Εισαγωγή
Ο κύριος στόχος αυτού του θέματος είναι η παρουσίαση μιας έρευνας σχετικά με την ανάπτυξη παραγώγων κεταμίνης. Το μόριο-στόχος ήταν ένα φθοριούχο παράγωγο της κεταμίνης, για το οποίο έχει αναφερθεί μια σύνθεση πολλαπλών βημάτων. Αυτό το νέο παράγωγο της κεταμίνης, 2-(2-φθοροφαινυλ)-2-μεθυλαμινο-κυκλοεξανόνη, ονομάστηκε φθοροκεταμίνη.
Βαθμός δυσκολίας: 8/10
Αντιδραστήρια .
- 2,48 g,
- Κρύσταλλοι ιωδίου 0,05 g,
- Βρωμοκυκλοπεντάνιο 0,09 mol, 9,67 mL,
- Ξηρό THF 210 mL,
- 2-φθοροβενζονιτρίλιο 0,075 mol, 8 mL,
- Σύμπλοκο διμεθυλοσουλφιδίου βρωμιούχου χαλκού (CuBr*Me2S) 0,154 g,
- Αποσταγμένο νερό 100 mL,
- H2SO4 15% 150 mL,
- Εξάνιο 280 mL,
- Υδροβρωμικό οξύ aq HBr 47% 10,18 mL, 1,1 mol equiv.,
- LiCl 0,03 mol, 1,26 g,
- Υδατικό διάλυμα H2O2 30% 12,30 mL, 2 mol equiv,
- Μεθυλαμίνη 35 mL,
- Μεθανόλη 60 mL,
- Δεκαλίνη 85 mL,
- PdCl2 0,25 g,
- Υδροχλωρικό οξύ (Hcl aq) 10 %, 160 mL,
- Υδροξείδιο του νατρίου (NaOH) 50 % aq. 80 mL,
- Χλωροφόρμιο 170 mL,
- Διχλωρομεθάνιο (DCM) 50 ml,
- Υδατικό διάλυμα HCl 2,9 ml 37%,
Εξοπλισμός και γυάλινα σκεύη:
- Φιάλη τριών λαιμών 250 ml,
- Χωνί πτώσης με εξισορρόπηση πίεσης 200 ml,
- Συμπυκνωτής παλινδρόμησης,
- Σωλήνας ξήρανσης εισόδου αερίου,
- Βάση ρετόρτ και σφιγκτήρας για τη στερέωση της συσκευής,
- Ποτήρια ζέσεως (1 L- 500 ml- 250 ml x4, 100 ml x 5),
- Πλάκα θέρμανσης με μαγνητικό αναδευτήρα,
- Εργαστηριακή ζυγαριά (0,01-200 g είναι κατάλληλη),
- Γυάλινη ράβδος και σπάτουλα,
- Κύλινδρος μέτρησης,
- Χωνί διαχωρισμού 500 ml,
- Περιστροφικός εξατμιστής,
- Φύλλο αλουμινίου,
- Χωνί,
- Χαρτί φίλτρου,
- Κιτ χρωματογραφίας στήλης (SiO2, n-εξάνιο: EtOAc 8:2) [προαιρετικό],
- Φιάλη Buchner και χωνί,
- Αντλία κενού,
Διαδικασίες
Σύνθεση της κυκλοπεντυλο-(2-φθοροφαινυλο)-κετόνης (2)
Σε ξηρή και πλημμυρισμένη με άζωτο φιάλη τριών λαιμών 250 ml, εξοπλισμένη με χωνί πτώσης 200 ml με ζυγαριά πίεσης, ψυκτήρα επαναρροής με σωλήνα ξήρανσης DCM και σωλήνα εισόδου αερίου, φορτώθηκαν 2,48 g στρεπτών μαγνησίου. Στη συνέχεια, προστέθηκαν 0,05 g κρυστάλλων ιωδίου και η φιάλη θερμάνθηκε υπό ανάδευση έως ότου σχηματιστούν ιώδεις αναθυμιάσεις. Η φιάλη ψύχθηκε σε θερμοκρασία δωματίου και προστέθηκαν στο μείγμα 0,09 mol (9,67 mL) βρωμοκυκλοπεντανίου σε ξηρό THF (70 mL) χωρίς ανάδευση. Όταν το μείγμα άρχισε να βράζει, το υπόλοιπο βρωμοκυκλοπεντάνιο προστέθηκε μέσω σταγονόμετρου κατά τη διάρκεια 1 ώρας υπό ανάδευση. Στο διάλυμα αυτό προστέθηκαν 0,075 mol (8 mL) 2-φθοροβενζονιτριλίου σε 140 mL THF και ακολούθησε η προσθήκη 0,154 g CuBr*Me2S (1 mol %). Το μείγμα επαναρροήθηκε υπό άζωτο για 4 h. Μετά την ψύξη στους 25 °C, προστέθηκαν προσεκτικά 30 mL H2O και στη συνέχεια 150 mL 15% H2SO4. Μετά από ανάδευση για 4 ώρες, προστέθηκαν 50 mL εξανίου, το οργανικό στρώμα διαχωρίστηκε και το υδατικό στρώμα εκχυλίστηκε δύο φορές με δόσεις εξανίου 30 mL. Η συνδυασμένη οργανική φάση ξηράνθηκε σε MgSO4 και πλύθηκε με 25 mL ψυχθέντος εξανίου και συμπυκνώθηκε με απομάκρυνση του διαλύτη υπό μειωμένη πίεση για να παραχθούν 13 g (90%) ανοικτού κίτρινου 2 ελαίου .
