Ας το ξεκαθαρίσουμε: υπάρχει μόνο ένας "τύπος" MDMA

[triptonaut123]

Για να είμαστε δίκαιοι και να παραμείνουμε στο θέμα, υπάρχει μόνο μία 3,4-μεθυλενοδιοξυμεθαμφεταμίνη (MDMA). Στην πραγματικότητα δεν υπάρχει άλλη MDMA σε 100% καθαρή μορφή, επειδή το όνομα αντιπροσωπεύει ένα συγκεκριμένο μόριο. Μπορείτε να επιχειρηματολογήσετε όσο θέλετε για τις προσμίξεις που επηρεάζουν τα αποτελέσματα κλπ και ότι η σύνθεση είναι δύσκολη και ότι 100% καθαρό MDMA σπάνια πωλείται σε παράνομα κυκλώματα, αλλά αυτό είναι εκτός του θέματος που κάνει ο OP.

 

[Richardrahl]

Συμπεριλαμβάνετε τυχόν υδρίτες κ.λπ.

 

[Richardrahl]

αναλυτικά νωρίτερα εδώ, η φύση των στερεών μορφών πολλαπλών συστατικών είναι τέτοια που υπάρχει σημαντική επικάλυψη μεταξύ αλάτων, συγκρυστάλλων και υδριτών (Σχήμα 2), και αυτό μπορεί να δημιουργήσει δυσκολίες όταν πρόκειται για ταξινόμηση. Έχοντας αυτό κατά νου, η ισχυρή συναίνεση των συγγραφέων είναι ότι οι συγκρύσταλλοι θα πρέπει φυσικά να ομαδοποιούνται με τα άλατα για αυτόν και για διάφορους άλλους λόγους:
-Με δεδομένο ότι η διαφορά μεταξύ ενός άλατος και ενός συγκρυστάλλου μπορεί να είναι απλώς η μετακίνηση ενός πρωτονίου κατά περίπου 1 Å, υπάρχει κάποιος λόγος για τον οποίο το είδος της αλληλεπίδρασης σε μια στερεή μορφή θα πρέπει στην πραγματικότητα να χρησιμοποιείται για την ταξινόμησή της; Για παράδειγμα, ένα διαλυτό μυρμηκικού οξέος ενός API θα μπορούσε να ταξινομηθεί ως διαλυτό, συγκρύσταλλος ή άλας. Ωστόσο, μόνο η φύση της αλληλεπίδρασης μεταξύ των δύο συστατικών θα μας πει πώς να ταξινομήσουμε ένα τέτοιο μοριακό σύμπλοκο. Έχει η φύση αυτής της αλληλεπίδρασης οποιαδήποτε σημασία για τη φαρμακευτική επιστήμη και την κλινική απόδοση;
-Το ζήτημα της "συνέχειας του κοκρύσταλλου άλατος", (17) το οποίο τέθηκε από τον FDA, δεν έχει μελετηθεί σε επαρκές εύρος ή βάθος ώστε να εξαχθεί συμπέρασμα για τη συχνότητα ή τη σημασία αυτού του φαινομένου. Επιπλέον, καθίσταται αμφισβητήσιμο εάν τα άλατα και οι φαρμακευτικοί συγκρύσταλλοι ομαδοποιηθούν μαζί.
-Όπως τα άλατα, οι συγκρύσταλλοι έχουν καθορισμένες στοιχειομετρίες και παρόμοια χαρακτηριστικά εξειδίκευσης διαλύματος, όπως επιδράσεις κοινού συστατικού (παρόμοιες με τις επιδράσεις κοινού ιόντος των αλάτων), πολλαπλός ιονισμός (API και συνδιαμορφωτής) και συσχέτιση (αυτοσυσχέτιση και συμπλοκοποίηση).
-Ομοίως με τα άλατα, οι συγκρύσταλλοι θα παρουσιάζουν ένα γινόμενο διαλυτότητας (Ksp) και ένα pHmax (που καθορίζει την περιοχή θερμοδυναμικής σταθερότητας του συγκρύσταλλου). (18) Αυτές οι ιδιότητες είναι υψίστης σημασίας για τις πτυχές απόδοσης και τις αναλυτικές διαδικασίες που θα απαιτήσουν οι συγκρύσταλλοι (όπως το επίπεδο του συνδιαμορφωτή, τα κοινά συστατικά), ώστε να παρέχουν εύλογη διασφάλιση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητάς τους.
-Υπάρχουν ήδη φάρμακα που κυκλοφορούν στην αγορά και θα μπορούσαν να ταξινομηθούν ως συγκρύσταλλοι. Η κιτρική καφεΐνη, (19) το Depakote (ο συγκρύσταλλος βαλπροϊκού οξέος του βαλπροϊκού νατρίου), (20) και η οξαλική εσκιταλοπράμη κυκλοφορούν στην αγορά ως άλατα, αλλά θα μπορούσαν να ταξινομηθούν ως συγκρύσταλλοι σύμφωνα με τον προτεινόμενο ορισμό μας.
-Πολυμορφισμός στους συγκρυστάλλους (διαφορετικές διατάξεις συσκευασίας με την ίδια σύνθεση, π.χ. καρβαμαζεπίνη: σακχαρίνη (21) (Σχήμα 3), πιροξικάμη: 4-υδροξυβενζοϊκό οξύ (11d) και υδρίτες των συγκρυστάλλων) (22) αψηφούν την ιδέα ότι οι σχηματιστές των συγκρυστάλλων παίζουν τον ίδιο ρόλο με αυτόν ενός έκδοχου. Αντίθετα, οι συγκρύσταλλοι είναι νέες στερεές μορφές που μπορούν να κατοχυρωθούν με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας (23) και είναι γνωστό ότι διαμορφώνουν τις φυσικοχημικές ιδιότητες, όπως η διαλυτότητα προς οποιαδήποτε κατεύθυνση

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cg3002948#

 

[Richardrahl]

Δεν είμαι εγώ "χάρτες" Κατά τη διάρκεια των A-levels (η βρετανική εκδοχή του λυκείου), έκανα την επιλογή να παρατήσω το μάθημα των καλλιτεχνικών και να ασχοληθώ με τη χημεία. Είχα αρχίσει να απολαμβάνω πραγματικά τη χημεία κατά τη διάρκεια των σχολικών μου χρόνων και τελικά μου φάνηκε καλύτερη επιλογή για να σπουδάσω από την τέχνη, η οποία μου φαινόταν πολύ αφηρημένη - η χημεία είναι ακριβής και προβλέψιμη, σωστά; Ωστόσο, αυτό που έμαθα κατά τη διάρκεια εκείνων των ετών και του μετέπειτα πτυχίου μου στη χημεία ήταν κάτι διαφορετικό: η επιστήμη δεν είναι ακριβής και η κατανόησή μας εξελίσσεται συνεχώς. Άρχισε να μοιάζει με μια αδιάκοπη προσπάθεια να τοποθετήσουμε όλο και πιο πολύπλοκα σύνολα στρογγυλών μανταλάκια σε τετράγωνες τρύπες.


