Introducción
Me encantaría presentarles este sencillo método de síntesis de Xanax (Alprazolam; Xanor, Niravam; 8-cloro-1-metil-6-fenil-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina). No se necesita cristalería elaborada ni reactivos exóticos, todas las técnicas utilizadas son extremadamente sencillas. No obstante, el químico debe prestar atención a la seguridad y utilizar EPI.
Equipo y cristalería.
- Matraz en forma de pera de 10-50 ml y 100 ml;
- Condensador de reflujo;
- Embudo convencional;
- Papel de filtro;
- KitTLC (opcional);
- Embudo de goteo (20 ml);
- Agitador magnético calentado;
- Soporte de retorta y abrazadera para fijar el aparato;
- Balanza de laboratorio (de 0,01 a 100 g);
- Pipetas Pasteur;
- Desecador de vacío (opcional);
- Aspirador de chorro de agua (opcional);
- Vasos de precipitados de 100 ml x2; 50 ml x2; 10 ml x2;
- Varilla de vidrio;
Reactivos.
- 2-Amino-5-cloro benzofenona 0,232 g, 1 mmol;
- Cloruro de cloroacetilo 1,2 mL, 2 mmol;
- Acetato de amonio (NH4OAc) 0,23 g, 3 mmol;
- Carbonato potásico (K2CO3) 0,97 g, 7 mmol;
- Agua destilada, 1 L;
- Hidróxido de potasio (KOH) 0,22 g, 4 mmol;
- Anhídrido acético 0,18 mL, 2 mmol;
- Hidrato de hidracina (N2H5OH) 4 mmol, 0,2 mL
- Ácido acético AcOH 25 ml;
- Etanol (EtOH) 100 ml 95%.
Punto de ebullición: 509,0±60,0 °C a 760 mm Hg;
Punto de fusión: 228-228,5 °C;
Peso molecular: 308,765 g/mol;
Densidad: 1,4±0,1 g/ml (20 °C);
Número CAS: 28981-97-7.
Procedimientos
Síntesis de 7-cloro-5-fenil-1H benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (nordiazepam) (1)A una mezcla de 2-amino-5-cloro benzofenona (0,232 g, 1 mmol) agitada vigorosamente en un matraz en forma de pera (10-50 ml), se añadió cloruro de cloroacetilo (1,2 mL, 2 mmol) gota a gota a temperatura ambiente en condiciones sin disolventes durante 30 min y el progreso de la reacción se controló por TLC. Una vez completada la reacción, se añadieron NH4OAc (0,23 g, 3 mmol) y K2CO3 (0,42 g, 3 mmol) a la mezcla a temperatura ambiente sin disolventes y se agitó durante 2,5 h. Cuando se completó la reacción, tal como mostró la TLC, se añadió agua (30 mL) y el producto se filtró con papel, se lavó con más agua destilada (2 x 100 mL) y se secó en un desecador al vacío. El producto se obtuvo con alto rendimiento y pureza (94% de rendimiento) y se utilizó en el paso siguiente sin purificación. p.m. = 212-214 °C.
Síntesis de 1-acetil-7-cloro-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]-diazepin-2(3H)-ona (2)
A una mezcla vigorosamente agitada de nordiazepam (1) (0 .27 g, 1 mmol) en un matraz en forma de pera (10-50 ml), se añadió una mezcla de polvo de K2CO3 (0,55 g, 4 mmol)/KOH (0,22 g, 4 mmol) y anhídrido acético (0,18 mL, 2 mmol). El progreso de la reacción se controló por TLC. Una vez completada la reacción (3 h), se añadió agua (3 x 10 mL) y la 1-acetil-7-cloro-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (2) se aisló fácilmente por simple filtración con un rendimiento superior al 80% y gran pureza. El producto se utilizó en el paso siguiente sin ninguna purificación. p.m. = 163-165 °C.
A una mezcla vigorosamente agitada de nordiazepam (1) (0 .27 g, 1 mmol) en un matraz en forma de pera (10-50 ml), se añadió una mezcla de polvo de K2CO3 (0,55 g, 4 mmol)/KOH (0,22 g, 4 mmol) y anhídrido acético (0,18 mL, 2 mmol). El progreso de la reacción se controló por TLC. Una vez completada la reacción (3 h), se añadió agua (3 x 10 mL) y la 1-acetil-7-cloro-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (2) se aisló fácilmente por simple filtración con un rendimiento superior al 80% y gran pureza. El producto se utilizó en el paso siguiente sin ninguna purificación. p.m. = 163-165 °C.
Síntesis de 8-cloro-1-metil-6-fenil-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina (Alprazolam, Xanax) (3)
Una solución de 1 mmol (0.31 g) de 1-acetil-7-cloro-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (2), hidrato de hidrazina N2H5OH (4 mmol, 0,2 mL) y NaOAc (4 mmol, 0,2 mL) en 25 ml de AcOH se refluxó durante 12 h en un matraz en forma de pera (100 ml) con un condensador de reflujo. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la solución se enfrió y el producto se filtró, se lavó con agua, se secó y se cristalizó a partir de EtOH. (rendimiento del 75%); p.m. = 228-230 °C.
Una solución de 1 mmol (0.31 g) de 1-acetil-7-cloro-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (2), hidrato de hidrazina N2H5OH (4 mmol, 0,2 mL) y NaOAc (4 mmol, 0,2 mL) en 25 ml de AcOH se refluxó durante 12 h en un matraz en forma de pera (100 ml) con un condensador de reflujo. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la solución se enfrió y el producto se filtró, se lavó con agua, se secó y se cristalizó a partir de EtOH. (rendimiento del 75%); p.m. = 228-230 °C.
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