Lassen Sie uns darüber sprechen, was Enantiomerie ist und wie sie sich auf Substanzen, die Pharmakologie der Substanz und den Körper auswirkt.
Zunächst einmal: Was sind Isomere? Isomere sind chemische Stoffe mit der gleichen Formel, aber unterschiedlichen Strukturen. Ein bestimmtes Atom kann sich an verschiedenen Stellen eines Moleküls anlagern - auf diese Weise entstehen geometrische Isomere. Wir interessieren uns jedoch für eine andere Gruppe von Isomeren - die optischen oder Stereoisomere. Sie unterscheiden sich dadurch, dass alle ihre Atome an denselben Stellen eines bestimmten Moleküls, aber an unterschiedlichen Punkten im Raum angeordnet sind.
Zur Verdeutlichung betrachten wir einen Sonderfall der Stereoisomere - die Enantiomere. Sie werden heute besprochen, und dieses Konzept ist leicht zu erklären. Enantiomere sind Spiegelstereoisomere. Sie unterscheiden sich voneinander, so wie sich eine Reflexion in einem Spiegel von dem reflektierten Objekt unterscheidet. Die Analogie ist bezeichnend, aber sie impliziert ein reales Objekt und sein "unwirkliches" Spiegelbild. Bei einem Enantiomerenpaar sind beide Moleküle gleich real und haben gleichzeitig eine unterschiedliche biologische Aktivität.
Enantiomere unterscheiden sich in ihrer Struktur voneinander, so wie sich die rechte Handfläche von der linken unterscheidet.
Es ist wichtig, ein paar weitere Begriffe zu nennen.
Rechts und links. So wie es eine rechte und eine linke Handfläche gibt, so gibt es auch rechte und linke Enantiomere. Sie können absolut R (rechts) und S (sinister) sein, und relativ D (dexter) und L (laevus). Es gibt einen Unterschied zwischen diesen Bezeichnungen, aber das wird unser Gespräch in die Weiten der Chemie führen. Das Wichtigste, was wir festgestellt haben, ist, dass Enantiomere rechts und links sind.
Chiralität. Ein Molekül wird als chiral oder chiral bezeichnet, wenn es sich im Raum nicht mit seinem Spiegelbild verbindet. Der Begriff geht auf den altgriechischen Namen des am besten erkennbaren chiralen Objekts zurück - die Palme. Und wenn ich keine Zeit hatte, Sie zu verwirren, dann ist die offensichtliche Schlussfolgerung die Aussage: Alle Enantiomere sind chiral.
Das chirale Zentrum ist der Teil des Moleküls, an dem der Spiegelunterschied im Raum erscheint. Je nach Komplexität und Struktur des Moleküls kann dies ein Atom (meist Kohlenstoff), der interatomare Raum, die Seite des Ausgangs aus der Ebene oder die Richtung der Spirale des Moleküls sein.
Optische Aktivität. Der Unterschied zwischen den Enantiomeren wird auch dann erfasst, wenn sie einfach in einem Glas gelagert werden. Sie drehen die Polarisationsebene des Lichts auf unterschiedliche Weise. Wenn die Drehung im Uhrzeigersinn erfolgt, wird ein solches Enantiomer rechtsdrehend genannt und mit (+) bezeichnet. Dreht sich die Polarisationsebene gegen den Uhrzeigersinn, handelt es sich um ein linksdrehendes Enantiomer (-).
Racemat. Es handelt sich um ein äquivalentes Gemisch aus + und - Enantiomeren. Die Drehung des einen Enantiomers wird durch die Drehung des zweiten kompensiert. Insgesamt ist die Rotation des racemischen Gemischs 0. Solche Gemische können als (±), rac (racem) oder RS (SR) bezeichnet werden.
Warum verursacht Stereoisomerie unterschiedliche biologische Wirkungen von Stoffen?
Tertiärstrukturen bilden einzigartige dreidimensionale Bindungs-, Katalysator- und Stabilisierungsdomänen. Auf makroskopischer Ebene weisen sowohl das menschliche Herz als auch das Astrointestinaltraktsystem während des normalen Wachstums und der Entwicklung
astrointestinale Systeme spezifische Rotationsmuster, und zusätzlich entwickelt sich eine Links-Rechts-'Spiegel'-Symmetrie. Einzigartige Struktur-Aktivitäts-Beziehungen gehen also von spezifischen Architekturzwängen auf mehreren Systemebenen aus. Daher können Stereoisomere in einer chiralen Umgebung selektive Absorption, Proteinbindung, Transport, Enzyminteraktionen und Metabolismus, Rezeptorinteraktionen und DNA-Bindung erfahren.
Somit kann jedes Stereoisomer oder Isomerengemisch unterschiedliche pharmakokinetische, pharmakodynamische, therapeutische und unerwünschte Wirkungsprofile aufweisen. Die Fähigkeit einer gegebenen Struktur, chirale Unterschiede auszugleichen, beeinflusst das Ausmaß und die Art der Unterschiede in den Wirkungen (falls vorhanden), die zwischen den Enantiomeren beobachtet werden. So kann ein Enantiomer beispielsweise nicht in der Lage sein, mit einem bestimmten Rezeptor oder Enzym einen Komplex zu bilden oder die genaue Ausrichtung an einer katalytischen Stelle zu verlieren, während bei einem anderen Molekül keine Beeinträchtigung auftritt. Diese Folgen der Stereospezifität wurden für mehrere Arzneimittelklassen berichtet, darunter Antibiotika, Herz-Kreislauf-Medikamente, Chemotherapeutika, Lungenmedikamente, Rheumamittel und Psychopharmaka.
Und nun ist es (endlich) an der Zeit, über spezifische Substanzen zu sprechen.
Amphetamin-Enantiomere
Beide Stereoisomere von Amphetamin sind indirekte Agonisten des katecholaminergen Systems, die vor allem die Wiederaufnahme von Dopamin und Noradrenalin verhindern und deren Freisetzung aus den Nervenenden stimulieren. Die beiden Isomere haben eine unterschiedliche Aktivität. Dies wurde beispielsweise in Studien zur Behandlung der Narkolepsie mit D- und L-Amphetamin gezeigt. Es hat sich gezeigt, dass D-Amphetamin sowohl verhaltensmäßig als auch pharmakologisch wirksamer ist als L-Amphetamin.
Die Pharmakologie von Dextroamphetamin wird hier im Detail beschrieben. Wir wollen uns nicht damit aufhalten und unsere Aufmerksamkeit auf Levamphetamin lenken. Wir werden jedoch D zum Vergleich benötigen. Im Allgemeinen hat L-Amphetamin mehr periphere und kardiovaskuläre Wirkungen als D, dessen Wirkung hauptsächlich zentral ist.
Vergleicht man die pharmakologischen In-vivo-Profile der Amphetamin-Isomere, so ist D-Amphetamin drei- bis fünfmal so stark wie L-Amphetamin.
Eine Analyse der relativen Wirkungen der Amphetamin-Isomere auf die einzelnen Katecholamine zeigt außerdem, dass D-Amphetamin stärkere Auswirkungen auf Dopamin als auf Noradrenalin hat, während L-Amphetamin eine ausgewogenere Wirkung hat und sowohl die dopaminerge als auch die noradrenerge Neurotransmission erhöht.
Dextroamphetamin hemmt die Wiederaufnahme von Dopamin fast zehnmal stärker als Levoamphetamin, obwohl die Wiederaufnahme von Noradrenalin bei normalen Dosen gleich war. Niedrige Dosen von Levoamphetamin haben mehr Auswirkungen auf Noradrenalin als Dextroamphetamin. D-Amphetamin hat auch eine, wenn auch geringe, Wirkung auf die 5-HT-Wiederaufnahme, während die Wirkung von L-Amphetamin so gering ist, dass sie kaum erwähnenswert wäre.
Es besteht die Möglichkeit, dass Levoamphetamin, weil es die adrenergen Eigenschaften verstärkt, zu einer sexuellen Steigerung im Vergleich zu D-Amphetamin führt. Dies könnte die Berichte erklären, dass das Racemat mehr Auswirkungen auf die sexuelle Funktion hat als reines D-Amphetamin. Andererseits hat für viele jedes Stimulans, egal in welcher Form, eine erregende Wirkung.
Auch eine gleiche Menge des L-Isomers hatte kaum die gleichen Nebenwirkungen wie D. Erst als die Dosierung von Levo-Amphetamin verdoppelt wurde (40 mg), waren die Nebenwirkungen mit denen von D-Amphetamin (20 mg) vergleichbar. Eine alte Studie zeigt auch, dass Levoamphetamin,
insofern es weniger "zentrale Nebenwirkungen" als Dextroamphetamin hat, möglicherweise das Mittel der Wahl für aggressive Menschen werden könnte,
feindseligen Untergruppe der hyperkinetischen Kinder werden könnte. Ja, in den 70er Jahren gab es solche Studien. Seitdem taucht Levamphetamin übrigens nur noch in historischen Übersichten auf.
Halbwertszeit
Es ist wichtig zu wissen, dass die Halbwertszeit von Amphetamin stark vom jeweiligen Isomer abhängt. Für D-Amphetamin wird eine Halbwertszeit von ca. 9-11 Stunden angegeben, während für L-Amphetamin eine Halbwertszeit von 11-14 Stunden berichtet wird. Der pH-Wert des Urins kann diesen pharmakokinetischen Parameter verändern, der zwischen 7 Stunden bei saurem Urin und 34 Stunden bei alkalischem Urin variieren kann.
Arzneimittel mit Amphetamin-Enantiomeren
Das numero uno Adderall enthält 76% Dextroamphetamin zu 24% Levoamphetamin, wenn man alle Salze neu berechnet. In der Industriepharmakologie gibt es weitere Kombinationen von Amphetamin-Enantiomeren. Auch Medikamente auf Dextroamphetaminbasis werden heute aktiv eingesetzt. Levamphetamin wurde jedoch aus der Geschichte ausgeklammert. Der letzte Vertreter - L-Amphetaminsuccinat - wurde in Ungarn zwischen 1952 und 1955 unter dem Markennamen Cydril verkauft. Es wäre interessant, sich die Daten zu diesem Medikament anzusehen, aber sie sind praktisch nicht online.
Obwohl Cydril weit weniger Beachtung fand als das Racemat oder das D-Isomer, zeigten klinische Studien in den 1970er Jahren, dass beide Isomere von Amphetamin bei der Behandlung von ADHS klinisch wirksam waren. Pharmazeutische Formulierungen, die enantiomerenreines Levoamphetamin enthalten, werden heute nicht mehr hergestellt. Amphetamin steht unter internationaler Kontrolle. Die Enantiomere D und L sowie das Racemat sind im Anhang II des Übereinkommens der Vereinten Nationen über psychotrope Stoffe von 1971 aufgeführt.
Bei Straßenamphetamin handelt es sich meist um ein Racemat in einem Verhältnis von nahezu 1:1, was höchstwahrscheinlich auf die Optimierung der Produktion zurückzuführen ist: Es ist ineffizient, reines D-Amphetamin herzustellen. Außerdem eignet sich Levamphetamin eher als therapeutische Droge denn als Freizeitdroge. Die Geschichte hat jedoch gezeigt, dass Levamphetamin auch in der medizinischen Pharmakologie als eigenständige Substanz keinen Platz hatte.
Vielen Dank für Ihre Zeit.
Wenn Sie Erfahrungen, Informationen oder Gedanken zur Wirkung und zu den Aussichten von reinem Levamphetamin oder allgemein zu diesem Thema haben, lade ich Sie zu einer Diskussion ein.
Im nächsten Teil der Serie über Stereoisomerie werden wir über Methamphetamin und möglicherweise Kokain sprechen.