Τούτου λεχθέντος, δεν είναι ότι τα αποτελέσματα αυτών των ανθρώπινων επιστημονικών προσπαθειών δεν είναι εκπληκτικά και απαραίτητα, καθώς περιλαμβάνουν επιτεύγματα της μηχανικής και της ιατρικής. Το θέμα είναι ότι ακόμη και αυτά τα κατορθώματα είναι ατελή- δεν είναι πάντα πλήρως κατανοητά και μπορεί να ενέχουν κινδύνους. Ακριβώς όπως το κτίριο που κέρδισε βραβεία για τη δομική και αρχιτεκτονική του ευφυΐα μπορεί να έχει άγνωστα ελαττώματα και να αποτύχει χρόνια αργότερα, το φάρμακο που αποδεικνύεται εξαιρετικά αποτελεσματικό στην ένδειξη-στόχο του μπορεί να φέρει άγνωστες παρενέργειες που έρχονται στην επιφάνεια μετά την αδειοδότηση.


Αυτό το ιστορικό με βοηθά να καταλάβω γιατί η χημεία του MDMA, ενός γνωστού μορίου που αναπτύχθηκε για πρώτη φορά το 1912 και κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας από τη Merck το 1914, δεν είναι ακριβής, δεν είναι ακόμη πλήρως γνωστή και εξακολουθεί να απαιτεί λεπτομερείς, αυστηρές αναλύσεις και ελέγχους.

Και γιατί δεν διαλύεται απλά και εύκολα στο νερό. Νομίζω ότι αυτό το τελευταίο επιχείρημα είναι και το ισχυρότερο εναντίον της υπόθεσής σας. . Αν οι άνθρωποι δεν το boof βάλτε το στο νερό κλπ. κλπ. κλπ. κλπ. ακόμα και μετά από πολλαπλές επανακρυσταλλώσεις σε πολλαπλούς διαλύτες σε σημείο όπου το MDMA άρχισε να μοιάζει με θραύσματα καθαρής μεθαμφεταμίνης αλλά εξακολουθούσε να έχει προβλήματα στο νερό ή από το στόμα. έχει μια εξαιρετική βιοδιαθεσιμότητα στην περιοχή 60-70% πετάει κάπως από το παράθυρο όταν επανακρυσταλλώνω το MDMA για να μοιάζει με καθαρή μεθαμφεταμίνη. Με μένα και πολλούς άλλους ανθρώπους ήταν ακόμα παράξενα ακόμα αισθάνθηκε ατελής?


Η πορεία ενός μορίου, επομένως, από την πρώιμη φάση API και το φαρμακευτικό προϊόν σε ένα εμπορικό προϊόν, είναι επαναληπτική. Περιλαμβάνει αυξημένα επίπεδα κατανόησης γύρω από τη σύνθεση, τις πιθανές προσμίξεις, τα ισομερή, τις κρυσταλλικές μορφές και τις φυσικές ιδιότητες - όλα αυτά πρέπει να ελέγχονται και να κατανοούνται στο έπακρο, καθώς μπορούν να επηρεάσουν την ασφάλεια και τη φαρμακολογία του φαρμάκου.

Η χημεία του MDMA δεν είναι δεδομένη και απαιτεί ανάπτυξη από ειδικούς για να φτάσουμε στο εμπορικό πρότυπο που χρειαζόμαστε για να διασφαλίσουμε την πρόσβαση των ασθενών και την ασφάλεια σε κλίμακα. Ωστόσο, δεν θα πρέπει να αναμένεται ότι θα σταματήσουμε να μαθαίνουμε για τη χημεία αυτής της ένωσης- οι αλλαγές στη διαδικασία παρασκευής, την κλίμακα και τη σύνθεση του προϊόντος μπορούν να φέρουν μαζί τους νέες προκλήσεις και διδάγματα.

Η εμπορική χημεία του MDMA: από την έρευνα στην πρόσβαση των ασθενών

Γράφει η Heather Clouting, M.Sc. MAPS Bulletin Spring 2020: Vol. 30, No. 1 Κατεβάστε αυτό το άρθρο. Σχεδόν 20 χρόνια πριν, κατά τη διάρκεια του τελευταίου έτους του πανεπιστημίου, ενώ σπουδάζαμε για το πτυχίο μας στη χημεία, νόμιζα ότι δύο συμφοιτητές μου και εγώ ήμασταν επαναστάτες επειδή προτείναμε ότι η οργανική μας...

maps.org

 

[Richardrahl]

Θέλω επίσης να πω ότι δεν ξέρω χάλια για αυτό αλλά πρέπει να υπάρχει κάτι σε αυτό που άλλοι άνθρωποι καταλαβαίνουν καλύτερα από μένα. και έχουν πτυχία αλλά η ειλικρινής αλήθεια νομίζω ότι οι πραγματικοί επαγγελματίες ακόμα και οι άνθρωποι που παράγουν 100s των κιλών εξακολουθούν να λείπουν κάτι ίσως ο nick sand ή άλλοι μπορεί να ξέρουν ... αλλά από την άλλη πλευρά το MAPS δεν έχει καν πολύ περισσότερες πληροφορίες έναντι εμού ή άλλων...

 

[Richardrahl]

Πιστέψτε με φίλε ΔΕΝ είναι τόσο απλό..

, δεν είναι πολύ περίπλοκο και διαλύεται εύκολα στο νερό. Νομίζω ότι αυτό το τελευταίο επιχείρημα είναι και το ισχυρότερο εναντίον της υπόθεσής σου. Το στομάχι θα διασπάσει οποιαδήποτε μορφή MDMA επειδή διαλύεται τόσο εύκολα. Έχει εξαιρετική βιοδιαθεσιμότητα στην περιοχή του 60-70%. Εάν ανησυχείτε τόσο πολύ για τον πολυμορφισμό του MDMA, διαλύστε το υλικό σας σε νερό, δεν υπάρχει πλέον πολυμορφισμός, απλώς μόρια MDMA σε νερό.

 

[Richardrahl]

Διαβεβαιώνω ότι έχουμε ρίξει πολλά είδη διαφορετικών μδμ στο νερό, προσθέσαμε περισσότερο μδμ, το BOOFED, IM/IV. Πρόκειται για υποδεέστερο mdma που προκαλείται από, ακαθαρσίες, πολυμορφισμό και άλλα παρόμοια.

 

[triptonaut123]

Το καταλαβαίνω φίλε, το MDMA δεν αισθάνεσαι το ίδιο για σένα, το παίρνεις εδώ και σχεδόν 40 χρόνια. Έκανε ένα νούμερο στον εγκέφαλό σου, και ακόμα και αν δεν το έκανε, ξέρεις πάρα πολλά και η μαγεία έχει χαθεί. Οι άνθρωποι μιλούν για τη μαγεία του MDMA που εξαφανίζεται από τη δεκαετία του '80, δεν είναι κάτι καινούργιο. Αν πηδήξω τη γυναίκα μου για 40 χρόνια, δεν θα είναι το ίδιο με τον πρώτο μήνα, δεν είναι ντροπή να το παραδεχτείς αυτό. Αν πάρω MDMA, αισθάνομαι το σχεδόν πλήρες αποτέλεσμα, αλλά δεν είναι το ίδιο ακόμα, κάτι λείπει. Δεν κατηγορώ την ένωση γι' αυτό, είναι απόλυτα καθαρή, απλώς η μηχανή (ο εγκέφαλός μου) την αντιλαμβάνεται διαφορετικά. Αν συστήσω σε έναν φίλο (και το έκανα πολλές φορές), θα έχει την εμπειρία μιας ζωής. Θα μιλάνε γι' αυτό σε 10 χρόνια, και το ξέρω ότι θα το κάνουν, γι' αυτό το κάνω. Αλλά ξέρω επίσης ότι αυτό το συναίσθημα έχει χαθεί για μένα.

