Lad os få det på det rene: Der findes kun én "type" MDMA

[triptonaut123]

For at være fair og holde os til emnet, så findes der kun én 3,4-methylendioxymetamfetamin (MDMA). Der findes ikke rigtig noget andet MDMA i 100 % ren form, fordi navnet repræsenterer et bestemt molekyle. Du kan argumentere alt det, du vil, om urenheder, der påvirker effekter osv., og at syntesen er vanskelig, og 100 % ren MDMA bliver sjældent solgt i ulovlige kredsløb, men det er ikke det, OP mener.

 

[Richardrahl]

Inkluderer du hydrater osv.

 

[Richardrahl]

Som beskrevet tidligere heri er faste multikomponentformer af en sådan art, at der er betydelig overlapning mellem salte, kokrystaller og hydrater (skema 2), og det kan skabe vanskeligheder, når det drejer sig om klassificering. Med dette i tankerne er der stor enighed blandt forfatterne om, at kokrystaller naturligt bør grupperes sammen med salte af denne og en række andre grunde:
-Da forskellen mellem et salt og en kokrystal måske kun er en bevægelse af en proton på omkring 1 Å, er der så nogen grund til, at typen af interaktion i en fast form i virkeligheden skal bruges til at klassificere den? For eksempel kan et myresyresolvat af en API klassificeres som et solvat, en kokrystal eller et salt. Men det er kun karakteren af interaktionen mellem de to komponenter, der fortæller, hvordan man skal klassificere et sådant molekylært kompleks. Har arten af denne interaktion overhovedet nogen relevans for farmaceutisk videnskab og klinisk ydeevne?
-Spørgsmålet om "saltkokrystalkontinuum" (17), som blev rejst af FDA, er ikke blevet undersøgt i tilstrækkelig bredde eller dybde til at konkludere, hvor hyppigt eller vigtigt dette fænomen er. Desuden bliver det irrelevant, hvis salte og farmaceutiske kokrystaller grupperes sammen.
-Ligesom salte har kokrystaller definerede støkiometrier og lignende opløsningsspecieringskarakteristika, såsom effekter af fælles komponenter (svarende til effekter af fælles ioner i salte), multipel ionisering (API og coformer) og association (selvassociation og kompleksdannelse).
-I lighed med salte vil kokrystaller udvise et opløselighedsprodukt (Ksp) og en pHmax (der angiver kokrystallens termodynamiske stabilitetsområde). (18) Disse egenskaber er af afgørende betydning for de præstationsaspekter og analytiske procedurer, som kokrystaller vil kræve (såsom niveauet af coformer, almindelige komponenter) for at give en rimelig garanti for deres sikkerhed og effektivitet.
-Der er allerede markedsførte lægemidler, der kan klassificeres som kokrystaller. Koffeincitrat, (19) Depakote (valproinsyre-cokrystal af natriumvalproat), (20) og Escitalopram-oxalat markedsføres som salte, men de kunne klassificeres som cocrystals i henhold til vores foreslåede definition.
-Polymorfisme i kokrystaller (forskellige pakningsarrangementer med samme sammensætning, f.eks. carbamazepin: saccharin (21) (figur 3), piroxicam: 4-hydroxybenzoesyre (11d) og hydrater af kokrystaller) (22) trodser ideen om, at kokrystaldannere spiller den samme rolle som et hjælpestof. I stedet er kokrystaller nye faste former, der kan patenteres (23), og som er kendt for at modulere fysisk-kemiske egenskaber såsom opløselighed i begge retninger.

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cg3002948#

 

[Richardrahl]

Ikke mig "kort" Under min studentereksamen (den britiske version af gymnasiet) valgte jeg at droppe kunstfaget og begynde på kemi. Jeg var blevet rigtig glad for kemi i løbet af mine skoleår, og til sidst virkede det som en bedre mulighed for mig at studere end kunst, som føltes for abstrakt - kemi er nøjagtigt og forudsigeligt, ikke? Det, jeg lærte i løbet af disse år og min efterfølgende kemiuddannelse, var imidlertid noget andet: Videnskab er ikke eksakt, og vores forståelse udvikler sig konstant. Det begyndte at virke som et ubarmhjertigt forsøg på at placere stadig mere komplekse sæt af runde pinde i firkantede huller.


