Enantiomerer af stimulanser. Del 1. Grundlæggende. Amfetamin

[Paracelsus]

Lad os tale om, hvad enantiomeri er, og hvordan det påvirker stoffer, stoffets farmakologi og kroppen.

Til at begynde med, hvad er isomerer. Isomerer er kemikalier med samme formel, men forskellige strukturer. Et bestemt atom kan binde sig til et molekyle forskellige steder - det er sådan, man får geometriske isomerer. Vi er dog interesseret i en anden gruppe af isomerer - optiske eller stereoisomerer. De adskiller sig ved, at alle deres atomer er placeret de samme steder i et bestemt molekyle, men på forskellige steder i rummet.

Lad os for overskuelighedens skyld tage et særligt tilfælde af stereoisomerer - enantiomerer. De vil blive diskuteret i dag, og dette koncept er let at forklare. Enantiomerer er spejlstereoisomerer. De adskiller sig fra hinanden, ligesom en refleksion i et spejl adskiller sig fra det reflekterede objekt. Analogien er vejledende, men den indebærer et virkeligt objekt og dets "uvirkelige" refleksion. I et par enantiomerer er begge molekyler lige virkelige og har samtidig forskellig biologisk aktivitet.

Enantiomerer adskiller sig fra hinanden i struktur, som den højre håndflade adskiller sig fra den venstre.


Det er vigtigt at udpege et par begreber mere.

Højre og venstre. Hvis vi fortsætter analogien med håndflader, er der, ligesom der er en højre og en venstre håndflade, også højre og venstre enantiomerer. De kan være absolutte R (højre) og S (sinister) og relative D (dexter) og L (laevus). Der er forskel på disse notationer, men det vil føre vores samtale ud i kemiens vildnis. Det vigtigste, vi har bemærket, er, at enantiomerer er højre og venstre.

Kiralitet. Et molekyle kaldes chiralt eller har chiralitet, når det ikke kan kombineres i rummet med sit spejlbillede. Udtrykket er baseret på det gamle græske navn på det mest genkendelige kirale objekt - håndfladen. Og hvis jeg ikke havde tid til at forvirre dig, så er den indlysende konklusion udsagnet: alle enantiomerer er chirale.

Detchirale center\axis\plane er den del af molekylet, hvorfra spejlforskellen i rummet vises. Afhængigt af molekylets kompleksitet og struktur kan det være et atom (oftest kulstof), det interatomare rum, siden af udgangen fra planet eller retningen af molekylets spiral.

Optisk aktivitet. Forskellen mellem enantiomerer fanges, selv om de blot opbevares i en krukke. De roterer lysets polariseringsplan på forskellige måder. Hvis rotationen sker med uret, kaldes en sådan enantiomer højreroterende og betegnes med (+). Hvis polarisationsplanet roterer mod uret, har vi en venstreroterende enantiomer (-).

Racemat. Det er en ækvivalent blanding af + og - enantiomerer. Rotationen af den ene enantiomer kompenseres af rotationen af den anden. I alt er rotationen af den racemiske blanding 0. Sådanne blandinger kan betegnes som (±), rac (racem) eller RS (SR).


Hvorfor forårsager stereoisomeri forskellige biologiske effekter af stoffer?

Mennesker består primært af L-aminosyrer og D-carbohydrater. Proteiners sekundære struktur omfatter højrehåndede (P-) spiralformede alfa-helices, og det meste DNA er ligeledes i en højrehåndet spiralkonfiguration (kaldet "B-DNA" i modsætning til venstrehåndet "Z-DNA").

Tertiære strukturer skaber unikke tredimensionelle bindings-, katalysator- og stabiliseringsdomæner. På makroskopisk skala har både det menneskelige hjerte- og astrointestinalsystem specifikke rotationsstrukturer under normal vækst og udvikling.
astrointestinale systemer specifikke rotationsmønstre, og derudover udvikles venstre-højre "spejlsymmetri". Unikke forhold mellem struktur og aktivitet udspringer således af specifikke arkitekturbegrænsninger på flere systemiske niveauer. I et kiralt miljø kan stereoisomerer derfor opleve selektiv absorption, proteinbinding, transport, enzyminteraktioner og metabolisme, receptorinteraktioner og DNA-binding.

Hver stereoisomer eller isomerblanding kan således have forskellige farmakokinetiske, farmakodynamiske, terapeutiske og bivirkningsprofiler. En given strukturs evne til at rumme kirale forskelle vil påvirke størrelsen og typen af forskelle i virkninger (hvis nogen), der observeres mellem enantiomerer. For eksempel kan en enantiomer være helt ude af stand til at danne kompleks med en bestemt receptor eller et bestemt enzym eller miste den præcise tilpasning på et katalytisk sted, mens der på et andet molekyle måske ikke sker nogen forringelse. Disse konsekvenser af stereospecificitet er blevet rapporteret for flere farmaceutiske klasser, herunder antibiotika, kardiovaskulære, kemoterapeutiske, pulmonale, reumatiske og psykotrope lægemidler.


Og nu er det (endelig) tid til at tale om specifikke stoffer.



Enantiomerer af amfetamin

Begge stereoisomerer af amfetamin er indirekte agonister af de katekolaminerge systemer, der hovedsageligt forhindrer genoptagelsen af dopamin og noradrenalin samt stimulerer frigivelsen af dem fra nerveterminalerne. Begge isomerer har forskellig aktivitet. Det blev f.eks. vist i undersøgelser, der havde til formål at behandle narkolepsi med D- og L-amfetamin hver for sig. D-amfetamin har vist sig at være mere potent end L-amfetamin både adfærdsmæssigt og farmakologisk.

Dextroamfetamins farmakologi er beskrevet i detaljer her. Lad os ikke dvæle ved det og flytte vores opmærksomhed til Levamphetamine. Vi skal dog bruge D til sammenligning. Generelt har L-amfetamin en mere perifer og kardiovaskulær side end D, hvis aktivitet for det meste er central.

Når man sammenligner de farmakologiske profiler in vivo for amfetamins isomerer, er D-amfetamin tre til fem gange mere potent end L-amfetamin.

Desuden viser en analyse af de relative virkninger af amfetamins isomerer på individuelle katekolaminer, at D-amfetamin har større virkninger på dopamin end noradrenalin, mens L-amfetamin har en mere afbalanceret virkning, der øger både dopaminerg og noradrenerg neurotransmission.

Dextroamfetamin hæmmer genoptagelsen af dopamin næsten 10 gange mere end levoamfetamin, selv om genoptagelsen af noradrenalin var den samme ved normale doser. Lave doser af levoamfetamin har større effekt på noradrenalin end dextroamfetamin. D-amfetamin har også, omend lidt, aktivitet på 5-HT-genoptagelse, hvor L-amfetamins aktivitet er så lav, at den næppe ville være værd at nævne.

Der er en mulighed for, at levoamfetamin på grund af sine adrenerge egenskaber fører til en seksuel forbedring, der kan sammenlignes med D-amfetamin. Dette kan forklare anmeldelserne af, at racemat har flere effekter på den seksuelle funktion end ren D-amfetamin. På den anden side har enhver stimulans i enhver form en spændende effekt for mange.

Også en tilsvarende mængde af L-isomeren havde næsten ingen af de samme bivirkninger som D. Det var først, da doseringen af Levo-amfetamin blev fordoblet (40 mg), at bivirkningerne var sammenlignelige med D-amfetamin (20 mg). En gammel undersøgelse viser også, at levoamfetamin,
for så vidt som det har færre "centrale bivirkninger" end dextroamfetamin, i sidste ende kan blive det foretrukne lægemiddel for den aggressive,
fjendtlige undergruppe af hyperkinetiske børn/ Ja, der var sådanne undersøgelser i 70'erne. Siden da er Levamphetamine i øvrigt kun dukket op i historiske oversigter.


Halveringstid
Det er vigtigt at bemærke, at halveringstiden for amfetamin i høj grad afhænger af isomeren. For D-amfetamin er den rapporterede halveringstid på ca. 9-11 timer, mens halveringstiden for L-amfetamin er rapporteret til at være 11-14 timer. Urinens pH-værdi kan ændre denne farmakokinetiske parameter, som kan variere fra 7 timer i sur urin til 34 timer i basisk urin.


Lægemidler med amfetamin-enantiomerer

Nummer et, Adderall, indeholder 76 % dextroamfetamin og 24 % levoamfetamin, når man omregner alle salte. Inden for industriel farmakologi findes der andre kombinationer af amfetamin-enantiomerer. Dextroamfetamin-baserede lægemidler bruges også aktivt i dag. Levamphetamin blev dog udeladt af historien. Den sidste repræsentant - L-amfetaminsuccinat - blev solgt i Ungarn mellem 1952 og 1955 under mærkenavnet Cydril. Det ville være interessant at se på dataene for dette lægemiddel, men de er praktisk talt ikke online.

Selvom Cydril fik langt mindre opmærksomhed end racematet eller D-isomeren, viste kliniske forsøg i 1970'erne, at begge isomerer af amfetamin var klinisk effektive til behandling af ADHD. I dag fremstilles der ikke længere farmaceutiske formuleringer, der indeholder enantiopur levoamfetamin. Amfetamin er under international kontrol. D- og L-enantiomeren samt racematet er opført på liste II i FN's konvention om psykotrope stoffer fra 1971.

Hvad angår gadeamfetamin, er det oftest et racemat i et forhold tæt på 1:1, hvilket sandsynligvis skyldes optimering af produktionen, det er ineffektivt at producere ren D-amfetamin. Og levamfetamin er mere egnet til rollen som et terapeutisk lægemiddel end et rekreativt stof. Historien har dog vist, at selv i medicinsk farmakologi havde Levamphetamine som et separat stof ingen plads.


Tak for din tid.

Hvis du har erfaringer, oplysninger eller tanker om virkningen og udsigterne for ren levamfetamin eller generelt om emnet, inviterer jeg dig til en diskussion.

I den næste del af serien om stereoisomeri vil vi tale om metamfetamin og muligvis kokain.

 

[BHBlueberry]

Jeg bliver trist, når jeg ser artikler af så høj standard på dette forum - og møder endnu større huller i viden og dødelig uvidenhed hos mennesker, der kun er koncentreret om at skabe størst mulig profit.

Tak for din indsats, men du ville sandsynligvis få et større publikum ved blot at skrive noget i retning af "L-amf er generelt svagere end D-amf, L-amf er dårligt, m'kay?" Hvem har tid til at læse alt dette lort, hvem forstår virkelig, hvad de læser?

 

[Paracelsus]

Tak for din vurdering. Jeg forsøger at skrive den slags materiale, som jeg selv ville være interesseret i at læse. Med håbet om, at det vil være interessant for nogen eller i det mindste hjælpe med at gå ud over kategorierne i klippetænkning, hvor alt er enkelt, dikotomt og forståeligt. Med samme L-amph - jeg kan ikke med sikkerhed sige, at det absolut er et dårligt psykoaktivt middel. Faktisk er de opgaver, det kan løse, ikke udvalgt til det. Og jeg tror, at et sådant syn på kemi, stoffer, indhold og kommunikation i sidste ende kan hjælpe med at maksimere overskuddet.

 

[fibinachi]

Jeg har i hvert fald læst det hele igennem og synes, at det er en meget vigtig lektie at lære om aktive stoffer. Omfanget af dette går ud over amfetaminer.
Det er også derfor, at metamfetamin i dag, i hvert fald i USA, som stammer fra p2p, er racemisk og derfor kun halvt rent. Tilføj Cut, og vi taler om noget i retning af 20-40 % renhed.
Ren Dextro-metamfetamin, der stammer fra efedrin, er noget helt andet. Det var det, der dominerede i USA i slutningen af 90'erne og midten af 2000'erne, før man begyndte at holde øje med efedrin. Det var det, jeg voksede op med, og jeg kan fortælle dig, at det lige så godt kunne være et helt andet stof end den racemiske blanding. Det findes stadig i små mængder til den kræsne køber. Men hvis man prøver at fortælle unge i dag, at meth var meget bedre før i tiden, så tror de, at man er skør.
Levo Methamphetamine er faktisk en vigtig ingrediens i noget Vicks vapor rub.
Anekdotisk har jeg hørt, at det er ansvarligt for en stor del af den kæbeklemme og blodtryksstigning, som brugerne ofte rapporterer om.

Tak til Paracelsus for at uddanne mig yderligere om emnet.

 

[Paracelsus]

Det var så lidt, fibinachi )
Det er rart at se, når min artikel hjælper en person på en eller anden måde. Det, du taler om, er et ekko af mit ræsonnement om meth: http: //bbzzzsvqcrqtki6umym6itiixfhn...rs-of-stimulants-part-2-methamphetamine.1441/ Tjek det, det vil måske interessere dig.

 

[BrownRiceSyrup]

Det er fantastisk information, som har opklaret meget for mig. Jeg har diskuteret, om jeg skal opløse racemisk amfetamin (D-vinsyre-rute) i det mindste til en vis grad for at komme tættere på D/L-amfetamin-forholdet i adderal. Mit formål med syntese er til eget brug. Jeg har massiv ADHD, og der er lidt mangel på det i dag, en masse andre grunde også, men i sidste ende er min pointe her, at dette VIRKELIG hjælper med at afklare, hvordan de adskiller sig, jeg forstår værdien af den noradrenerge aktivitet som en måde at hjælpe med ADHD på, så det ser ud til, at jeg skal beholde noget leavo. Måske har adderal-folkene fundet ud af den magiske opskrift og efterladt en smule leavo derinde. Den forskellige halveringstid kan være et problem, flere bivirkninger fra opbygget fra leavos længere halveringstid, kan blive et problem, hvis jeg holder mig til racemic ... måske? Idk, uanset hvad var dette nyttigt for mig at give brændstof til den karrusel, der er min hjerne, og jeg vil hyperoverveje dette til ingen ende lol. Det skal nok løse sig til en vis grad, tak for indlægget

 

[Osmosis Vanderwaal]

Dette emne er vigtigere for dette forum, end mange mennesker er klar over. Jeg mener at have læst, at der blev vedtaget en lov i USA om, at alle nye lægemidler skal være enantomerisk rene. Ikke mere +-, DL, ingen nye raememiske stoffer. Lægemiddelsyntese skal bevæge sig i retning af kirale reaktanter, styrede og asymmetriske reaktioner og andre metoder til at fremstille enantomerisk berigede produkter eller vores egne. Jeg lagde mærke til, at da du beskrev stereoisomerer, havde du ikke dextro/levo med. Hvorfor var det udelukket? Nu skal jeg prøve at forstå, hvordan tilføjelse af en roterende aktiv vinsyre ændrer den absolutte konfiguration af en forbindelse, eller præcis hvad der foregår der, når jeg har læst del II. Jeg vil meget gerne læse din indsigt i farmakore, som jeg mener er det næste logiske skridt efter absolutte konfigurationer, optiske isomerer og funktionelle isomerer. Jeg tror, der er en masse indsigt at hente i profileringen af dele af privilegerede stilladser. Sjældent har vi haft en forbindelse, der er så grundigt undersøgt som f.eks. phenylethylamin (Shulgin), hvor det kan postuleres, at cns-aktiviteten stiger, indtil man når op på 4 kulhydrater i kulbrintekæden, eller at substituenter på et bestemt kulstof i phenolringen kan forventes at have x farmakologisk virkning.

 

[Melv99]

Jeg blev involveret i en diskussion/uenighed med to kyndige kemikere. Den ene sagde, at alle racemisk producerede amfetaminer, der fremstilles ad almindelige veje, faktisk er 27 % D og 73 % L. Han hævdede, at 50/50-ish faktisk ikke er resultatet. Men hverken jeg eller den anden fyr kunne finde nogen litteratur om emnet ud over en artikel, som den anden fyr fandt. Men i artiklen brugte de en obskur rute og reganter, hvis jeg husker rigtigt.
Jeg er bare interesseret i at lære. Som I alle ved, kræver næsten alle artikler en 50/50-blanding, når man bruger almindelige ruter. Er der nogen, der har oplysninger om eller forklaringer på, om blandingen varierer med en vis mængde? Eller producerer visse ruter forskellige koncentrationer af de to D-L/R-S?