Αυτή θα είναι πιθανότατα η τελευταία μου ανάρτηση σε αυτό το νήμα, καθώς έχω την αίσθηση ότι μιλάω σε τοίχο εδώ. Βρείτε μου ένα παράδειγμα υδατοδιαλυτού φαρμάκου που έχει προβλήματα με τον πολυμορφισμό στη βιβλιογραφία. Θα δυσκολευτείτε πολύ, αυτό σας το εγγυώμαι. Και αν βρείτε κάτι που βρίσκεται από την πλευρά της αποπολυπολικότητας, ξέρετε ποια είναι η λύση; Ναι, κάντε το αλάτι. Εξ ορισμού, κάθε μόριο που προσλαμβάνεται με την πρώτη πλήρη διάλυσή του σε νερό, δεν έχει προβλήματα πολυμορφισμού.

 

[Richardrahl]

Η "απώλεια της μαγείας" δεν εξηγεί το ζήτημα, διότι το εναλλακτικό προφίλ των επιδράσεων έχουν βιώσει χρήστες που είναι νέοι στο MDMA, ΣΥΜΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΟΜΕΝΩΝ των MDMA VIRGINS και χρηστών με σύντομο ιστορικό χρήσης. Επίσης, πολλοί χρήστες που έχουν βιώσει αυτό το υποδεέστερο MDMA συνεχίζουν να βιώνουν το παραδοσιακό MDMA από άλλες παρτίδες του προϊόντος χωρίς καμία απώλεια ποιότητας στην εμπειρία.....

Και σας λέω ΑΝΘΡΩΠΟ είχα MDMA που 100% έμοιαζε με γυαλί, που εγώ προσωπικά ανακρυσταλλώθηκε όπως κανένας άλλος 3-4 φορές με Dh20, ακετόνη και MEOH ... περνάει με FTIR... βάλτε το σε νερό ή πάρτε το κανονικά και idk τι να πω είχε Subpar αποτέλεσμα.. Είμαι σίγουρος ότι υπάρχουν πράγματα που δεν ξέρουμε. Είτε είναι πολυμορφές που επηρεάζουν τη διαλυτότητα και την αποχαύνωση σε ένα υγρό ή τι εγώ και πολλοί άλλοι δεν έχουμε ιδέα

ΕΓΩ ο ίδιος μετά από αυτή την παρτίδα συνάντησα μια πολύ καλή παρτίδα από την MDMADOTCOM και το ίδιο και η φίλη μου. Στη συνέχεια συνάντησε σκουπίδια. Έχω συγκρίνει με δημοπρασία και τους δύο αυτούς κρυστάλλους με FTIR

Είχα επίσης mdma από safrole από την penta manufacturing πριν την παρτίδα της mdmadotcom αλλά οι άνθρωποι χρειάζονταν 300+mg το αισθάνθηκα εκτός αλλά πέρασε gcms και απέτυχε NMR.

Έχω επίσης μετά από αυτό το πράγμα 300mg συναντήσει καλές παρτίδες.. idk τι είναι, αλλά το έχω καθαρίσει έτσι ώστε να φαίνεται πραγματικά καλό, βάλτε σε νερό κλπ. Και είναι πραγματικά πραγματικά πολύ περίεργο φίλε... πολύ περισσότερα από ό, τι συναντά το μάτι

 

[Richardrahl]

Το καταλαβαίνω φίλε, το MDMA δεν αισθάνεσαι το ίδιο για σένα, το παίρνεις εδώ και σχεδόν 40 χρόνια. Έκανε ένα νούμερο στον εγκέφαλό σου, δεν νομίζω ότι το καταλαβαίνεις.

Επειδή είχα ΚΑΙ καλές παρτίδες και κακές παρτίδες μετά το 2007. Και μέχρι και το 2021/22 έχω βρει καλής ποιότητας mdma. Και κακή παρτίδα μετά. Είναι def κάτι σε αυτό. Τι δεν έχω ιδέα. Και όχι. Βάζοντας αυτό το πραγματικά καθαρό πολλαπλής ανακρυστάλλωσης FTIR δοκιμασμένο mdma σε νερό... είχε ακόμα ανιαρά αποτελέσματα.. πηγαίνοντας πίσω στην παρτίδα mdmadotcom ήταν καλή. Πίσω στο προϊόν σκουπίδια ήταν σκουπίδια. Δοκιμάζοντας mdmadotcom και πάλι μετά από δοκιμή σκουπίδια και περιμένει..

Λειτουργεί όπως αναμενόταν.

MdmaDOTCOM παρτίδες μετά και μερικά άλλα δεν είχε σημασία boofed ή σε νερό ή τι απλά λειτούργησε. Λυπάμαι που δεν έχω πρόσβαση στο NMR πια για να ρίξω μια καλύτερη ματιά.

 

[Richardrahl]

Βρείτε μου ένα παράδειγμα υδατοδιαλυτού φαρμάκου που έχει προβλήματα πολυμορφισμού στη βιβλιογραφία.

Εντάξει, θα τσιμπήσω.

Οι συνέπειες του αντιρετροϊκού φαρμάκου Ritonavir της Abbott Laboratories, που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της λοίμωξης HIV και του AIDS και των προβλημάτων με τον πολυμορφισμό δεν έχει γίνει ακόμη καθολικά κατανοητό. Η παγκόσμια φαρμακοβιομηχανία δεν έχει ακόμη λάβει ευρέως μέτρα αποφυγής του πολυμορφισμού, γι' αυτό αξίζει να επαναλάβουμε την ιστορία.


Το 1996 η Abbott κυκλοφόρησε στην αγορά έναν αποτελεσματικό αναστολέα της πρωτεάσης Norvir®, η ανάπτυξη του οποίου είχε κοστίσει στην εταιρεία πάνω από 200 εκατομμύρια δολάρια. Το φάρμακο είχε διαμορφωθεί ως ενθυλακωμένο διάλυμα αιθανόλης/νερού. Το καλοκαίρι του 1998, οι προμήθειες του φαρμάκου διακόπηκαν από την εμφάνιση μιας νέας κρυσταλλικής μορφής (πολυμορφισμός) σε ένα εργοστάσιο στις ΗΠΑ και στη συνέχεια σε ένα εργοστάσιο στην Ιταλία. Αυτή η νέα, πιο θερμοδυναμικά σταθερή πολυμορφική μορφή είχε πολύ διαφορετικές φυσικές ιδιότητες από το προηγούμενο υλικό και η Abbott αναγκάστηκε να αποσύρει το φάρμακο από την πώληση. Η νέα μορφή απέτυχε στις δοκιμές διάλυσης και καθιζάνονταν μέσα στις κάψουλες. Η εταιρεία έχασε περίπου 250 εκατομμύρια δολάρια σε πωλήσεις καθώς και εκατοντάδες εκατομμύρια δολάρια προσπαθώντας να ανακτήσει την αρχική πολυμορφή, ενώ το προϊόν ήταν εκτός αγοράς. Χωρίς αμφιβολία, πολλοί πάσχοντες από AIDS δεν βοηθήθηκαν από την απουσία του προϊόντος. Αυτό που φάνηκε να έχει συμβεί ήταν ότι ένα προϊόν αποικοδόμησης που προέκυψε κατά τη διάρκεια της παρασκευής είχε ξεκινήσει την εμφάνιση μιας δεύτερης κρυσταλλικής μορφής, ενός δεύτερου πολυμόρφου.