Når det er sagt, er det ikke sådan, at resultaterne af disse menneskelige videnskabelige bestræbelser ikke er forbløffende og nødvendige, da de omfatter tekniske og medicinske bedrifter. Pointen er, at selv disse bedrifter er ufuldkomne; de er ikke altid fuldt forstået og kan indebære risici. Ligesom den bygning, der har vundet priser for sin strukturelle og arkitektoniske genialitet, kan have ukendte fejl og svigte mange år senere, kan det lægemiddel, der har vist sig at være yderst effektivt til den ønskede indikation, have ukendte bivirkninger, der dukker op til overfladen efter godkendelsen.


Denne baggrund hjælper mig med at forstå, hvorfor kemien i MDMA, et velkendt molekyle, der først blev udviklet i 1912 og patenteret af Merck i 1914, ikke er nøjagtig, endnu ikke fuldt ud kendt og stadig kræver detaljerede, strenge analyser og kontroller.

Og hvorfor man ikke bare nemt kan opløse det i vand. Jeg tror, at dette sidste argument også er det stærkeste mod din sag. . Hvis folk ikke boofede det, puttede de det i vand osv. osv. osv. selv efter flere omkrystalliseringer i flere opløsningsmidler til det punkt, hvor MDMA begyndte at ligne rene meth-skår, men stadig havde problemer i vand eller oralt. Det har en fremragende biotilgængelighed i området 60-70% flyver lidt ud af vinduet, når jeg omkrystalliserede MDMA til at ligne ren meth. Hos mig og mange andre mennesker føltes det mærkeligt nok stadig sløvt?


Vejen for et molekyle fra tidlig fase af API og lægemiddelprodukt til et kommercielt produkt er derfor iterativ. Det indebærer en øget forståelse af syntesen, potentielle urenheder, isomerer, krystallinske former og fysiske egenskaber - som alle skal kontrolleres og forstås fuldt ud, da de kan have en effekt på stoffets sikkerhed og farmakologi.

MDMA's kemi er ikke en selvfølge og kræver ekspertudvikling for at nå frem til den kommercielle standard, vi har brug for for at sikre patientadgang og sikkerhed i stor skala. Man skal dog ikke forvente, at vi holder op med at lære om dette stofs kemi; ændringer i fremstillingsprocessen, skalaen og produktformuleringen kan medføre nye udfordringer og erfaringer.

MDMA's kommercielle kemi: Fra forskning til patientadgang

Skrevet af Heather Clouting, M.Sc. MAPS Bulletin Forår 2020: Vol. 30, No. 1 Download denne artikel. For næsten 20 år siden, i løbet af vores sidste år på universitetet, mens vi studerede til vores bachelor i kemi, troede jeg, at to medstuderende og jeg var oprørere, fordi vi foreslog, at vores organiske...

maps.org

 

[Richardrahl]

Jeg vil også sige, at jeg ikke ved en skid om dette, men der må være noget ved det, som andre mennesker forstår bedre end mig. og har grader, men den ærlige sandhed tror jeg, at de rigtige professionelle, selv folk, der producerer 100 kilo, stadig mangler noget, måske nick sand eller andre måske ved ... men så igen har MAPS ikke engang meget mere info i forhold til mig eller andre ...

 

[Richardrahl]

Tro mig, det er IKKE så enkelt.

Det er ikke særlig komplekst og kan nemt opløses i vand. Jeg tror, at det sidste argument også er det stærkeste mod din sag. Maven vil nedbryde enhver form for MDMA, fordi det er så letopløseligt. Det har en fremragende biotilgængelighed på 60-70 %. Hvis du er så bekymret for MDMA-polymorfisme, så opløs dine ting i vand, ikke mere polymorfisme, bare MDMA-molekyler i vand.

 

[Richardrahl]

Jeg forsikrer, at vi har hældt flere forskellige slags mdma i vand, tilsat mere mdma og BOOFED det, IM/IV. Det er mdma under pari forårsaget af urenheder, polymorfisme og lignende.

 

[triptonaut123]

Jeg forstår det godt, MDMA føles ikke på samme måde for dig, du har taget det i næsten 40 år. Det gjorde noget ved din hjerne, og selv hvis det ikke gjorde, ved du for meget, og magien er væk. Folk har talt om, at magien ved MDMA er forsvundet siden 80'erne, det er ikke noget nyt. Hvis jeg knepper min kone i 40 år, vil det ikke være det samme som i den første måned, det er der ingen skam i at indrømme. Hvis jeg tager MDMA, føler jeg den næsten fulde effekt, men det er stadig ikke det samme, der mangler noget. Jeg bebrejder ikke stoffet for det, det er helt rent, det er bare det, at maskinen (min hjerne) opfatter det anderledes. Hvis jeg introducerer en ven (og det har jeg gjort mange gange), vil de få en oplevelse for livet. De vil tale om det om 10 år, og det ved jeg, at de vil, det er derfor, jeg gør det. Men jeg ved også, at den følelse er væk for mig.

