ALPRAZOLAM SYNTHESE

[experimentsci]

Hallo Leute,

Ich habe bereits gesehen, dass in diesem Forum der folgende Syntheseweg diskutiert wird:

"Neue und milde Methode für die Synthese von Alprazolam..."

Synthese von 7-Chlor-5-phenyl-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-on (Nordiazepam)(Schritt 1)

Zu einem kräftig gerührten 2-Amino-5-chlorbenzophenon (0,232 g, 1 mmol) in einem birnenförmigen Kolben (10-50 ml) wurde Chloracetylchlorid (1,2 mL, 2 mmol) bei Raumtemperatur unter lösungsmittelfreien Bedingungen während 30 min tropfenweise zugegeben und der Verlauf der Reaktion durch TLC überwacht. Nach Beendigung der Reaktion wurden NH4OAc (0,23 g, 3 mmol) und K2CO3 (0,42 g, 3 mmol) bei Raumtemperatur unter lösungsmittelfreien Bedingungen zugegeben und 2,5 h lang gerührt. Als die Reaktion abgeschlossen war, wie die TLC zeigte, wurde Wasser (30 mL) zugegeben und das Produkt über ein Papierfilter abgetrennt, mit weiterem destilliertem Wasser (2 x 100 mL) gewaschen und im Vakuum-Exsikkator getrocknet. Das Produkt wurde in hoher Ausbeute und Reinheit (94 % Ausbeute) erhalten und im nächsten Schritt ohne weitere Aufreinigung verwendet. m.p. = 212-214 °C.

Synthese von 1-Acetyl-7-chlor-5-phenyl-1H-benzo[e][1,4]-diazepin-2(3H)-on(Schritt 2)
Zu einer kräftig gerührten Mischung von Nordiazepam(1) (0,27 g, 1 mmol) in einem birnenförmigen Kolben (10-50 ml) wurde eine Pulvermischung aus K2CO3 (0,55 g, 4 mmol)/KOH (0,22 g, 4 mmol) und Essigsäureanhydrid (0,18 mL, 2 mmol) zugegeben. Der Verlauf der Reaktion wurde durch TLC überwacht. Nach Abschluss der Reaktion (3 h) wurde Wasser (3 x 10 mL) zugegeben und das 1-Acetyl-7-chlor-5-phenyl-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-on(2) wurde durch einfache filtration in mehr als 80 % Ausbeute und hoher Reinheit isoliert. Das Produkt wurde im nächsten Schritt ohne weitere Aufreinigung verwendet. m.p. = 163-165 °C.

Synthese von 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (Alprazolam, Xanax)(Schritt 3)
Eine Lösung von 1 mmol (0,31 g) 1-Acetyl-7-chlor-5-phenyl-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-on(2), Hydrazinhydrat N2H5OH (4 mmol, 0,2 mL) und NaOAc (4 mmol, 0,2 mL) in 25 ml AcOH wurde 12 h lang in einem birnenförmigen Kolben (100 ml) mit einem Rückflusskühler refluxiert. Der Verlauf der Reaktion wurde durch TLC überwacht. Nach Abschluss der Reaktion wurde die Lösung abgekühlt und das Produkt abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus EtOH kristallisiert. (75% Ausbeute); m.p. = 228-230 °C.



Ich habe den ersten Schritt versucht, ohne Erfolg, mein Problem war, alles richtig zu mischen, weil es eine klebrige Masse wurde, nachdem
2-Amino-5-chlorbenzophenon und Chloracetylchlorid zu mischen.

Hat jemand gute Erfahrungen mit dieser Synthese gemacht.
Oder können wir sie gemeinsam ändern, um sie erfolgreicher zu machen.
Vielleicht durch die Verwendung von Lösungsmitteln.

Es wäre toll, wenn wir eine detaillierte Schritt-für-Schritt-Anleitung für Alprazolam ausarbeiten könnten.

 

[Chameis123]

For step 1 I began by placing an ice bath under the reaction vessel and adding a mixture of 2-amino-5-chloro benzophenone, dichloromethane (DCM) and sodium bicarbonate. Over the course of 30 minutes, I slowly added chloroacetyl chloride while maintaining stirring to control the reaction temperature. After completing the addition, I removed the ice bath and allowed the reaction to stir at room temperature for an additional three hours.

To neutralize any remaining chloroacetyl chloride, I carefully added water and then transferred the mixture to a separatory funnel. The organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. Finally, I removed the DCM by vacuum distillation to isolate the desired product.