 

[Richardrahl]

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169409X03002230

Επίδραση του πολυμορφισμού στην παρασκευή φαρμάκων

Με τη γνώση του πολυμορφισμού της φαρμακευτικής ουσίας, ο επιστήμονας της γενικής φαρμακευτικής πρέπει να σχεδιάσει μια σύνθεση που θα ξεπερνά τις επιπτώσεις του πολυμορφισμού. Οι πολύ υδατοδιαλυτές ενώσεις δεν έχουν καμία επίδραση στη βιοϊσοδυναμία, δεδομένου ότι το πρώτο βήμα για τη βιοδιαθεσιμότητα κάθε φαρμάκου είναι η διαλυτοποίηση. Η μόνη επίδραση που θα μπορούσε να έχει ο πολυμορφισμός στην περίπτωση μιας εξαιρετικά υδατοδιαλυτής ένωσης είναι σε σχέση με την κατασκευασιμότητα. Έχει αναφερθεί [1] ότι το σχήμα των σωματιδίων και η πυκνότητα της σκόνης

Ωστόσο, οι χρήστες του mdma το έχουν συνθλίψει πριν το ρίξουν στο νερό...

Επίδραση του πολυμορφισμού στη βιοϊσοδυναμία των σκευασμάτων

Όπως καταδείχθηκε στο παράδειγμα της ριτοναβίρης, ο πρωταρχικός αντίκτυπος του πολυμορφισμού είναι σε σχέση με τη διάλυση του φαρμακευτικού προϊόντος. Η διάλυση αποτελεί προϋπόθεση για τη βιοϊσοδυναμία, δεδομένου ότι το φάρμακο πρέπει πρώτα να διαλυθεί προτού απορροφηθεί από το γαστρεντερικό σύστημα [18]. Γενικά, η πιο σταθερή πολυμορφική μορφή θα έχει τη χαμηλότερη διαλυτότητα. Δεδομένου ότι η βιοϊσοδυναμία είναι σχετική βιοδιαθεσιμότητα, στην περίπτωση των κακοδιαλυτών ενώσεων, ο πολυμορφισμός θα πρέπει να ξεπεραστεί με τη χημεία του σκευάσματος σε

Συμπέρασμα
Ο αντίκτυπος των πολυµορφών της φαρµακευτικής ουσίας στην ανάπτυξη γενόσηµων φαρµάκων περιστρέφεται γύρω από τη διαλυτότητα της φαρµακευτικής ουσίας και τη διάλυση του φαρµακευτικού προϊόντος. Μόλις εντοπιστεί η ύπαρξη πολυμορφισμού μέσω της βιβλιογραφίας, πρέπει να αξιολογηθεί η διαθέσιμη φαρμακευτική ουσία. Με βάση τη διαλυτότητα της φαρμακευτικής ουσίας, μπορούν να αναπτυχθούν σκευάσματα. Στην περίπτωση ενώσεων που έχουν κακή διαλυτότητα, το σκεύασμα πρέπει να αναπτυχθεί έτσι ώστε η επίδραση του πολυμορφισμού στο

 

[Richardrahl]

Η σημασία της διαλυτότητας στη βιοδιαθεσιμότητα των φαρμάκων

Η διαλυτότητα είναι η ικανότητα μιας διαλυμένης ουσίας να διαλύεται σε έναν διαλύτη ώστε να σχηματίζει ένα ομοιογενές διάλυμα της διαλυμένης ουσίας στον διαλύτη. Η ιδιότητα αυτή επηρεάζεται από τη θερμοκρασία και την πίεση[17]. Τυπικές υδατικές διαλυτότητες αναφέρονται σε διάφορες Φαρμακοποιίες, συμπεριλαμβανομένης της Φαρμακοποιίας των ΗΠΑ(Πίνακας 1).
Η διαλυτότητα είναι μια ουσιαστική ιδιότητα των φαρμάκων, διότι πρέπει να διαλύονται προκειμένου να απορροφηθούν μέσω των μεμβρανών και να φθάσουν στο σημείο δράσης. Κατά συνέπεια, η διαλυτότητα είναι μία από τις πιο κρίσιμες και σημαντικές παραμέτρους που επηρεάζουν τη βιοδιαθεσιμότητα των φαρμάκων, δηλαδή την ικανότητα ενός φαρμάκου να είναι διαθέσιμο σε κατάλληλη συγκέντρωση στο σημείο δράσης, ανεξάρτητα από τη φαρμακευτική δοσολογική μορφή και την οδό χορήγησης.


Η σημασία της παραμέτρου της διαλυτότητας επιβεβαιώνεται στο Βιοφαρμακευτικό Σύστημα Ταξινόμησης (BCS)[24], ένα επιστημονικό πλαίσιο για την ταξινόμηση των φαρμακευτικών ουσιών με βάση την υδατοδιαλυτότητά τους και την εντερική διαπερατότητα[22,25]. Το BCS λαμβάνει υπόψη τρεις κύριους παράγοντες που διέπουν τον ρυθμό και την έκταση της απορρόφησης του φαρμάκου από τις στερεές από του στόματος δοσολογικές μορφές άμεσης αποδέσμευσης: (1) τη διάλυση, (2) τη διαλυτότητα και (3) την εντερική διαπερατότητα. Σύμφωνα με το BCS, οι φαρμακευτικές ουσίες ταξινομούνται ως εξής:

• Κατηγορία 1: Υψηλή διαλυτότητα-υψηλή διαπερατότητα
• Κλάση 2: Χαμηλή διαλυτότητα-υψηλή διαπερατότητα
• Τάξη 3: Υψηλή διαλυτότητα-χαμηλή διαπερατότητα
• Τάξη 4: Χαμηλή διαλυτότητα-χαμηλή διαπερατότητα
  