Dette bliver nok mit sidste indlæg i denne tråd, for jeg har på fornemmelsen, at jeg taler til en mur her. Find mig et eksempel på et vandopløseligt lægemiddel, der har problemer med polymorfisme i litteraturen. Det bliver meget svært, det kan jeg garantere dig. Og hvis du finder noget på den apolære side, ved du så, hvad løsningen er? Ja, gør det til et salt. Pr. definition har ethvert molekyle, der indtages ved først at opløse det fuldstændigt i vand, ingen problemer med polymorfi.

 

[Richardrahl]

Tab af magi" forklarer ikke problemet, fordi den alternative effektprofil er blevet oplevet af brugere, der er nye på MDMA, INKLUSIVE MDMA-jomfruer og brugere med en kort brugshistorie. Mange brugere, der har oplevet denne sub-par MDMA, fortsætter også med at opleve traditionel MDMA fra andre produktpartier uden tab af kvalitet for oplevelsen....

Og jeg fortæller dig, at jeg havde MDMA, der 100% lignede glas, som jeg personligt omkrystalliserede som ingen anden 3-4 gange med Dh20, acetone og MEOH ... det passerer med FTIR ... sat i vand eller taget normalt og idk hvad man skal sige, det havde en Subpar-effekt ... Jeg er sikker på, at der er ting, vi ikke kender til. Enten er det polymorfer, der påvirker opløselighed og desillusion i en væske, eller hvad jeg og mange andre ikke har nogen idé om.

JEG SELV efter den batch stødte på en rigtig god batch fra MDMADOTCOM, og det gjorde min kæreste også. Derefter stødte jeg på junk. Jeg har faktisk sammenlignet begge disse krystaller med FTIR

Jeg har også haft mdma lavet af safrol fra penta-produktion før mdmadotcom-batchen, men folk havde brug for 300+ mg, det føltes forkert, men bestod gcms og mislykkedes NMR.

Jeg har også efter den 300 mg ting stødt på gode partier ... idk hvad det er, men jeg har renset det, så det ser rigtig godt ud, lagt i vand osv. Og det er virkelig, virkelig, virkelig underligt, mand ... meget mere end det, der møder øjet.

 

[Richardrahl]

Jeg forstår det godt, MDMA føles ikke på samme måde for dig, du har taget det i næsten 40 år. Det gjorde noget ved din hjerne, men jeg tror ikke, du forstår det.

Fordi jeg har haft BÅDE gode og dårlige partier efter 2007. Og langt ind i 2021/22 har jeg fundet mdma af god kvalitet. Og dårlige partier efter. Der er helt sikkert noget ved det. Hvad aner jeg ikke. Og nej. At sætte den virkelig rene multirekrystallisation FTIR-testede mdma i vand ... havde stadig mangelfulde effekter ... går tilbage til mdmadotcom-batch, det var godt. Tilbage til junk-produktet var det junk. Prøver mdmadotcom igen efter at have prøvet junk og ventet...

Det virker som forventet

MdmaDOTCOM batches efter og et par andre, det var ligegyldigt boofed eller i vand eller hvad det bare fungerede. Trist, at jeg ikke har adgang til NMR længere for at få et bedre kig

 

[Richardrahl]

Find mig et eksempel på et vandopløseligt lægemiddel, der har problemer med polymorfisme i litteraturen.

ok, jeg bider på

Konsekvenserne af Abbott Laboratories' antiretrovirale lægemiddel Ritonavir, der bruges til at behandle hiv-infektion og aids, og problemer med polymorfisme er endnu ikke blevet forstået universelt. Den globale farmaceutiske industri har endnu ikke gjort meget for at undgå polymorfisme, så det er værd at gentage historien.


I 1996 lancerede Abbott en effektiv proteasehæmmer, Norvir®, som det havde kostet virksomheden over 200 millioner dollars at udvikle. Lægemidlet var formuleret som en indkapslet ethanol/vand-opløsning. I sommeren 1998 blev leverancerne af lægemidlet afbrudt, da der opstod en ny krystalform (polymorfisme) på en fabrik i USA og senere på en fabrik i Italien. Denne nye, mere termodynamisk stabile polymorfe form havde meget anderledes fysiske egenskaber end det tidligere materiale, og Abbott blev tvunget til at trække lægemidlet tilbage fra markedet. Den nye form fejlede i opløsningstests og udfældede sig i kapslerne. Virksomheden mistede et anslået salg på 250 millioner dollars samt hundredvis af millioner dollars på at forsøge at genskabe den oprindelige polymorfe form, mens produktet var taget af markedet. Der er ingen tvivl om, at mange aids-syge ikke blev hjulpet af produktets fravær. Det, der så ud til at være sket, var, at et nedbrydningsprodukt, der var opstået under fremstillingen, havde igangsat udviklingen af en anden krystallinsk form, en anden polymorf.

 

[Richardrahl]

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169409X03002230

Polymorfismens indvirkning på lægemiddelfremstilling

Med viden om polymorfisme i lægemiddelstoffet skal forskeren i generiske lægemidler udtænke en formulering, der kan overvinde virkningerne af polymorfisme. Meget vandopløselige forbindelser har ingen effekt på bioækvivalens, da det første trin i biotilgængeligheden af ethvert lægemiddel er opløselighed. Den eneste effekt, som polymorfisme kan have i tilfælde af en meget vandopløselig forbindelse, er med hensyn til fremstillingsmuligheder. Det er blevet rapporteret [1], at partikelform og pulvertæthed

Men mdma-brugere har knust det, før det kom i vandet...

Polymorfismens indvirkning på formuleringens bioækvivalens

Som det blev demonstreret i ritonavir-eksemplet, er den primære indvirkning af polymorfisme med hensyn til lægemiddelproduktets opløsning. Opløsning er en forudsætning for bioækvivalens, da lægemidlet først skal opløses, før det kan absorberes af mave-tarmkanalen [18]. Generelt vil den mest stabile polymorfe form have den laveste opløselighed. Da bioækvivalens er relativ biotilgængelighed, bør polymorfi i tilfælde af dårligt opløselige forbindelser overvindes ved hjælp af formuleringskemi.

Konklusion
Indvirkningen af lægemiddelstoffers polymorfi på udviklingen af generiske lægemidler drejer sig om lægemiddelstoffets opløselighed og lægemiddelproduktets opløsning. Når eksistensen af polymorfi er blevet identificeret gennem litteraturen, skal det tilgængelige lægemiddelstof evalueres. Baseret på lægemiddelstoffets opløselighed kan der udvikles formuleringer. I tilfælde af forbindelser, der har dårlig opløselighed, skal formuleringen udvikles, så effekten af polymorfisme på

 

[Richardrahl]

Opløselighedens betydning for lægemidlers biotilgængelighed

Opløselighed er et opløst stofs evne til at opløses i et opløsningsmiddel, så der dannes en homogen opløsning af det opløste stof i opløsningsmidlet. Denne egenskab påvirkes af temperatur og tryk[17]. Typiske vandige opløseligheder er angivet i flere farmakopéer, herunder den amerikanske farmakopé (tabel 1).
Opløselighed er en vigtig egenskab ved lægemidler, fordi de skal opløses for at blive absorberet gennem membraner og nå frem til virkningsstedet. Derfor er opløselighed en af de mest kritiske og vigtige parametre, der påvirker lægemidlers biotilgængelighed, det vil sige et lægemiddels evne til at være tilgængeligt i en passende koncentration på virkningsstedet, uafhængigt af den farmaceutiske doseringsform og administrationsvej.


Vigtigheden af opløselighedsparameteren bekræftes i det biofarmaceutiske klassifikationssystem (BCS)[24], en videnskabelig ramme for klassificering af lægemiddelstoffer baseret på deres vandige opløselighed og intestinale permeabilitet[22,25]. BCS tager højde for tre vigtige faktorer, der styrer hastigheden og omfanget af lægemiddelabsorption fra faste orale doseringsformer med øjeblikkelig frigivelse: (1) opløsning, (2) opløselighed og (3) intestinal permeabilitet. I henhold til BCS klassificeres lægemiddelstoffer som følger:

• Klasse 1: Høj opløselighed - høj permeabilitet
• Klasse 2: Lav opløselighed - høj permeabilitet
• Klasse 3: Høj opløselighed - lav permeabilitet
• Klasse 4: Lav opløselighed - lav permeabilitet
  
