ΣΎΝΘΕΣΗ ΤΗΣ ΑΛΠΡΑΖΟΛΆΜΗΣ

[experimentsci]

Γεια σας παιδιά,

Έχω ήδη δει ότι σε αυτό το φόρουμ συζητείται η ακόλουθη διαδρομή σύνθεσης:

"Νέα και ήπια μέθοδος για τη σύνθεση της αλπραζολάμης..."

Σύνθεση της 7-χλωρο-5-φαινυλο-1H βενζο[ε][1,4]διαζεπιν-2(3H)-όνης (νορδιαζεπάμη)(Βήμα 1)

Σε έντονα αναδευόμενη 2-αμινο-5-χλωροβενζοφαινόνη (0,232 g, 1 mmol) σε φιάλη σχήματος αχλαδιού (10-50 ml), προστέθηκε σταγόνα-σταγόνα χλωροακετυλοχλωρίδιο (1,2 mL, 2 mmol) σε θερμοκρασία δωματίου υπό συνθήκες χωρίς διαλύτες επί 30 λεπτά και η πρόοδος της αντίδρασης παρακολουθήθηκε με TLC. Μετά την ολοκλήρωση της αντίδρασης, προστέθηκαν NH4OAc (0,23 g, 3 mmol) και K2CO3 (0,42 g, 3 mmol) στο μείγμα σε θερμοκρασία δωματίου υπό συνθήκες ελεύθερες διαλύτη και αναδεύτηκαν για 2,5 h. Όταν η αντίδραση ολοκληρώθηκε, όπως φάνηκε από την TLC, προστέθηκε νερό (30 mL) και το προϊόν fiλοποιήθηκε μέσω χάρτινου φίλτρου, πλύθηκε με περισσότερο απεσταγμένο νερό (2 x 100 mL) και ξηράνθηκε σε αποξηραντήρα κενού. Το προϊόν ελήφθη με υψηλή απόδοση και καθαρότητα (94% απόδοση) και χρησιμοποιήθηκε στο επόμενο στάδιο χωρίς καθαρισμό. m.p. = 212-214 °C.

Σύνθεση της 1-ακετυλο-7-χλωρο-5-φαινυλο-1H-βενζο[e][1,4]-διαζεπιν-2(3H)-όνης(βήμα 2)
Σε έντονα αναδευόμενο μείγμα νορδιαζεπάμης(1) (0,27 g, 1 mmol) σε φιάλη σχήματος αχλαδιού (10-50 ml) προστέθηκε μείγμα σκόνης K2CO3 (0,55 g, 4 mmol)/KOH (0,22 g, 4 mmol) και οξικού ανυδρίτη (0,18 mL, 2 mmol). Η πρόοδος της αντίδρασης παρακολουθήθηκε με TLC. Μετά την ολοκλήρωση της αντίδρασης (3 ώρες), προστέθηκε νερό (3 x 10 mL) και η 1-ακετυλο-7-χλωρο-5-φαινυλ-1H-βενζο[e][1,4]διαζεπιν-2(3H)-όνη(2) απομονώθηκε εύκολα με απλή fiλτραίωση σε απόδοση άνω του 80% με υψηλή καθαρότητα. Το προϊόν χρησιμοποιήθηκε στο επόμενο βήμα χωρίς καμία καθαρισμό. m.p. = 163-165 °C.

Σύνθεση της 8-χλωρο-1-μεθυλ-6-φαινυλ-4Η-βενζο[f][1,2,4]τριαζολο[4,3-a][1,4]διαζεπίνης (αλπραζολάμη, Xanax)(Βήμα 3)
Ένα διάλυμα 1 mmol (0,31 g) 1-ακετυλο-7-χλωρο-5-φαινυλο-1H-βενζο[e][1,4]διαζεπιν-2(3H)-όνης(2), ένυδρης υδραζίνης N2H5OH (4 mmol, 0,2 mL) και NaOAc (4 mmol, 0,2 mL) σε 25 ml AcOH επαναχορηγήθηκε για 12 ώρες σε φιάλη σχήματος αχλαδιού (100 ml) με ψυκτήρα παλινδρόμησης. Η πρόοδος της αντίδρασης παρακολουθήθηκε με TLC. Μετά την ολοκλήρωση της αντίδρασης, το διάλυμα ψύχθηκε και το προϊόν fiλτράστηκε, πλύθηκε με νερό, ξηράνθηκε και κρυσταλλώθηκε από EtOH. (απόδοση 75%)- m.p. = 228-230 °C.



Δοκίμασα το πρώτο Βήμα, χωρίς επιτυχία, το πρόβλημά μου ήταν να τα αναμείξω όλα σωστά, διότι γινόταν μια κολλώδης μάζα μετά
βάζοντας την 2-αμινο-5-χλωροβενζοφαινόνη μαζί με το χλωροακετυλοχλωρίδιο.

Έχει κανείς καλή εμπειρία με αυτή τη σύνθεση.
Ή μπορούμε μαζί να την αλλάξουμε για να την κάνουμε πιο επιτυχημένη.
Ίσως με τη χρήση διαλυτών.

Θα ήταν υπέροχο, αν μπορούσαμε να εκπονήσουμε ένα λεπτομερές εγχειρίδιο βήμα προς βήμα για την αλπραζολάμη.

 

[Chameis123]

For step 1 I began by placing an ice bath under the reaction vessel and adding a mixture of 2-amino-5-chloro benzophenone, dichloromethane (DCM) and sodium bicarbonate. Over the course of 30 minutes, I slowly added chloroacetyl chloride while maintaining stirring to control the reaction temperature. After completing the addition, I removed the ice bath and allowed the reaction to stir at room temperature for an additional three hours.

To neutralize any remaining chloroacetyl chloride, I carefully added water and then transferred the mixture to a separatory funnel. The organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. Finally, I removed the DCM by vacuum distillation to isolate the desired product.