  
  Στην πραγματικότητα, έχει αποδειχθεί ότι οι διαφορές μεταξύ της διαλυτότητας ενός πολυμόρφου και ενός άλλου είναι συνήθως μικρότερες από ένα συντελεστή 2[34] ή σπανιότερα 5[35]. Έτσι, ενώ ένα πολυμόρφο μπορεί να προσφέρει μια μικρή βελτίωση στη διαλυτότητα σε σύγκριση με την αρχική ένωση, το όφελος αυτό μπορεί να αντισταθμίζεται από το γεγονός ότι είναι επίσης λιγότερο σταθερό από την αρχική ένωση, και επομένως μπορεί να μην υπάρχει κανένα πλεονέκτημα στην επιλογή αυτού του πολυμόρφου έναντι της αρχικής ένωσης. Στην πραγματικότητα, οι μετασταθής και πιο διαλυτές μορφές τείνουν να μετατρέπονται στην πιο θερμοδυναμικά σταθερή μορφή σε σχετικά σύντομο χρονικό διάστημα. Η παρουσία ειδικών εκδόχων ή συγκεκριμένων χημικών ή/και τεχνολογικών διεργασιών μπορεί να επιταχύνει τη μετάβαση στη στερεά κατάσταση[36,37]. Η μετάβαση αυτή μπορεί να προχωρήσει σύμφωνα με τη σχετική θερμοδυναμική σταθερότητα των μετασταθών μορφών ή να επιταχυνθεί από την παρουσία σπόρων ενός πολυμόρφου σε ένα άλλο, με σημαντικές επιπτώσεις στην κλινική πρακτική, όπως συνέβη στην περίπτωση της ριτοναβίρης (βλ. συγκεκριμένη παράγραφο).
  Τα διαλυτά, τα οποία επίσης αδόκιμα ονομάζονται ψευδοπολυμορφές[38], είναι κρυσταλλικά στερεά που περιέχουν εντός της κρυσταλλικής δομής είτε στοιχειομετρικές είτε μη στοιχειομετρικές αναλογίες διαλύτη. Όταν ο ενσωματωμένος διαλύτης είναι το νερό, το διαλυτό ονομάζεται ένυδρο[27]. Γενικά, είναι ανεπιθύμητη η χρήση διαλυτών για φάρμακα και φαρμακευτικά προϊόντα, καθώς η παρουσία υπολειμμάτων οργανικών διαλυτών μπορεί να είναι τοξική- οι κανονισμοί για όλους τους οργανικούς διαλύτες σε προϊόντα για ανθρώπινη χρήση καθορίζουν συγκεκριμένα όρια για το πόσο επιτρέπεται η ημερήσια έκθεση σε υπολείμματα διαλύτη στο παρασκεύασμα.
  Η διαλυτότητα και ο ρυθμός διάλυσης ενός φαρμάκου μπορεί να διαφέρουν σημαντικά για διαφορετικά διαλυτά και ιδίως για υδρίτες. Σημαντικές ανασκοπήσεις σχετικά με τα φαρμακευτικά διαλύματα και υδρίτες είναι αυτές των Morris[39] και Khankari και Grant[11].
  Οι υδρίτες μπορεί να έχουν ταχύτερο ή βραδύτερο ρυθμό διάλυσης από την αντίστοιχη άνυδρη μορφή, αν και συχνότερα, οι πρώτοι είναι βραδύτεροι από τους δεύτερους[40], ίσως επειδή υπάρχουν λιγότερες θέσεις του μορίου του φαρμάκου διαθέσιμες για αλληλεπίδραση με το νερό κατά τη διάλυση. Ένα κλασικό παράδειγμα είναι η ανυδρική θεοφυλλίνη, η οποία διαλύεται ταχύτερα από την ένυδρη μορφή της[41,42].
  Σε άλλες περιπτώσεις, η ένυδρη μορφή παρουσιάζει ταχύτερο ρυθμό διάλυσης από την άνυδρη μορφή της: για παράδειγμα, η διυδρική ερυθρομυκίνη βρέθηκε να παρουσιάζει σημαντικά ταχύτερο ρυθμό διάλυσης από αυτόν της μονοϋδρικής και της άνυδρης μορφής[43,44].
  Η γλιβενκλαμίδη έχει απομονωθεί ως διαλυτά της πεντανόλης και του τολουολίου και τα διαλυτά αυτά παρουσίασαν υψηλότερη διαλυτότητα και ρυθμό διάλυσης από δύο μη διαλυμένα πολυμορφήματα[45].
  Η φυσική σταθερότητα των υδριτών και των άνυδρων μορφών εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τη σχετική υγρασία ή/και τη θερμοκρασία του περιβάλλοντος[46,47,48] και οι μεταβάσεις από τη μία μορφή στην άλλη συμβαίνουν ως συνέπεια των μεταβολών στις συνθήκες αποθήκευσης ή/και στις τεχνολογικές επεξεργασίες[37,49].
  Ειδικότερα, οι μεταβάσεις από άνυδρη σε ένυδρη μορφή μπορεί να συμβούν κατά τη διάρκεια της διάλυσης στη διεπιφάνεια φαρμάκου/μέσου και μπορούν να επηρεάσουν τον ρυθμό διάλυσης και ίσως τη βιοδιαθεσιμότητα[46].

Στις επόμενες παραγράφους αναφέρονται διάφορα παραδείγματα δυσδιάλυτων φαρμάκων για τα οποία τα πολυμορφικά ζητήματα αποδείχθηκαν σημαντικά.

5.1. Παλμιτική χλωραμφενικόλη

Ένα κλασικό παράδειγμα δεκαετιών για τη σημασία του πολυμορφισμού στη βιοδιαθεσιμότητα είναι η παλμιτική χλωραμφενικόλη, ένα προφάρμακο της χλωραμφενικόλης με αντιβιοτικές ιδιότητες, το οποίο αναπτύχθηκε με στόχο την απόκτηση ενός πιο ευχάριστα αρωματισμένου παραγώγου[64]. Η παλμιτική χλωραμφενικόλη υπάρχει σε τρεις πολυμορφικές μορφές[65,66,70,71], τη σταθερή μορφή Α (βιολογικά ανενεργή τροποποίηση), τη μετασταθερή μορφή Β (ενεργή τροποποίηση) και την ασταθή μορφή C[67], οι οποίες πρόσφατα χαρακτηρίστηκαν πλήρως χάρη στην πρόοδο των αναλυτικών μεθόδων[68,69]. Η πολυμορφή Α είναι η θερμοδυναμικά σταθερή, αλλά η απορρόφησή της στον άνθρωπο είναι σημαντικά χαμηλότερη από εκείνη της πολυμορφής Β[72], επειδή η μορφή Β διαλύεται ταχύτερα από τη μορφή Α και έχει πολύ μεγαλύτερη διαλυτότητα[73]. Αυτή η διαφορά διαλυτότητας πιθανόν να έχει ως αποτέλεσμα τη διαφορά στους ρυθμούς υδρόλυσης των εστέρων και, επομένως, τη διαφορά στην απορρόφηση από το στόμα, αν ληφθεί υπόψη ότι η παλμιτική χλωραμφαινικόλη πρέπει να υδρολυθεί από τις εντερικές εστεράσες πριν απορροφηθεί[74]. Τα αποτελέσματα αυτά αποδεικνύονται επίσης από τα χαμηλά επίπεδα ορού που επιτυγχάνονται από το σταθερό πολυμορφή Α, ενώ το μετασταθές πολυμορφή απέδωσε πολύ υψηλότερα επίπεδα ορού όταν χορηγήθηκε η ίδια δόση[75].

5.2. Οξυτετρακυκλίνη

Ενώ εδώ και πολλά χρόνια ήταν γνωστό από διάφορες μελέτες ότι τα επίπεδα της οξυτετρακυκλίνης στο αίμα των ασθενών διέφεραν ανάλογα με τον προμηθευτή των καψακίων οξυτετρακυκλίνης[77] ή ότι οι επιδόσεις διάλυσης in vitro των δισκίων οξυτετρακυκλίνης διέφεραν ανάλογα με τις διάφορες πηγές[78], μόνο πιο πρόσφατα οι διαφορές αυτές αποδόθηκαν στην παρουσία διαφορετικών πολυμορφών[76]. Τα δισκία που παρασκευάστηκαν από το πολυμόριο της μορφής Α διαλύθηκαν σημαντικά πιο αργά από τα δισκία που παρασκευάστηκαν από το πολυμόριο Β: πράγματι, τα δισκία με το πολυμόριο της μορφής Α παρουσίασαν περίπου 55% διάλυση στα 30 λεπτά, ενώ τα δισκία με το πολυμόριο της μορφής Β παρουσίασαν σχεδόν πλήρη (95%) διάλυση στον ίδιο χρόνο. Περαιτέρω μελέτες που χαρακτηρίζουν τις φυσικές και χημικές ιδιότητες των πολυμορφών της οξυτετρακυκλίνης θα ήταν χρήσιμες, καθώς δεν υπάρχουν πρόσφατες εργασίες στη βιβλιογραφία.

5.3. Καρβαμαζεπίνη

Πολύ διαφορετικές πολυμορφικές μορφές της καρβαμαζεπίνης, ενός φαρμάκου που χρησιμοποιείται στη θεραπεία της επιληψίας και της νευραλγίας του τριδύμου, ανακαλύφθηκαν με κλασικές μεθόδους κρυστάλλωσης και χαρακτηρίστηκαν πλήρως από φυσικοχημική άποψη[79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89]. Πιο πρόσφατα, μια στρατηγική σχεδιασμού κρυσταλλικής μηχανικής διευκόλυνε την υπερμοριακή σύνθεση 13 νέων κρυσταλλικών φάσεων της καρβαμαζεπίνης[90].
Παρόλο που διάφορες μελέτες έδειξαν ότι η άνυδρη και η διυδρική μορφή της καρβαμαζεπίνης έχουν παρόμοια φαρμακοκινητική στον άνθρωπο[92] και μια άλλη έδειξε ότι δεν υπάρχουν διαφορές στη βιοδιαθεσιμότητα μεταξύ ενός γενόσημου προϊόντος καρβαμαζεπίνης και ενός καινοτόμου προϊόντος[93], αναφέρθηκαν αρκετές κλινικές αποτυχίες με την καρβαμαζεπίνη[94,95]. Συγκεκριμένα, παρατηρήθηκαν αρκετά προβλήματα με τα δισκία γενόσημης καρβαμαζεπίνης, τα οποία ανακλήθηκαν λόγω κλινικών αποτυχιών και αλλαγών στη διάλυση[96]. Προτάθηκε ότι οι αποκλίσεις στις κλινικές παραμέτρους και η μη επαναλαμβανόμενη κλινική συμπεριφορά εντός διαφορετικών παρτίδων και προμηθευτών των γενόσημων δισκίων καρβαμαζεπίνης οφείλονταν στην πρόσληψη υγρασίας κατά την αποθήκευση. Στην πραγματικότητα, είναι γνωστό ότι η άνυδρη καρβαμαζεπίνη μετατρέπεται στο διϋδρικό εντός 1 ώρας, όταν η άνυδρη μορφή αιωρείται σε νερό[91]. Πιο πρόσφατα, επιβεβαιώθηκε ότι ο αρχικός ρυθμός διάλυσης της καρβαμαζεπίνης ήταν κατά τη σειρά της μορφής III > μορφή I > διένυδρο, ενώ η σειρά των τιμών της AUC ήταν μορφή I > μορφή III > διένυδρο. Αυτή η ασυμφωνία μπορεί να αποδοθεί στην ταχεία μετατροπή από τη μορφή III σε διϋδρική στα γαστρεντερικά υγρά[97].

5.4. Ριτοναβίρη

Η ριτοναβίρη, ένα αντιρετροϊκό φάρμακο της κατηγορίας των αναστολέων της πρωτεάσης που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία λοιμώξεων από τον HIV-1, βρέθηκε ότι έχει πολυμορφισμό που επηρεάζει έντονα τη διαλυτότητα και τον ρυθμό διάλυσης. Αρχικά, είχε περιγραφεί μόνο μία μορφή και είχε διαμορφωθεί ως κάψουλες μαλακής γέλης που περιείχαν ένα μόριο διαλύματος αιθανόλης/νερού. Δύο χρόνια μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, αρκετές παρτίδες απέτυχαν στις προδιαγραφές διάλυσης. Ανακαλύφθηκε μια νέα θερμοδυναμικά σταθερή μορφή II, αλλά αυτή η μορφή καθιζάνει από το διάλυμα, έχοντας ~50% χαμηλότερη εγγενή διαλυτότητα από τη μορφή αναφοράς. Αυτό ανάγκασε τελικά τον κατασκευαστή να ανακαλέσει το αρχικό σκεύασμα από την αγορά[36] και να το επαναδιατυπώσει σε ένα ελαιώδες όχημα.
Χρησιμοποιώντας τεχνικές φασματοσκοπίας στερεάς κατάστασης και μικροσκοπίας, συμπεριλαμβανομένων των NMR στερεάς κατάστασης, φασματοσκοπίας εγγύς υπερύθρου, περίθλασης ακτίνων Χ σε σκόνη και μονοκρυσταλλικής ακτινογραφίας, διαπιστώθηκε ότι η ριτοναβίρη παρουσιάζει διαμορφωτικό πολυμορφισμό με δύο μοναδικά κρυσταλλικά πλέγματα που έχουν σημαντικά διαφορετικές ιδιότητες διαλυτότητας[98]. Επιπλέον, ο έλεγχος HT εντόπισε συνολικά πέντε μορφές, τις δύο γνωστές μορφές και τρεις άγνωστες[60].