  
  Faktisk har det vist sig, at forskellene mellem opløseligheden af en polymorf og en anden typisk er lavere end en faktor 2[34] eller mere sjældent 5 [35]. Så selvom en polymorf kan give en lille forbedring i opløseligheden sammenlignet med den oprindelige forbindelse, kan denne fordel blive opvejet af, at den også er mindre stabil end den oprindelige, og dermed er der måske ingen fordel ved at vælge denne polymorf frem for den oprindelige forbindelse. Faktisk har metastabile og mere opløselige former en tendens til at blive omdannet til den mere termodynamisk stabile form i løbet af relativt kort tid. Tilstedeværelsen af specifikke hjælpestoffer eller særlige kemiske og/eller teknologiske processer kan fremskynde overgangen til fast tilstand[36,37]. Denne overgang kan fortsætte i henhold til den relative termodynamiske stabilitet af metastabile former eller fremskyndes af tilstedeværelsen af frø af en polymorf i en anden, med vigtige konsekvenser for klinisk praksis, som det var tilfældet med ritonavir (se det specifikke afsnit).
  Solvater, også upassende kaldet pseudopolymorfer[38], er krystallinske faste stoffer, der inden for krystalstrukturen indeholder enten støkiometriske eller ikke-støkiometriske proportioner af opløsningsmiddel. Når det inkorporerede opløsningsmiddel er vand, kaldes solvatet et hydrat[27]. Generelt er det ikke ønskeligt at bruge solvater til lægemidler, da tilstedeværelsen af organiske opløsningsmiddelrester kan være giftig; reglerne for alle organiske opløsningsmidler i produkter til human brug fastsætter specifikke grænser for, hvor meget daglig eksponering for opløsningsmiddelrester i det formulerede præparat der er tilladt.
  Opløseligheden og opløsningshastigheden af et lægemiddel kan variere betydeligt for forskellige solvater og især hydrater. Vigtige gennemgange af farmaceutiske solvater og hydrater er dem af Morris[39] og Khankari og Grant[11].
  Hydrater kan have en hurtigere eller langsommere opløsningshastighed end den tilsvarende vandfri form, men førstnævnte er oftere langsommere end sidstnævnte[40], måske fordi der er færre steder i lægemiddelmolekylet, der er tilgængelige for interaktion med vand under opløsningen. Et klassisk eksempel er theophyllinanhydrat, som opløses hurtigere end dets hydratform[41,42].
  I andre tilfælde udviser hydratformen en hurtigere opløsningshastighed end dens vandfri form: For eksempel viste det sig, at erythromycin-dihydrat udviste en betydeligt hurtigere opløsningshastighed end monohydrat- og vandfri former[43,44].
  Glibenclamid er blevet isoleret som pentanol- og toluen-solvater, og disse solvater udviste højere opløselighed og opløsningshastighed end to ikke-opløste polymorfer[45].
  Den fysiske stabilitet af hydrater og vandfri former afhænger i høj grad af den relative luftfugtighed og/eller temperaturen i miljøet[46,47,48], og overgange fra den ene form til den anden forekommer som følge af variationer i opbevaringsforhold og/eller teknologiske behandlinger[37,49].
  Overgange fra vandfri til hydrat kan især forekomme under opløsning ved grænsefladen mellem lægemiddel og medium og kan påvirke opløsningshastigheden og måske biotilgængeligheden[46].

I de følgende afsnit beskrives flere eksempler på svært opløselige lægemidler, hvor polymorfe spørgsmål har vist sig at være vigtige.

5.1. Kloramfenikol-palmitat

Et årtier gammelt klassisk eksempel på polymorfismens betydning for biotilgængeligheden er chloramphenicolpalmitat, et prodrug af chloramphenicol med antibiotiske egenskaber, udviklet med det formål at opnå et mere behageligt aromatiseret derivat[64]. Kloramfenikolpalmitat findes i tre polymorfe former[65,66,70,71], den stabile form A (biologisk inaktiv modifikation), den metastabile form B (aktiv modifikation) og den ustabile form C[67], som for nylig er blevet fuldt karakteriseret takket være fremskridt inden for analysemetoder[68,69]. Polymorf A er den termodynamisk stabile, men dens absorption i mennesker er betydeligt lavere end polymorf B[72], fordi form B opløses hurtigere end form A og har meget højere opløselighed [73]. Denne forskel i opløselighed resulterer sandsynligvis i forskellen i esterhydrolysehastigheder og dermed i forskellen i oral absorption, hvis man tager i betragtning, at chloramphenicolpalmitat skal hydrolyseres af tarmens esteraser, før det kan absorberes [74]. Disse resultater blev også bevist af de lave serumniveauer, der blev nået af den stabile polymorf A, mens den metastabile polymorf gav meget højere serumniveauer, når den samme dosis blev administreret[75].

