě, že éterové páry vycházejí z horní části sušící trubice. Pokud je nutné reakci ochladit, dávejte pozor, abyste reakci příliš nezpomalili, jinak se může zastavit a po odstranění ledu se již nespustí. Každých šedesát sekund baňkou prudce zatřepejte. Jakmile reakce začne, samovolný var ve zředěné směsi může být pomalý nebo se může zpomalit. V takovém případě přidejte do baňky několik dalších ml bromobenzenu. Reakce je dokončena, když éter přestane bublat a zůstane jen několik malých zbytků kovu. Označte hladinu éteru v baňce. Během reakce kontrolujte, zda se objem éteru nezmenšil. Pokud ano, přidejte další suchý éter. Protože se roztok Grignardova činidla při stání zhoršuje, měl by být další krok zahájen ihned.
Kondenzace Grignardova činidla s methylbenzoátem.
Kondenzace Grignardova činidla s methylbenzoátem.
V dělící nálevce smíchejte 5 g (0,037 molu; 1,09 g/ml) methylbenzoátu a 15 ml absolutního etheru, baňku obsahující roztok Grignardova činidla krátce ochlaďte v ledové lázni. Vyjměte sušící zkumavku a do horní části kondenzátoru vložte Claisenův adaptér a dělicí nálevku, jak je znázorněno vpravo. Roztok methylbenzoátu se vlévá po kapkách po dobu deseti minut, přičemž se chladí jen tolik, kolik je třeba k řízení exotermické reakce. Během tohoto kroku se produktová sůl oddělí jako bílá pevná látka. V pravidelných intervalech baňkou otáčejte, dokud reakce nepoleví a baňka nebude mít pokojovou teplotu. Přejdětepřímo k dalšímu kroku.
Hydrolýza produktu adice.
Hydrolýza produktu adice.
Reakční směs opatrně přelijte do 250 ml Erlenmeyerovy baňky obsahující 50 ml 10% kyseliny sírové a asi 25 g ledu. K vypláchnutí reakční baňky použijte několik ml obyčejného (bezvodého) éteru a několik ml 10% kyseliny sírové. Tyto výplachy přidejte do Erlenmeyerovy baňky. Dobře zamíchejte, abyste podpořili hydrolýzu adiční sloučeniny; základní hořečnaté soli se přemění na ve vodě rozpustné neutrální soli a trifenylkarbinol se rozdělí do etherové vrstvy. Pokud se původní etherová vrstva odpařováním příliš sníží, může být zapotřebí další množství etheru (obyčejného). V tomto bodě můžete přestat, pokud není dostatek času na dokončení další části. Označenou Erlenmeyerovu nádobu uchovávejte v digestoři s lehce nasazenou korkovou (nikoli gumovou) zátkou. Zátka by měla být dostatečně volná, aby se uvolnil veškerý tlak plynu z vyvíjejícího se plynného vodíku.
Když se nespotřebovaný kov Mg dostane do kontaktu s kyselinou, dojde k prudkému vývinu plynného vodíku a reakční směs může zpěnit, pokud je přidávání příliš rychlé.
Izolace produktu.
Pokud má vaše etherová vrstva pevné bílé krystaly, jsou to krystaly produktu, které se vytvořily, protože se část etherové vrstvy odpařila. Tyto krystaly lze izolovat nalitím směsi do dělící nálevky přes skleněnou nálevku s malou zátkou ze skleněné vaty ve stonku. Krystaly propláchněte malým množstvím éterového rozpouštědla. Chcete-li izolovat zbývající produkt, vypláchněte Erlenmeyerovu baňku, ze které jste vylili původní roztok, několika ml obyčejného éteru a přidejte ji do dělicí nálevky. Trychtýřem protřepejte, přičemž se ujistěte, že jste odvzdušnili plyn, který se v trychtýři nahromadil. Odčerpejte vodnou vrstvu. Eterovou vrstvu protřepejte s 10% kyselinou sírovou, aby se dále odstranily soli hořčíku, a odstraňte vrstvu kyseliny sírové. Eterovou vrstvu promyjte nasyceným roztokem chloridu sodného, abyste odstranili vodu rozpuštěnou v éteru. Odstraňte roztok chloridu sodného. Množství kapaliny použité při těchto promývacích operacích není rozhodující. Obecně je dostačující množství promývací kapaliny rovnající se jedné třetině objemu etheru. Pro konečné vysušení éterového roztoku se éterová vrstva vylije z hrdla dělicí nálevky do Erlenmeyerovy baňky, přidá se asi 5 g granulovaného bezvodého síranu sodného, baňkou se občas zatočí a po 5 minutách se éter z pevného sušícího činidla dekantuje do jiné čisté, suché Erlenmeyerovy baňky. Do etherového roztoku přidejte 25 ml ligroinu a baňku zazátkujte korkovou zátkou. Směs nechte stát přes noc nebo do dalšího laboratorního období. Po odstátí by se měly vytvořit krystaly trifenylkarbinolu. Hlavní nečistota bifenyl by měla zůstat rozpustná v rozpouštědle pro rekrystalizaci. Krystaly filtrujte odsáváním, dokud nejsou suché. Zaznamenejte hmotnost izolovaného produktu a vypočítejte % výtěžek. Stanovte bod tání.
Když se nespotřebovaný kov Mg dostane do kontaktu s kyselinou, dojde k prudkému vývinu plynného vodíku a reakční směs může zpěnit, pokud je přidávání příliš rychlé.
Izolace produktu.
Pokud má vaše etherová vrstva pevné bílé krystaly, jsou to krystaly produktu, které se vytvořily, protože se část etherové vrstvy odpařila. Tyto krystaly lze izolovat nalitím směsi do dělící nálevky přes skleněnou nálevku s malou zátkou ze skleněné vaty ve stonku. Krystaly propláchněte malým množstvím éterového rozpouštědla. Chcete-li izolovat zbývající produkt, vypláchněte Erlenmeyerovu baňku, ze které jste vylili původní roztok, několika ml obyčejného éteru a přidejte ji do dělicí nálevky. Trychtýřem protřepejte, přičemž se ujistěte, že jste odvzdušnili plyn, který se v trychtýři nahromadil. Odčerpejte vodnou vrstvu. Eterovou vrstvu protřepejte s 10% kyselinou sírovou, aby se dále odstranily soli hořčíku, a odstraňte vrstvu kyseliny sírové. Eterovou vrstvu promyjte nasyceným roztokem chloridu sodného, abyste odstranili vodu rozpuštěnou v éteru. Odstraňte roztok chloridu sodného. Množství kapaliny použité při těchto promývacích operacích není rozhodující. Obecně je dostačující množství promývací kapaliny rovnající se jedné třetině objemu etheru. Pro konečné vysušení éterového roztoku se éterová vrstva vylije z hrdla dělicí nálevky do Erlenmeyerovy baňky, přidá se asi 5 g granulovaného bezvodého síranu sodného, baňkou se občas zatočí a po 5 minutách se éter z pevného sušícího činidla dekantuje do jiné čisté, suché Erlenmeyerovy baňky. Do etherového roztoku přidejte 25 ml ligroinu a baňku zazátkujte korkovou zátkou. Směs nechte stát přes noc nebo do dalšího laboratorního období. Po odstátí by se měly vytvořit krystaly trifenylkarbinolu. Hlavní nečistota bifenyl by měla zůstat rozpustná v rozpouštědle pro rekrystalizaci. Krystaly filtrujte odsáváním, dokud nejsou suché. Zaznamenejte hmotnost izolovaného produktu a vypočítejte % výtěžek. Stanovte bod tání.
Syntézy psychoaktivních látek pomocí Grignardova činidla.
Grignardovo činidlo se používá při syntéze několika povrchově aktivních látek. Například při syntéze syntetických kanabinoidů pro připojení alkylové skupiny k atomu indolového dusíku (viz příklad syntézy JWH-018 ). Reakce probíhá poměrně rychle za mírných podmínek a nevyžaduje zahřívání.
Nukleofilní adice Grignardova činidla umožňuje určitou nespecifickou a stereospecifickou reakci za vzniku amfetaminu a jeho prekurzoru, jako je fenyl-2-propanon (P2P).
Další metodou použití Grignardova činidla je použití na cestě k syntéze mefedronu (4-MMC) za použití 4-methylbenzaldehydu jako výchozího materiálu.
Reakce jodidu indolylhořečnatého se substituovanými alkylhalogenidy, např. nitrily Cl(CH2)nCN a chloroacetyl diethylamidem, za vzniku odpovídajících 3-substituovaných indolů je dobře známá, i když velmi reaktivní halogenidy, jako je methyljodid a benzylchlorid, někdy poskytují 1,3-disubstituované indoly. Tato cesta DMT je možná s pomocí Grignardova činidla.
Kromě předchozích různých aplikací se tento populární přístup využívá v kroku syntézy ketaminu při výrobě (o-chlorfenyl)-cyklopentylketonu.
Závěr.
Jak je vidět, Grignardovo činidlo se v organických syntézách a při výrobě léčiv používá ve velké míře a částečně. Alkylhalogenidy (nazývané také Grignardova činidla) působí jako nukleofily, útočí na elektrofilní atom uhlíku a vytvářejí vazbu uhlík-uhlík. Grignardova reakce je důležitou metodou pro vytváření vazeb uhlík-uhlík i vazeb uhlík-heteroatom. Tento seznam nejoblíbenějších reakcí mezi tajnými chemiky ukazuje obrovský potenciál pro použití Grignardových činidel a představuje rozsáhlé pole pro výzkum.
Last edited:
