Einführung
2-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxycyclohexanon (cas 1823362-29-3) ist eine Vorstufe für die einfache Ketaminsynthese. Diese Synthese hat weniger Schritte als die klassische Ketaminsynthese aus Cyclopentylbromid und o-Chlorbenzonitril und eine etwas höhere Ausbeute. Außerdem können Sie 2-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxycyclohexanon als legale Substanz nach Übersee versenden.
Ausrüstung und Glaswaren.
- 3-L-Rundbodenkolben;
- 2 L oder 100 mL Dreihalskolben mit rundem Boden (je nach Methode 1 oder 2);
- Retortenständer und Klammer zur Befestigung der Apparatur;
- Magnetrührer mit Heizplatte;
- Glasstab und Spatel;
- Rotovap-Maschine;
- Flash-Chromatographie-Kit (mittlere Säule und Kieselgel 60 ± 120 mesh);
- Vakuumquelle;
- Rückflusskondensator;
- Stickstoffballon ~15-20 L (1 bar);
- 500 mL Tropftrichter;
- 1 L Scheidetrichter;
- 250 mL x2; 500 mL x2; 1 L x2; 5 L x2 Bechergläser;
- Eiswasserbad;
- Dean-Stark-Apparat;
- TLC-Kit;
- Laborwaage (0,01-100 g ist geeignet) [hängt von der Synthesebelastung ab];
- pH-Indikatorpapier;
- Siedechips;
- 1 L und 150 mL Messzylinder;
- Fünf Kristalle von Iod (I2);
- 3,65 g, 150 mmol Magnesium (Mg) ;
- 1250 mL trockenes Tetrahydrofuran (THF);
- 23,90 g, 125 mmol 1-Brom-2-chlorbenzol (1);
- 9,80 g, 100 mmol Cyclohexanon;
- ~50 g Ammoniumchlorid (NH4Cl);
- ~1,2 L Destilliertes Wasser (H2O);
- ~50 g Natriumchlorid;
- ~200 g Magnesiumsulfat (MgSO4), wasserfrei;
- ~ 1200 mL Hexan;
- ~ 120 mL Ethylacetat;
- 520 mL Aceton;
- 12,5 mL Essigsäure;
- 16,60 g, 105 mmol Kaliumpermanganat (KMnO4);
- ~ 200 mL Schwefelsäure (H2SO4) 12,5%ige wässrige Lösung;
- 10,20 g, 120 mmol Natriumnitrat (NaNO3);
- 800 mL Diethylether (Et2O);
- ~200 mL Natriumhydroxid wässrig (NaOH);
- Methode A:
- 2,10 g, 11 mmol p-Toluolsulfonsäure (PTSA);
- 500 mL Toluol;
- 1,5 L Dichlormethan;
- 500 mL Natriumbicarbonat, 10 % wässrig (NaHCO3);
- Methode B:
- 0,80 g, 2,0 mmol 1-Methyl-3-[2-(dimethyl-4-sulfobutyl-ammonium) ethan] imidazoliumhydrogensulfat [MSIHS];
Verfahren
Synthese von 1-(2-Chlorphenyl)-cyclohexan1-ol (3)
Fünf Iodkristalle wurden zu einer Magnesiummischung (3,65 g, 150 mmol) in einem 3-Liter-Rundkolben mit 500 mL trockenem Tetrahydrofuran (THF) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang unter N2-Atmosphäre refluxiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung von 1-Brom-2-chlorbenzol (1) (23,90 g, 125 mmol) in 250 mL trockenem THF wurde tropfenweise zu dem Gemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur unter N2-Atmosphäre 2 Stunden lang gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von Cyclohexanon (9,80 g, 100 mmol) in 500 mL THF tropfenweise zum Reaktionsgemisch zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang unter N2 gerührt. Dann wurde es zu einer Mischung aus zerstoßenem Eis und Ammoniumchlorid gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Sie wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde mit einem Rotationsverdampfer eingedampft, um 1-(2-Chlorphenyl)-cyclohexan-1-ol (3) als Rohprodukt zu erhalten. Die Reinigung des Produkts durch eine Kieselgelsäulenchromatographie (20:3 Hexan/Ethylacetat) ergab reinen Alkohol als ölige gelbe Flüssigkeit mit 82 % Ausbeute.
Synthese von 1-(2-Chlorphenyl)-cyclohexen (4)
Verfahren A: Synthese von 1-(2-Chlorphenyl)-cyclohexen (4) in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure (PTSA): Der synthetisierte Alkohol (3) (21,05 g, 100 mmol), p-Toluolsulfonsäure (2,10 g, 11 mmol) und 500 mL Toluol wurden in einen 2-L-Dreihalskolben gegeben, der mit einem Rückflusskühler und der Dean-Stark-Apparatur ausgestattet war. Die Reaktionsmischung wurde bei 110 °C 10 Stunden lang unter N2-Atmosphäre gerührt. Der Verlauf der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie (TLC) überwacht. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Toluol mit einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck entfernt. Anschließend wurden 1,5 l Dichlormethan und 500 mL NaHCO3 (10 %) zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels und Reinigung mit Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan) wurde 1-(2-Chlorphenyl)-cyclohexen als reine farblose Flüssigkeit gewonnen (88 % Ausbeute).
Methode B: Synthese von 1-(2-Chlorphenyl)-cyclohexen (4) in Gegenwart von 1-Methyl-3-[2-(dimethyl-4-sulfobutyl-ammonium)ethan]imidazoliumhydrogensulfat: Der synthetisierte Alkohol (3) (21,05 g, 100 mmol) und 1-Methyl-3-[2-(dimethyl-4-sulfobutyl-ammonium)ethan]imidazoliumhydrogensulfat [MSIHS] (0,80 g, 2,0 mmol) wurden in einen 100-mL-Dreihalskolben gegeben, der mit einem Rückflusskühler und einem Dean-Stark-Gerät ausgestattet war. Anschließend wurde der Kolben auf 90 °C erhitzt und 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Der Verlauf der Reaktion wurde durch TLC überwacht. Das Produkt (1-(2-Chlorphenyl)-cyclohexen) wurde einfach durch Extraktion mit Hexan (2 x 25 mL) abgetrennt und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Schließlich wurde 1-(2-Chlorphenyl)-cyclohexen (4) durch Verdampfen des Lösungsmittels und Reinigung mit einer Kieselgelsäulenchromatographie(Hexan) als reine farblose Flüssigkeit (97 % Ausbeute) gewonnen.
Verfahren A: Synthese von 1-(2-Chlorphenyl)-cyclohexen (4) in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure (PTSA): Der synthetisierte Alkohol (3) (21,05 g, 100 mmol), p-Toluolsulfonsäure (2,10 g, 11 mmol) und 500 mL Toluol wurden in einen 2-L-Dreihalskolben gegeben, der mit einem Rückflusskühler und der Dean-Stark-Apparatur ausgestattet war. Die Reaktionsmischung wurde bei 110 °C 10 Stunden lang unter N2-Atmosphäre gerührt. Der Verlauf der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie (TLC) überwacht. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Toluol mit einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck entfernt. Anschließend wurden 1,5 l Dichlormethan und 500 mL NaHCO3 (10 %) zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels und Reinigung mit Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan) wurde 1-(2-Chlorphenyl)-cyclohexen als reine farblose Flüssigkeit gewonnen (88 % Ausbeute).
Methode B: Synthese von 1-(2-Chlorphenyl)-cyclohexen (4) in Gegenwart von 1-Methyl-3-[2-(dimethyl-4-sulfobutyl-ammonium)ethan]imidazoliumhydrogensulfat: Der synthetisierte Alkohol (3) (21,05 g, 100 mmol) und 1-Methyl-3-[2-(dimethyl-4-sulfobutyl-ammonium)ethan]imidazoliumhydrogensulfat [MSIHS] (0,80 g, 2,0 mmol) wurden in einen 100-mL-Dreihalskolben gegeben, der mit einem Rückflusskühler und einem Dean-Stark-Gerät ausgestattet war. Anschließend wurde der Kolben auf 90 °C erhitzt und 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Der Verlauf der Reaktion wurde durch TLC überwacht. Das Produkt (1-(2-Chlorphenyl)-cyclohexen) wurde einfach durch Extraktion mit Hexan (2 x 25 mL) abgetrennt und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Schließlich wurde 1-(2-Chlorphenyl)-cyclohexen (4) durch Verdampfen des Lösungsmittels und Reinigung mit einer Kieselgelsäulenchromatographie(Hexan) als reine farblose Flüssigkeit (97 % Ausbeute) gewonnen.
Synthese von 2-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxycyclohexan-1-on (5)
1-(2-Chlorphenyl)-cyclohexen (4) (14,40 g, 75 mmol) wurde zu einer Mischung aus 150 mL H2O und 370 mL Aceton in einem 3-Liter-Rundkolben gegeben. Anschließend wurde Essigsäure (12,5 mL) zu der Reaktionsmischung gegeben und 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde KMnO4 (16,60 g, 105 mmol), gelöst in 37,5 mL H2O und 150 mL Aceton, tropfenweise in das Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Verlauf der Reaktion wurde durch TLC überwacht. Anschließend wurde eine Lösung von Schwefelsäure:H2O (75:600 oder 12,5 %) langsam zugegeben und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde NaNO3 (10,20 g, 120 mmol) zugegeben und 30 min bei Raumtemperatur gerührt, und 800 mL Diethylether wurden zugegeben. Die organische Schicht wurde mit NaOH neutralisiert. Nach Abtrennung der organischen Schicht wurde diese mit MgSO4 getrocknet. Schließlich wurde das Lösungsmittel über einen Rotationsverdampfer verdampft und das Produkt über Kieselgelsäulenchromatographie (20:3 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wobei 2-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxycyclohexan-1-on (5) als gelbe Flüssigkeit erhalten wurde (Ausbeute, 85 %).
1-(2-Chlorphenyl)-cyclohexen (4) (14,40 g, 75 mmol) wurde zu einer Mischung aus 150 mL H2O und 370 mL Aceton in einem 3-Liter-Rundkolben gegeben. Anschließend wurde Essigsäure (12,5 mL) zu der Reaktionsmischung gegeben und 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde KMnO4 (16,60 g, 105 mmol), gelöst in 37,5 mL H2O und 150 mL Aceton, tropfenweise in das Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Verlauf der Reaktion wurde durch TLC überwacht. Anschließend wurde eine Lösung von Schwefelsäure:H2O (75:600 oder 12,5 %) langsam zugegeben und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde NaNO3 (10,20 g, 120 mmol) zugegeben und 30 min bei Raumtemperatur gerührt, und 800 mL Diethylether wurden zugegeben. Die organische Schicht wurde mit NaOH neutralisiert. Nach Abtrennung der organischen Schicht wurde diese mit MgSO4 getrocknet. Schließlich wurde das Lösungsmittel über einen Rotationsverdampfer verdampft und das Produkt über Kieselgelsäulenchromatographie (20:3 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wobei 2-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxycyclohexan-1-on (5) als gelbe Flüssigkeit erhalten wurde (Ausbeute, 85 %).
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