5.2. Oxytetracyklin

Mens det i mange år har været kendt fra forskellige undersøgelser, at patienternes blodniveauer af oxytetracyklin var forskellige alt efter leverandøren af oxytetracyklin-kapslerne[77], eller at in vitro-opløsningsevnen af oxytetracyklin-tabletter var forskellig alt efter de forskellige kilder [78], er disse forskelle først for nylig blevet tilskrevet tilstedeværelsen af forskellige polymorfer[76]. Tabletter fremstillet af form A-polymorfen blev opløst betydeligt langsommere end tabletter fremstillet af polymorf B: Faktisk udviste tabletterne med form A-polymorfen ca. 55 % opløsning efter 30 minutter, mens tabletterne med form B-polymorfen udviste næsten fuldstændig (95 %) opløsning på samme tid. Yderligere undersøgelser, der karakteriserer de fysiske og kemiske egenskaber af oxytetracyklinpolymorfer, ville være nyttige, da der ikke findes nogen nyere værker i litteraturen.

5.3. Carbamazepin

Meget forskellige polymorfe former af carbamazepin, et lægemiddel, der anvendes til behandling af epilepsi og trigeminusneuralgi, blev opdaget ved hjælp af klassiske krystallisationsmetoder og fuldt ud karakteriseret ud fra et fysisk-kemisk synspunkt[79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89]. For nylig har en krystalteknisk designstrategi lettet den supramolekylære syntese af 13 nye krystallinske faser af carbamazepin[90].
Selvom forskellige undersøgelser viste, at vandfri og dihydratformer af carbamazepin har lignende farmakokinetik hos mennesker[92], og en anden indikerede, at der ikke er forskelle i biotilgængelighed mellem et generisk carbamazepinprodukt og et innovativt produkt [93], blev der rapporteret om flere kliniske fejl med carbamazepin [94,95]. Især blev der observeret flere problemer med generiske carbamazepintabletter, som blev tilbagekaldt på grund af kliniske fejl og ændringer i opløsningen[96]. Det blev foreslået, at uoverensstemmelser i kliniske parametre og irreproducerbar klinisk adfærd inden for forskellige batcher og leverandører af de generiske carbamazepintabletter skyldtes fugtoptagelse under opbevaring. Det er faktisk velkendt, at vandfri carbamazepin omdannes til dihydrat inden for 1 time, når den vandfri form suspenderes i vand[91]. For nylig blev det bekræftet, at den indledende opløsningshastighed for carbamazepin var i rækkefølgen form III > form I > dihydrat, mens rækkefølgen af AUC-værdier var form I > form III > dihydrat. Denne uoverensstemmelse kan tilskrives den hurtige omdannelse fra form III til dihydrat i GI-væsker[97].

5.4. Ritonavir

Ritonavir, et antiretroviralt lægemiddel i proteasehæmmerklassen, der anvendes til behandling af HIV-1-infektioner, viste sig at have en polymorfisme, der har stor indflydelse på opløselighed og opløsningshastighed. Oprindeligt var der kun beskrevet én form, og den var formuleret som bløde gelkapsler, der indeholdt et molekyle i ethanol/vandopløsning. To år efter lanceringen af produktet var der flere partier, som ikke opfyldte opløsningsspecifikationerne. En ny termodynamisk stabil form II blev opdaget, men denne form udfældede sig fra opløsningen og havde ~50 % lavere indre opløselighed end referenceformen. Dette tvang til sidst producenten til at trække den oprindelige formulering tilbage fra markedet[36] og reformulere den i et olieholdigt middel.
Ved hjælp af faststofspektroskopi og mikroskopiteknikker, herunder faststof-NMR, nærinfrarød spektroskopi, pulverrøntgendiffraktion og enkeltkrystalrøntgen, viste det sig, at ritonavir udviser konformationspolymorfisme med to unikke krystalgitre, der har markant forskellige opløselighedsegenskaber[98]. Derudover identificerede HT-screening i alt fem former, de to velkendte former og tre ukendte[60].

5.5. Atorvastatin-calcium

Atorvastatin calcium er en hæmmer af 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A (HMG-CoA)-reduktase med en stærk evne til at sænke kolesteroltallet i blodet. Atorvastatin, det mest foretrukne molekyle blandt statiner, blev udviklet og markedsført af Pfizer under handelsnavnet Lipitor®[121] og var det bedst sælgende lægemiddel i USA, indtil dets patent udløb i 2011. Atorvastatin er ustabilt, og hydroxysyreformen (HF) omdannes til en lactonform (LF), som er 15 gange mindre opløselig end hydroxysyreformen[103,104]. Denne ustabilitet af atorvastatin-calcium, der fører til dårlig opløselighed (0,1 mg/ml), er hovedårsagen til lægemidlets lave biotilgængelighed efter oral administration: den absolutte biotilgængelighed af ATC er kun 14 %[105].
Mindst 60 polymorfe former/solvater/hydrater er blevet patenteret[99,100,101], og flere farmaceutiske virksomheder er ved at udvikle eller har udviklet generiske lægemiddelformuleringer baseret på forskellige polymorfe atorvastatin-calciumformer.
På grund af patentets udløb producerer flere virksomheder den aktive farmaceutiske ingrediens (API) af atorvastatin-calcium, der er tilgængelig på markedet som stabil krystallinsk polymorf I eller amorf form. Det var ikke usædvanligt at verificere tilstedeværelsen af polymorfe urenheder i det markedsførte atorvastatin-calcium (API) med konsekvenser for lægemidlets biotilgængelighed og stabilitet[102].

5.6. Axitinib

Axitinib er en tyrosinkinasehæmmer af endothelial growth factor, der afbryder tumorangiogenese og dermed forhindrer vækst af kræftceller. På grund af dets stærke molekylære fleksibilitet er der blevet opdaget 60 solvater, polymorfer af solvater og fem vandfri former[106,107,108,109]. Den kommercielle formulering under handelsnavnet Inlyta® indeholder den stabile vandfri form. Usædvanligt nok førte konventionelle krystallisationsmetoder ikke til opdagelsen af denne mest stabile polymorfe; den blev snarere opnået ved den ualmindelige metode med opslæmning af solvaterne ved høj temperatur. Forståelse af desolveringsvejen var afgørende for at opnå den mest stabile polymorfe af axitinib[107].

5.7. Phenylbutazon

Phenylbutazon er et potent antireumatisk lægemiddel, der findes i forskellige polymorfe[110,111,112] og solvaterede former[113]. Forskellige opløseligheder, opløsningshastigheder og oral absorption blev fremhævet mellem to forskellige polymorfe former [114].

5.8. Rifaximin

Rifaximin er et syntetisk derivat af rifamycin med meget lav gastrointestinal absorption, men som ikke desto mindre udviser et bredt spektrum af antibakteriel aktivitet[115,116,117]. Ifølge den europæiske farmakopé udviser rifaximin krystalpolymorfisme[118], og flere polymorfer (α, β, γ, δ, ε) er blevet beskrevet[119]. Den mest termodynamisk stabile form, polymorf α, er den, der anvendes kommercielt. In vitro-undersøgelser viser forskellige opløsnings- og opløselighedshastigheder for disse polymorfer, og in vivo-undersøgelser hos hunde fandt forskellige farmakokinetiske mønstre, hvor δ- og γ-polymorferne viste den højeste systemiske biotilgængelighed[119]. Blandizzi et al.[120] sammenlignede en generisk rifaximin-formulering med det originale produkt (sidstnævnte indeholdt kun polymorf-α) og fandt, at de fleste PK-parametre såsom den højeste koncentration i plasma (Cmax), arealet under koncentrationstidskurven (AUC) og den kumulative urinudskillelse var signifikant højere efter indtagelse af generisk rifaximin. Røntgendiffraktionsanalyse af den generiske formulering viste tilstedeværelsen af både rifaximin-α og amorf rifaximin, hvilket kan have bidraget til den øgede systemiske biotilgængelighed af den generiske formulering.


I forbindelse med godkendelse af et nyt lægemiddel angiver retningslinjerne for lægemiddelstoffer fra den amerikanske Food and Drug Administration (FDA), at der skal anvendes "passende" analytiske procedurer til at detektere polymorfer, hydrater og amorfe former af lægemiddelstoffet, og de understreger også vigtigheden af at kontrollere lægemiddelstoffets krystalform i de forskellige faser af produktudviklingen[122].
Moderne teknikker som ss-NMR og NIR kan identificere polymorfer i doseringsformer (inden for visse grænser) og bør bidrage til at forbedre den mekanistiske forståelse af polymorfer i fremtidige undersøgelser[123]. Hurtige og let anvendelige teknikker som DSC kan bestemme opløseligheden af forskellige polymorfer meget hurtigt og præcist[124]. Valget af krystalformer med forbedret opløselighed og biotilgængelighed er muligt, når der anvendes passende strategier for at garantere lægemidlets stabilitet i løbet af produktets holdbarhed. Evalueringen af krystalovergange gennem passende analytiske teknologier tjener til at forudsige uønskede omdannelser i løbet af lægemiddelproduktets holdbarhed.

 

[Richardrahl]

Opløsning og opløselighed er en forudsætning for bioækvivalens, da lægemidlet først skal opløses, før det kan absorberes af mave-tarmkanalen, så det kan vi godt blive enige om, ok ok. Og hvis vi knuser mdma til en fin del og laver Molly-vand eller hvad som helst, bør alt i tre fungere/være det samme, men ...


Krystallinske hydrater er en farmaceutisk vigtig type krystalform. Det anslås, at en tredjedel af de aktive farmaceutiske stoffer er i stand til at danne et hydrat.27 Tilføjelsen af vandmolekyle(r) i krystalgitteret ændrer lægemiddelstoffets fysiske struktur og egenskaber, herunder ændringer i dimensioner, form, symmetri og enhedscelle.28 Disse ændringer fører til forskelle i farmaceutiske egenskaber såsom opløselighed og kemisk stabilitet.28 Ændringen af den fysiske struktur og de egenskaber, der opstår, når der dannes et hydrat, bør tages i betragtning i en model til forudsigelse af opløselighed, men de fleste metoder til estimering af opløselighed antager enten den mest stabile vandfri krystalform eller tager ikke højde for virkningen af forskellige krystalformer, herunder hydrater. Dette kan være problematisk i betragtning af, at den metastabile vandfri form har vist sig at være 2x, 3x og endda 22× mere opløselig end dens hydrat.29-30 Som følge heraf ville det teoretisk forventes, at vandige opløselighedsestimater, baseret på den vandfri krystalform alene, ville have en tendens til at overforudsige opløseligheden af et lægemiddel, der danner et mere stabilt hydrat i vand.

Der er udviklet en teoretisk model til at forudsige polymorfers opløselighedsforhold.31 Der er dog ingen modeller, der tager højde for yderligere energier i forbindelse med hydrater, eller hvordan disse energier påvirker den samlede opløselighed. Derfor er formålet med denne undersøgelse at beskrive en matematisk model baseret på en udvidelse af den ideelle opløselighedsligning, som med rimelighed estimerer opløseligheden af et hydrat. Denne model undersøger konceptet med at tage højde for dehydratiseringsenergien for det hydratiserede opløste stof ud over den vandfri smelteenergi. Denne model vil gøre det muligt at vurdere de opløselighedsforskelle, der kan være mellem hydrat- og vandfri lægemiddelformer.

 

[Mdp2p]

Den eneste Mdma, der findes, er den på billedet, som jeg vil vise (jeg har flere), resten er urenheder.

Jeg er heldig at være en ven, selv om tusinder og atter tusinder af km adskiller os fra den kunstner, der syntetiserer verdens bedste Mdma.

 

[Richardrahl]

Jeg ser 2 eller 3 forskellige strukturer af disse krystaller, som efter min erfaring kan have dybtgående effekter....

Personligt ville jeg have brug for at se, hvad der mere ligner toppen ser ensartet ud og 1 type eller form for mdma, og den anden ligner en type 2 eller 3. den øverste halvdel ser mere ensartet ud end den nederste halvdel. er det, jeg kommer til

 

[Mdp2p]

Nyd synet af verdens største krystal (28 g)

 

[Mr Good Cat]

Er det isform?

 

[AKWA]

Det er et geometrisk misfoster i naturen. Uperfekt perfekt på alle måder.

 

[Mdp2p]

Outcast det ville være en drøm at syntetisere mdma ... men jeg havde en meget, meget dårlig oplevelse med glycidatopmk (told), og af frygt insisterede jeg ikke igen

Jeg kunne syntetisere en MDMA af samme kvalitet, fordi min ven gav mig en tutorial, som jeg har gemt i pdf. Måske kunne jeg ikke lave en krystal så gigantisk som den, fordi du har brug for en masse viden om omkrystallisering for at lave et sådant monster af krystal

Jeg kan trøste mig med at være venner med den bedste mdma-synthesizer i verden på trods af, at han er tusindvis af kilometer væk fra mig.

 

[Mr Good Cat]

Brugte du en overmættet vandopløsning af MDMA HCl? Til hvilken temperatur opvarmede du den?

 

[Mdp2p]

Hans egne ord:


omkrystalliseringen var 80°C

kæmpekrystallen blev dyrket fra den oprindelige freebase + 33 % hcl-opløsning

med ekstra H2O tilsat

den blev ikke opvarmet

 

[Mr Good Cat]

Det er interessant. Jeg er nok gået glip af noget i din videnskabelige diskussion. Kan du sende mig linket til denne krystalliseringsmetode?

 

[bblanco]

PURE MDMA HCL glaskrystaller - BLANCOBERGS HOME GROWN FINEST: