Dextromethamphetamine fron Dextroamphetamine χρησιμοποιώντας μυρμηκικό οξύ και φορμαλδεΰδη είναι δυνατόν ή θα είναι ρακεμική μεθαμφεταμίνη.

[BlueDex]

Αναρωτιόμουν αν η δεξτρομεθαμφεταμίνη θα μπορούσε να παραχθεί από τη δεξτροαμφεταμίνη ή αν θα ήταν ρακεμική. Η ιδέα είναι να μετατραπεί περίπου το 5% έως 10% της δεξτροαμφεταμίνης σε δεξτρομεθαμφεταμίνη προσθέτοντας 10% μυρμηκικό οξύ ελαφρά υπέρβαση ίσως 11% και φορμαλδεΰδη 10% στη δεξτροαμφεταμίνη για να λάβουμε δεξτρομεθαμφεταμίνη 10% και να περιορίσουμε τη δεξτροδιμεθαμφεταμίνη. Είναι δυνατόν, ή θα είναι ρακεμική μεθαμφεταμίνη και ίχνη διμεθαμφεταμίνης

Κάνοντας την δεξτρομεθαμφεταμίνη σε ποσοστό 8% έως 10%.

Περιορίστε τη δεξτροδιμεθαμφεταμίνη σε ίσως 1% ή λιγότερο.

Η περίσσεια δεξτροαμφεταμίνης χρησιμοποιείται για τον περιορισμό του σχηματισμού δεξτροδιμεθαμφεταμίνης.

Θα είναι λοιπόν δεξτρομεθαμφεταμίνη ή ρακεμική μεθαμφεταμίνη;!

 

[Doktor Faust]

Η σύντομη απάντηση είναι: υπό τις συνθήκες αντίδρασης, είναι σχεδόν αδύνατο να ληφθεί οποιαδήποτε σημαντική ποσότητα μεθαμφεταμίνης, ξεκινώντας από την αμφεταμίνη. Το μόνο προϊόν είναι Ν,Ν-διμεθυλαμφεταμίνη, μαζί με τη μη αντιδρώσα αμφεταμίνη.

Η εν λόγω αντίδραση είναι η διαδικασία Eschweiler-Clarke, δηλαδή η εξαντλητική μεθυλίωση πρωτογενών (και δευτερογενών) αμινών, με χρήση φορμαλδεΰδης και μυρμηκικού οξέος. Πρόκειται για μια παλιά, αλλά ιδιαίτερα αποτελεσματική μέθοδο για την παρασκευή τριτοταγών Ν,Ν-διμεθυλο-αλκυλο-αμινών.

Είναι απίθανο να ληφθεί σημαντική ποσότητα δευτεροταγούς αμίνης (π.χ. μεθαμφεταμίνης) υπό τις συνθήκες της αντίδρασης, ανεξάρτητα από τη στοιχειομετρία. Οι δευτεροταγείς αμίνες είναι γενικά πιο δραστικές από τις πρωτοταγείς, οπότε αντιδρούν γρήγορα περαιτέρω, δίνοντας τριτοταγείς αμίνες. Επιπλέον, η αντίδραση απαιτεί αυξημένες θερμοκρασίες (~100οC), μειώνοντας περαιτέρω την εκλεκτικότητα και την πιθανότητα σχηματισμού δευτεροταγούς αμίνης.

Στην περίπτωση που χρησιμοποιούνται περιορισμένες ποσότητες μυρμηκικού οξέος και φορμαλδεΰδης (οποιαδήποτε ποσότητα μικρότερη από τη στοιχειομετρική), η τυπική σύνθεση του μίγματος της αντίδρασης πρέπει να είναι όπως φαίνεται παρακάτω:

Έτσι, το επιθυμητό προϊόν 3 (Οποιαδήποτε πειραματική ανάλυση του μίγματος αντίδρασης απαιτεί, τουλάχιστον, αέρια χρωματογραφία, κατά προτίμηση συζευγμένη αέρια χρωματογραφία-φασματομετρία μάζας).

Επιπλέον, ακόμη και αν παραχθεί κάποια μεθαμφεταμίνη, το μείγμα (1 + 2 +3) θα ήταν σχεδόν αδύνατο να διαχωριστούν σε προπαρασκευαστική κλίμακα (π.χ. >1 g), λόγω παρόμοιων σημείων ζέσεως και άλλων χαρακτηριστικών (και οι τρεις αμίνες είναι αρκετά πτητικές, αποκλείοντας πρακτικά τη χρωματογραφία στήλης). Η μόνη επιλογή θα ήταν η προπαρασκευαστική αέρια χρωματογραφία ή η προπαρασκευαστική HPLC, και οι δύο εξαιρετικά δαπανηρές για τις εν λόγω ενώσεις. Έτσι, το όλο πείραμα θα ήταν πρακτικά άχρηστο.


Μηχανιστικά, η αντίδραση περιλαμβάνει τη μεταφορά υδριδίου από το μυρμηκικό οξύ, όπως φαίνεται παρακάτω:

Το ερώτημα σχετικά με τη ρακεμοποίηση είναι πιο πολύπλοκο, ωστόσο αφορά μόνο την τριτοταγή αμίνη 2. Η πιθανή ρακεμοποίηση μπορεί να συμβεί, μέσω της καταλυόμενης από οξύ ισορροπίας των ιμινών 1a και 1b, που παρουσιάζονται παρακάτω. Επίσης, είναι δυνατή η δια-αμίνωση, η οποία οδηγεί σε κετόνη 4 και μεθυλαμίνη 5. Όλες αυτές οι αντιδράσεις αποτελούν μόνο μια πιθανότητα, χωρίς να είναι πιθανό να προχωρήσουν σε σημαντικό βαθμό.

Συνεπώς, είναι λογικό να αναμένεται η Ν,Ν-διμεθυλοαμίνη2 σε καλές αποδόσεις ως το μοναδικό προϊόν, πιθανότατα με μικρή ή καθόλου ρακεμοποίηση.

Γενικά, η εκλεκτική µετατροπή των πρωτογενών αµινών σε δευτερογενείς (π.χ. αµφεταµίνη σε µεθαµφεταµίνη) απαιτεί διαφορετικές συνθετικές προσεγγίσεις. Για παράδειγμα, αναγωγή δευτερογενών φορμαμιδίων με LiAlH4 ή DIBAL-H, ή εναλλακτικά, Ν-αλκυλίωση αμιδικών ανιόντων, που προέρχονται από δευτερογενή καρβοξαμίδια, όπως φορμαμίδια, ή ανθρακικά άλατα BOC, ακολουθούμενη από όξινη υδρόλυση. Υπάρχουν και ορισμένες άλλες μέθοδοι.

Τέλος, η µεθαµφεταµίνη (δεξτρό ή ρακεµική) δεν παρασκευάζεται συνήθως από αµφεταµίνη σε σηµαντική κλίµακα, λόγω της σχετικής πολυπλοκότητας των διαδικασιών και της χαµηλής οικονοµικής αποδοτικότητας. Ωστόσο, δεν είναι αδύνατη, αν και όχι με τη διαδικασία Eschweiler-Clarke.

 

[BlueDex]

Έτσι, οι αυξημένες θερμοκρασίες σημαίνουν N,N-Διμεθυλοδεξτροαμφεταμίνη 5% και το υπόλοιπο 95% αμφεταμίνη. Ήταν απλώς για να μετατραπεί το 10% της δεξτροαμφεταμίνης σε δεξτρομεθαμφεταμίνη. Ίσως θα ήταν καλύτερα να χρησιμοποιηθεί φορμαλδεΰδη για τη μετατροπή του 10% της δεξτροαμφεταμίνης χρησιμοποιώντας αμάλγαμα από παλλάδιο σε άνθρακα και αλουμίνιο Galinstan και μόνο 1% μυρμηκικό οξύ υπό αδρανή ατμόσφαιρα διοξειδίου του άνθρακα. Η ιδέα μου είναι να μετατρέψω μόνο το 10% της δεξτροαμφεταμίνης σε δεξτρομεθαμφεταμίνη. Έτσι, ίσως φορμαλδεΰδη 10% αυτής και δεξτροαμφεταμίνη και παλλάδιο σε άνθρακα και αλουμίνιο Galinstan αμάλγαμα και 1% μυρμηκικό οξύ και μια αδρανή ατμόσφαιρα διοξειδίου του άνθρακα. Θερμοκρασία 30°C και χρόνος αντίδρασης 24 ώρες και τότε ίσως 5% έως 10% θα είναι δεξτρομεθαμφεταμίνη. Εάν μπορεί να χρησιμοποιηθεί φαινυλο-2-προπανόνη και μεθυλαμίνη, τότε μπορεί να είναι ρακεμική μεθαμφεταμίνη. Εάν χρησιμοποιηθεί κυκλοεξυλ-2-προπανόνη και μεθυλαμίνη, θα ληφθεί προπυλεξεδρίνη.

Μονομεθυλίωση των αμφεταμινών - [www.rhodium.ws]

 

[Doktor Faust]

Όπως εξηγήθηκε προηγουμένως, οποιαδήποτε παραλλαγή της προσέγγισης της φορμαλδεΰδης για τη μετατροπή της δεξτροαμφεταμίνης σε δεξτρομεθαμφεταμίνη δεν έχει καμία πρακτική αξία, αν και μπορεί να ληφθούν ασήμαντες ποσότητες. Αυτό ισχύει ανεξάρτητα από τους τύπους των αντιδραστηρίων/αντιδραστηρίων που χρησιμοποιούνται ή τη σχετική αναλογία τους. Το συμπέρασμα προκύπτει οριστικά από το μεγάλο όγκο της δημοσιευμένης βιβλιογραφίας (εργασίες, πατέντες κ.λπ.), καθώς και από τα πραγματικά πειράματα σε διάφορες πρωτογενείς αμίνες, εκτός από την ίδια την αμφεταμίνη. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι κάποιοι ερευνητές επιχείρησαν την αντίδραση και δημοσίευσαν κάπου τα αποτελέσματα.

Επίσης, όπως εξηγήθηκε προηγουμένως, ο πρακτικός διαχωρισμός οποιουδήποτε μείγματος, που περιέχει αμφεταμίνη, μεθαμφεταμίνη και Ν,Ν-διμεθυλο-αμφεταμίνη, είναι πολύ δύσκολος. Η χρήση προπαρασκευαστικής αέριας χρωματογραφίας ή προπαρασκευαστικής HPLC θα ήταν πιθανώς αποτελεσματική, αλλά εξαιρετικά ανέφικτη και δαπανηρή. Η συνήθης κλασματική απόσταξη, υπό μειωμένη πίεση, δεν μπορεί να διαχωρίσει το μείγμα, επειδή τα σημεία βρασμού των τριών αμινών είναι πολύ κοντά ( και οι τρεις έχουν β.π. στην περιοχή ~200-210oC/760 mmHg, ή ~90oC/15 mmHg). Κατ' αρχήν, είναι δυνατόν να επιτευχθεί ο διαχωρισµός µε κλασµατική απόσταξη µε κλασµατική στήλη µε περιστρεφόµενη ζώνη, Σχ. 1, αν και ο εξοπλισµός είναι πολύ ακριβός (βλέπε για παράδειγµα https://brinstrument.com/fractional-distillation/spinning-band-distillation).

Σχ. 1

Επίσης, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, υπάρχουν οι εναλλακτικές μέθοδοι μετατροπής της δεξτροαμφεταμίνης 1 σε δεξτρομεθαμφεταμίνη 3. Δύο από αυτές παρουσιάζονται εδώ λεπτομερώς.

Σημείωση. Οι συγκεκριμένοι μετασχηματισμοί που παρουσιάζονται στα Σχήματα 1 και 2 δεν έχουν πραγματοποιηθεί πειραματικά και αναμένεται να προχωρήσουν μόνο κατ' αναλογία με τις πολυάριθμες παρόμοιες αντιδράσεις που έχουν πράγματι πραγματοποιηθεί. Έτσι, αν και είναι πολύ πιθανό, δεν υπάρχει καμία εγγύηση ότι οι αποδόσεις και οι απαιτούμενες συνθήκες θα είναι όπως φαίνονται. Στην πράξη, αυτό σημαίνει ότι όποιος εκτελεί τη σύνθεση θα πρέπει να κάνει κάποια πειράματα, προσαρμόζοντας τις συνθήκες αντίδρασης και κάνοντας μεταβολές στις θερμοκρασίες, στους χρόνους αντίδρασης, στις σχετικές ποσότητες των αντιδρώντων και των αντιδραστηρίων κ.λπ.

Οι καλές θεωρητικές γνώσεις στην οργανική χημεία καθώς και η επάρκεια στην πειραματική οργανική σύνθεση είναι υποχρεωτικές. Επίσης, ένα σταθερά εξοπλισμένο εργαστήριο.

ΜΕΘΟΔΟΣ 1.

Μετατροπή της δεξτροαμφεταμίνης 1 σε φορμαμίδιο 2, ακολουθούμενη από αναγωγή της καρβονυλικής ομάδας του φορμαμιδίου σε μεθυλομάδα. Το προϊόν είναι η δεξτρομεθαμφεταμίνη 3, Σχήμα 1
Οι περισσότερες πρωτοταγείς αµίνες (εάν δεν είναι στερικά εµποδισµένες) αντιδρούν απευθείας µε το φορµικό αιθυλεστέρα, µε αποτέλεσµα το αντίστοιχο φορµαµίδιο. (Μηχανιστικά, η αντίδραση είναι η αμινόλυση). Γενικά, η καρβονυλομάδα των καρβοξαμιδίων, συμπεριλαμβανομένων των φορμαμιδίων, μπορεί να αναχθεί στην ομάδα μεθυλενίου, χρησιμοποιώντας διάφορους αναγωγικούς παράγοντες. Αυτά περιλαμβάνουν LiAlH4 (υδρίδιο αργιλίου λιθίου), DIBAL-H (δι-ισοβουτυλικό υδρίδιο αργιλίου), διάφορα βοράνια (π.χ. BH3) κ.λπ.
Ένα απλό και εύχρηστο αναγωγικό αντιδραστήριο αποτελείται από μείγμα βορχυδρίτη νατρίου (NaBH4) και στοιχειακού ιωδίου (I2), σε τεταϋδροφουράνιο (THF). Περιγράφηκε για πρώτη φορά σε μια εργασία που δημοσιεύθηκε το 1992 και έκτοτε χρησιμοποιείται ευρέως.(https://doi.org/10.1016/S0040-4020(01)81236-9). (Οι πειραµατικές λεπτοµέρειες δίνονται στην αρχική εργασία, η οποία µπορεί να ληφθεί, χρησιµοποιώντας το DOI No 10.1016/S0040-4020(01)81236-9 από τη διεύθυνση https://sci-hub.se/. Βρίσκεται επίσης σε πολλές µεταγενέστερες εργασίες.

Σχήμα 1

Τα εναλλακτικά αντιδραστήρια για την αναγωγή είναι τα LiAlH4 και DIBAL-H, που αναφέρθηκαν παραπάνω. Αν και πολύ αποτελεσματικά, είναι πιο δύσκολα στο χειρισμό, πυροφορικά και μπορούν να εκραγούν σε επαφή με νερό, αλκοόλες κ.λπ. (Και τα δύο είναι ευρέως διαθέσιμα στο εμπόριο, το τελευταίο κυρίως σε διάλυμα).



ΜΕΘΟΔΟΣ 2, σχήμα 2.

Σχηματισμός, αλκυλίωση και διάσπαση του παραγώγου BOC (καρβαμικό) της δεξτροαμφεταμίνης 1

Οι πρωτογενείς αµίνες αντιδρούν εύκολα µε πολλούς ακυλιωτικούς παράγοντες (π.χ. χλωριούχα καρβοξυλικά οξέα, ανυδρίτες κ.λπ.) παρέχοντας τα αντίστοιχα καρβοξαµίδια. Όταν χρησιμοποιείται ένα τυπικό αντιδραστήριο γνωστό ως ανυδρίτης BOC, το προϊόν είναι ένα καρβαμικό BOC. Στην περίπτωση της δεξτροαμφεταμίνης 1, η δομή του καρβαμικού που προκύπτει είναι 4, Σχήμα 2. Η αντίδραση εισαγωγής της ομάδας BOC, συνήθως εξελίσσεται ομαλά, με σχεδόν ποσοτικές αποδόσεις. Καρβαμίδια όπως 4, διαθέτουν ένα ήπια όξινο υδρογόνο, το οποίο φαίνεται με ματζέντα, το οποίο μπορεί να αφαιρεθεί με ισχυρές βάσεις, συνήθως υδρίδιο νατρίου, NaH. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό ενός άλατος 4a, όπου το ανιόν είναι μέτρια ισχυρό πυρηνόφιλο και μπορεί να Ν-αλκυλιωθεί με διάφορα αλογόνα αλκάνια, στην προκειμένη περίπτωση μεθυλοϊωδιούχο. Το Ν-μεθυλιωμένο καρβαμικό 5 θα πρέπει να λαμβάνεται σε καλές αποδόσεις. Το τελικό στάδιο αντιπροσωπεύει τη διάσπαση της ομάδας BOC, η οποία είναι μια αντίδραση καταλυόμενη από οξύ. Προχωρεί εύκολα και παρέχει την ελεύθερη αμινομάδα, με τη μορφή του άλατος (η γενική αυτή αντίδραση είναι γνωστή από τη χημεία των πεπτιδίων).

Υπάρχει ένας αριθμός βιβλιογραφικών αναφορών ότι το στάδιο της αποπρωτονίωσης και αλκυλίωσης μπορεί να πραγματοποιηθεί με τη χρήση υδατικού NaOH αντί για NaH σε άνυδρο διαλύτη (DMF). Οι αντιδράσεις αυτές εξελίσσονται υπό συνθήκες μεταφοράς φάσης (PTC), δηλαδή παρουσία τεταρτοταγών αλάτων αμμωνίου, όπως TEBA ή TBAB, Σχήμα 2Β. Τα τεταρτοταγή άλατα χρησιμοποιούνται συχνά σε στοιχειομετρικές ποσότητες, αν και οι καταλυτικές παραλλαγές είναι επίσης συνήθεις. Η δεύτερη φάση στην αντίδραση είναι ένας οργανικός διαλύτης μη αναμίξιμος με το νερό, συνήθως τολουόλιο. Γενικά, οι αντιδράσεις PTC είναι λιγότερο πιθανό να εξασφαλίσουν καλές αποδόσεις στις αντιδράσεις αυτού του τύπου (αν υπάρχουν, αφού μπορεί να αποτύχουν εντελώς). Επίσης, συναντώνται συχνά περισσότερα δευτερεύοντα προϊόντα. Παρ' όλα αυτά, αξίζει να τις δοκιμάσουμε.