Σε ξηρή και πλημμυρισμένη με άζωτο φιάλη τριών λαιμών 250 ml, εξοπλισμένη με χωνί πτώσης 200 ml με ζυγαριά πίεσης, ψυκτήρα επαναρροής με σωλήνα ξήρανσης DCM και σωλήνα εισόδου αερίου, φορτώθηκαν 2,48 g στρεπτών μαγνησίου. Στη συνέχεια, προστέθηκαν 0,05 g κρυστάλλων ιωδίου και η φιάλη θερμάνθηκε υπό ανάδευση έως ότου σχηματιστούν ιώδεις αναθυμιάσεις. Η φιάλη ψύχθηκε σε θερμοκρασία δωματίου και προστέθηκαν στο μείγμα 0,09 mol (9,67 mL) βρωμοκυκλοπεντανίου σε ξηρό THF (70 mL) χωρίς ανάδευση. Όταν το μείγμα άρχισε να βράζει, το υπόλοιπο βρωμοκυκλοπεντάνιο προστέθηκε μέσω σταγονόμετρου κατά τη διάρκεια 1 ώρας υπό ανάδευση. Στο διάλυμα αυτό προστέθηκαν 0,075 mol (8 mL) 2-φθοροβενζονιτριλίου σε 140 mL THF και ακολούθησε η προσθήκη 0,154 g CuBr*Me2S (1 mol %). Το μείγμα επαναρροήθηκε υπό άζωτο για 4 h. Μετά την ψύξη στους 25 °C, προστέθηκαν προσεκτικά 30 mL H2O και στη συνέχεια 150 mL 15% H2SO4. Μετά από ανάδευση για 4 ώρες, προστέθηκαν 50 mL εξανίου, το οργανικό στρώμα διαχωρίστηκε και το υδατικό στρώμα εκχυλίστηκε δύο φορές με δόσεις εξανίου 30 mL. Η συνδυασμένη οργανική φάση ξηράνθηκε σε MgSO4 και πλύθηκε με 25 mL ψυχθέντος εξανίου και συμπυκνώθηκε με απομάκρυνση του διαλύτη υπό μειωμένη πίεση για να παραχθούν 13 g (90%) ανοικτού κίτρινου 2 ελαίου .
Σύνθεση της Α-βρωμοκυκλοπεντυλο-(2-φθοροφαινυλο)-κετόνης (3)
Η κετόνη 2 (0,064 mol (12,48 g)) τοποθετήθηκε σε φιάλη καλυμμένη με φύλλο αλουμινίου. Στην κετόνη προστέθηκε 47% υδατικό διάλυμα HBr (10,18 mL, 1,1 mol equiv.). Αφού αναδεύτηκε το μείγμα της αντίδρασης για 5 λεπτά σε θερμοκρασία δωματίου, προστέθηκαν στο μείγμα 0,03 mol (1,26 g) LiCl και το μείγμα αναδεύτηκε για 1 λεπτό. Στη συνέχεια, προστέθηκε αργά 30% υδατικό διάλυμα H2O2 (12,30 mL, 2 mol equiv.). Το μείγμα της αντίδρασης θερμάνθηκε στους 70 ℃ για 1,5 h και προστέθηκαν προσεκτικά 35 mL H2O και στη συνέχεια 45 mL εξανίου. Το οργανικό στρώμα διαχωρίστηκε και ξηράνθηκε πάνω από MgSO4. Το αδιάλυτο υλικό διηθήθηκε και στη συνέχεια ο διαλύτης εξατμίστηκε υπό μειωμένη πίεση για να παραχθεί το ακατέργαστο μίγμα αντίδρασης (17,1 g). Αυτό το ελαιώδες προϊόν καθαρίστηκε με χρωματογραφία στήλης (SiO2, n-εξάνιο: EtOAc 8:2) η βρωμοκετόνη 3 (15,7 g, 96%) ελήφθη ως καθαρό καφέ ελαιώδες προϊόν 3.
Σύνθεση της Α-υδροξυκυκλοπεντυλ-(2-φλουροφαινυλ)-N-μεθυλαμίνης (4)
Σε σφραγισμένο γυάλινο αντιδραστήρα που περιέχει 35 ml μεθυλαμίνης που ψύχεται με υγ. ατμούς N2 προστέθηκε α-βρωμοκυκλοπεντυλο-(2-φθοροφαινυλο)-κετόνη (15,7 g, 0,06 mmol). Μετά από ανάδευση για 6 ώρες, η περίσσεια υγρής μεθυλαμίνης αφέθηκε να εξατμιστεί και προστέθηκαν 100 mL εξανίου. Το οργανικό στρώμα διαχωρίστηκε και συμπυκνώθηκε με απομάκρυνση του διαλύτη υπό μειωμένη πίεση και το ακατέργαστο μίγμα αντίδρασης ψύχθηκε για να προκύψουν καφέ κρύσταλλοι. Οι κρύσταλλοι πλύθηκαν δύο φορές με 30 ml μεθανόλης και ανακρυσταλλώθηκαν από εξάνιο για να ληφθούν 10,4 g (81%) ως λαμπεροί κρύσταλλοι 4.
Σύνθεση της 2-(2-φθοροφαινυλ)-2-μεθυλαμινο-κυκλοεξανόνης (5)
Η α-υδροξυκυκλοφαινυλο-(2-φθοροφαινυλο)-N-μεθυλαμίνη 0,05 mol (10,4 g) 4 διαλύθηκε σε 85 mL δεκαλίνης ακολουθούμενη από την προσθήκη 0,25 g PdCl2 (3 mol %) και επαναρροφήθηκε για 4h. Ο διαλύτης εξατμίστηκε υπό μειωμένη πίεση και το υπόλειμμα εκχυλίστηκε με 160 ml υδροχλωρικού οξέος (10 %). Σε αυτό το όξινο διάλυμα προστέθηκαν 80 ml NaOH (50 % aq.) και ακολούθησε η προσθήκη 120 ml χλωροφορμίου. Το οργανικό στρώμα διαχωρίστηκε και το υδατικό στρώμα εκχυλίστηκε δύο φορές με 25 ml χλωροφορμίου. Η συνδυασμένη οργανική φάση ξηράνθηκε σε MgSO4. Το αδιάλυτο υλικό διηθήθηκε και ο οργανικός διαλύτης εξατμίστηκε υπό μειωμένη πίεση για να παραχθούν 5,5 g (53%) καθαρής καφέ ελαιώδους φθοροκεταμίνης 5.
Σύνθεση του χλωριούχου 1-(2-φθοροφαινυλίου)-N-μεθυλ-2-οξοκυκλοεξανιμινίου (6)
2-(2-φθοροφαινυλ)-2-μεθυλαμινο-κυκλοεξανόνη 0,024 mol (5,5 g) 5 διαλύθηκε σε μείγμα 100 mL H2O/DCM (50:50). Στη συνέχεια, προστέθηκαν αργά 2,9 mL 37% υδατικού διαλύματος HCl. Το υδατικό στρώμα διαχωρίστηκε και το νερό εξατμίστηκε υπό μειωμένη πίεση. Η καθαρή σκόνη 1-(2-φθοροφαινυλ)-N-μεθυλ-2-οξοκυκλοεξανιμινίου χλωριούχου 6 (5,6 g) ελήφθη σε απόδοση 90%.
Πηγή
- Moghimi, Abolghasem, et al. "Synthesis of 2-(2-fluorophenyl)-2-methylamino-cyclohexanone as a new ketamine derivative." Synthetic Communications 44.14 (2014): 2021-2028 . https://doi.org/10.1080/00397911.2014.885053.