5.5. Ασβέστιο ατορβαστατίνης

Το ασβέστιο της ατορβαστατίνης είναι ένας αναστολέας της αναγωγάσης του 3-υδροξυ-3-μεθυλογλουταρυλο-κοενζύμου Α (HMG-CoA), με ισχυρή ικανότητα μείωσης της χοληστερόλης του αίματος. Η ατορβαστατίνη, το πλέον προτιμώμενο μόριο μεταξύ των στατινών, αναπτύχθηκε και κυκλοφόρησε από την Pfizer με την εμπορική ονομασία Lipitor®[121] και ήταν το νούμερο ένα φάρμακο σε πωλήσεις στις ΗΠΑ μέχρι τη λήξη της πατέντας του το 2011. Η ατορβαστατίνη είναι ασταθής και η υδροξυοξική μορφή (HF) μετατρέπεται σε λακτονική μορφή (LF), η οποία είναι 15 φορές λιγότερο διαλυτή από την υδροξυοξική μορφή[103,104]. Αυτή η αστάθεια του ασβεστίου της ατορβαστατίνης που οδηγεί σε κακή διαλυτότητα (0,1 mg/ml) είναι η κύρια αιτία για τη χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου μετά από χορήγηση από το στόμα: η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του ATC είναι μόνο 14%[105].
Έχουν κατοχυρωθεί με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας τουλάχιστον 60 πολυμορφικές μορφές/διαλυτά/υδρικά άλατα[99,100,101] και αρκετές φαρμακευτικές εταιρείες αναπτύσσουν ή έχουν αναπτύξει γενόσημα φαρμακευτικά σκευάσματα που βασίζονται σε διαφορετικά πολυμορφήματα του ασβεστίου ατορβαστατίνης.
Λόγω της λήξης της πατέντας, αρκετές εταιρείες παράγουν το δραστικό φαρμακευτικό συστατικό (API) του ασβεστίου ατορβαστατίνης, το οποίο διατίθεται στην αγορά ως σταθερό κρυσταλλικό πολυμορφή Ι ή άμορφη μορφή. Δεν ήταν ασυνήθιστο να επαληθεύεται η παρουσία πολυμορφικών προσμίξεων στο κυκλοφορούν στην αγορά ασβέστιο ατορβαστατίνης (API) με συνέπειες στη βιοδιαθεσιμότητα και τη σταθερότητα του φαρμάκου[102].

5.6. Αξιτινίμπη

Η αξιτινίμπη είναι ένας αναστολέας της κινάσης τυροσίνης του ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα που διακόπτει την αγγειογένεση του όγκου και συνεπώς εμποδίζει την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων. Λόγω της μεγάλης μοριακής ευελιξίας της, έχουν ανακαλυφθεί 60 διαλυτά, πολυμορφές διαλυτών και πέντε άνυδρες μορφές[106,107,108,109]. Το εμπορικό σκεύασμα με την εμπορική ονομασία Inlyta® περιέχει τη σταθερή άνυδρη μορφή. Κατά ασυνήθιστο τρόπο, οι συμβατικές μέθοδοι κρυστάλλωσης δεν οδήγησαν στην ανακάλυψη αυτού του πιο σταθερού πολυμόρφου- αντίθετα, προέκυψε με την ασυνήθιστη μέθοδο της πολτοποίησης των διαλυτών σε υψηλή θερμοκρασία. Η κατανόηση της οδού αποδιάλυσης ήταν κρίσιμη για την απόκτηση του πιο σταθερού πολυμόρφου της αξιτινίμπης[107].

5.7. Φαινυλοβουταζόνη

Η φαινυλοβουταζόνη είναι ένα ισχυρό αντιρευματικό φάρμακο που υπάρχει σε διάφορες πολυμορφικές[110,111,112] και διαλυτοποιημένες μορφές[113]. Επισημάνθηκαν διαφορετικές διαλυτότητες, ρυθμοί διάλυσης και απορρόφηση από το στόμα μεταξύ δύο διαφορετικών πολυμορφικών μορφών[114].

5.8. Ριφαξιμίνη

Η ριφαξιμίνη είναι ένα συνθετικό παράγωγο της ριφαμυκίνης με πολύ χαμηλή γαστρεντερική απορρόφηση, το οποίο ωστόσο εμφανίζει ευρύ φάσμα αντιβακτηριακής δράσης[115,116,117]. Σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία, η ριφαξιμίνη εμφανίζει κρυσταλλικό πολυμορφισμό[118] και έχουν περιγραφεί διάφορα πολυμορφήματα (α, β, γ, δ, ε)[119]. Η πιο θερμοδυναμικά σταθερή μορφή, η πολυμορφή α, είναι αυτή που χρησιμοποιείται εμπορικά. Μελέτες in vitro δείχνουν διαφορετικούς ρυθμούς διάλυσης και διαλυτότητας για αυτά τα πολυμορφήματα και in vivo έρευνες σε σκύλους διαπίστωσαν διαφορετικά φαρμακοκινητικά πρότυπα, με τα πολυμορφήματα δ και γ να εμφανίζουν την υψηλότερη συστηματική βιοδιαθεσιμότητα[119]. Οι Blandizzi et al.,[120] συνέκριναν ένα γενόσημο σκεύασμα ριφαξιμίνης με το επώνυμο προϊόν (το τελευταίο περιείχε μόνο τον πολυμορφισμό-α) και διαπίστωσαν ότι οι περισσότερες παράμετροι PK, όπως η υψηλότερη συγκέντρωση που επιτυγχάνεται στο πλάσμα (Cmax), η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) και η αθροιστική απέκκριση στα ούρα ήταν σημαντικά υψηλότερες μετά τη χορήγηση του γενόσημου σκευάσματος ριφαξιμίνης. Η ανάλυση περίθλασης ακτίνων-Χ ισχύος του γενόσημου σκευάσματος έδειξε την παρουσία τόσο της ριφαξιμίνης-α όσο και της άμορφης ριφαξιμίνης, η οποία θα μπορούσε να έχει συμβάλει στην αυξημένη συστηματική βιοδιαθεσιμότητα του γενόσημου σκευάσματος.


Για την έγκριση ενός νέου φαρμάκου, η κατευθυντήρια γραμμή για τις φαρμακευτικές ουσίες του Οργανισμού Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) αναφέρει ότι πρέπει να χρησιμοποιούνται "κατάλληλες" αναλυτικές διαδικασίες για την ανίχνευση πολυμορφών, υδριτών και άμορφων μορφών της φαρμακευτικής ουσίας και τονίζει επίσης τη σημασία του ελέγχου της κρυσταλλικής μορφής της φαρμακευτικής ουσίας κατά τα διάφορα στάδια της ανάπτυξης του προϊόντος[122].
Σύγχρονες τεχνικές όπως η ss-NMR και η NIR μπορούν να εντοπίσουν πολυμορφές σε δοσολογικές μορφές (εντός ορίων) και θα πρέπει να συμβάλουν στη βελτίωση της μηχανικής κατανόησης των πολυμορφών σε μελλοντικές μελέτες[123]. Γρήγορες και εύκολα εφαρμόσιμες τεχνικές όπως η DSC μπορούν να προσδιορίσουν τη διαλυτότητα των διαφόρων πολυμορφών πολύ γρήγορα και με ακρίβεια[124]. Η επιλογή κρυσταλλικών μορφών βελτιωμένης διαλυτότητας και βιοδιαθεσιμότητας είναι δυνατή όταν εφαρμόζονται κατάλληλες στρατηγικές για την εξασφάλιση της σταθερότητας του φαρμάκου κατά τη διάρκεια της διάρκειας ζωής του φαρμακευτικού προϊόντος. Η αξιολόγηση των κρυσταλλικών μεταβάσεων μέσω κατάλληλων αναλυτικών τεχνολογιών χρησιμεύει στην πρόβλεψη ανεπιθύμητων μετατροπών κατά τη διάρκεια της διάρκειας ζωής του φαρμακευτικού προϊόντος.

 

[Richardrahl]

Η διάλυση και η διαλυτότητα είναι προϋπόθεση για τη βιοϊσοδυναμία, καθώς το φάρμακο πρέπει πρώτα να διαλυθεί πριν απορροφηθεί από το γαστρεντερικό σύστημα, οπότε μπορούμε να συμφωνήσουμε σε αυτό εντάξει εντάξει. Και αν συνθλίψουμε το mdma σε ένα λεπτό partle και κάνουμε Molly water ή οτιδήποτε άλλο όλα στο threoy θα πρέπει να λειτουργούν/ να είναι το ίδιο Αλλά...


Οι κρυσταλλικές ενυδρίτες είναι ένας φαρμακευτικά σημαντικός τύπος κρυσταλλικής μορφής. Υπολογίζεται ότι το ένα τρίτο των δραστικών φαρμακευτικών ουσιών είναι ικανό να σχηματίσει υδρίτη.27 Η προσθήκη του/των μορίου/ων νερού στο κρυσταλλικό πλέγμα μεταβάλλει τη φυσική δομή και τις ιδιότητες της φαρμακευτικής ουσίας, συμπεριλαμβανομένων των αλλαγών στις διαστάσεις, το σχήμα, τη συμμετρία και τη μοναδιαία κυψελίδα.28 Αυτές οι αλλαγές οδηγούν σε διαφορές στις φαρμακευτικές ιδιότητες, όπως η διαλυτότητα και η χημική σταθερότητα.28 Η μεταβολή της φυσικής δομής και των ιδιοτήτων που συμβαίνουν όταν σχηματίζεται ένα ένυδρο θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για ένα μοντέλο πρόβλεψης της διαλυτότητας- ωστόσο, η πλειονότητα των μεθόδων εκτίμησης της διαλυτότητας είτε υποθέτει την πιο σταθερή άνυδρη κρυσταλλική μορφή είτε δεν αντιμετωπίζει την επίδραση των διαφορετικών κρυσταλλικών μορφών, συμπεριλαμβανομένων των υδριτών. Αυτό μπορεί να είναι προβληματικό, λαμβάνοντας υπόψη ότι η μετασταθερή άνυδρη μορφή έχει αποδειχθεί ότι είναι 2x, 3x και ακόμη και 22× πιο διαλυτή από το ένυδρό της.29-30 Ως αποτέλεσμα, θα ήταν θεωρητικά αναμενόμενο ότι οι εκτιμήσεις υδατικής διαλυτότητας, με βάση μόνο την άνυδρη κρυσταλλική μορφή, θα έτειναν να υπερπροβλέπουν τη διαλυτότητα ενός φαρμάκου που σχηματίζει ένα πιο σταθερό ένυδρο στο νερό.

Έχει αναπτυχθεί ένα θεωρητικό μοντέλο για την πρόβλεψη του λόγου διαλυτότητας των πολυμορφών31 . Ωστόσο, δεν υπάρχουν μοντέλα που να λαμβάνουν υπόψη τις πρόσθετες ενέργειες που υπάρχουν στους υδρίτες, ούτε πώς αυτές οι ενέργειες θα επηρέαζαν τη συνολική διαλυτότητα. Ως εκ τούτου, στόχος της παρούσας μελέτης είναι η περιγραφή ενός μαθηματικού μοντέλου που βασίζεται σε μια επέκταση της εξίσωσης ιδανικής διαλυτότητας, το οποίο εκτιμά εύλογα τη διαλυτότητα ενός υδρίτη. Το μοντέλο αυτό διερευνά την έννοια της συνεκτίμησης της ενεργειακής αφυδάτωσης της ενυδατωμένης διαλυμένης ουσίας επιπλέον της ενέργειας τήξης της άνυδρης ουσίας. Το μοντέλο αυτό θα προσφέρεται για την εκτίμηση των διαφορών διαλυτότητας που μπορεί να υπάρχουν μεταξύ ένυδρων και άνυδρων μορφών φαρμάκων

 

[Mdp2p]

Το μόνο Mdma που υπάρχει είναι αυτό της φωτογραφίας που θα δείξω (έχω περισσότερα) όλα τα υπόλοιπα είναι προσμίξεις

Είμαι τυχερός που είμαι φίλος παρόλο που μας χωρίζουν χιλιάδες και χιλιάδες χιλιόμετρα από τον καλλιτέχνη που συνθέτει το καλύτερο Mdma στον κόσμο

 

[Richardrahl]

Βλέπω 2 ή 3 διαφορετικές δομές των κρυστάλλων αυτών των κρυστάλλων που κατά την εμπειρία μου μπορεί να έχουν βαθιά αποτελέσματα....

Προσωπικά θα ήθελα να δω τι περισσότερο μοιάζει το πάνω μέρος μοιάζει ομοιόμορφο και 1 τύπος ή μορφή mdma και το δεύτερο μοιάζει με τύπο 2 ή 3.το πάνω μισό μοιάζει πιο ομοιόμορφο από το κάτω μισό. είναι αυτό που θέλω να πω

 

[Mdp2p]

Απολαύστε το θέαμα του μεγαλύτερου κρυστάλλου στον κόσμο (28g )

 

[Mr Good Cat]

Είναι μορφή πάγου;

 

[AKWA]

Πρόκειται για ένα γεωμετρικό τέρας της φύσης. Ατελώς τέλειο από κάθε άποψη.

 

[Mdp2p]

Outcast θα ήταν όνειρο να συνθέσω mdma... αλλά είχα μια πολύ, πολύ κακή εμπειρία με glycidatopmk (τελωνείο) και από φόβο δεν επέμεινα ξανά

Θα μπορούσα να συνθέσω ένα MDMA της ίδιας ποιότητας επειδή ο φίλος μου μου έδωσε ένα σεμινάριο που έχω αποθηκεύσει σε pdf. Ίσως δεν θα μπορούσα να φτιάξω έναν τόσο γιγαντιαίο κρύσταλλο γιατί χρειάζονται πολλές γνώσεις ανακρυστάλλωσης για να φτιάξεις ένα τέτοιο τέρας κρυστάλλου

Έχω την παρηγοριά ότι είμαι φίλος με τον καλύτερο συνθέτη mdma στον κόσμο παρόλο που βρίσκεται χιλιάδες χιλιόμετρα μακριά μου

 

[Mr Good Cat]

Χρησιμοποιήσατε υπερκορεσμένο υδατικό διάλυμα MDMA HCl; Μέχρι ποια θερμοκρασία το θερμαίνατε;

 

[Mdp2p]

τα δικά του λόγια:


Η ανακρυστάλλωση ήταν στους 80°C.

ο γιγαντιαίος κρύσταλλος αναπτύχθηκε από αρχικό διάλυμα freebase + 33% hcl

με προσθήκη επιπλέον H2O

Δεν θερμάνθηκε.

 

[Mr Good Cat]

Ενδιαφέρον. Πιθανόν να έχασα κάτι από την επιστημονική σας συζήτηση. Θα μπορούσατε να μου στείλετε τον σύνδεσμο αυτής της μεθόδου κρυστάλλωσης, pls;

 

[bblanco]

Γυάλινοι κρύσταλλοι PURE MDMA HCL - BLANCOBERGS HOME GROWN FINEST: