Dejémoslo claro: sólo hay un "tipo" de MDMA

[triptonaut123]

Para ser justos y ciñéndonos al tema, sólo existe una 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA). Realmente no hay otra MDMA en forma 100% pura porque el nombre representa una molécula determinada. Puedes argumentar todo lo que quieras sobre las impurezas que afectan a los efectos, etc. y que la síntesis es complicada, y que la MDMA 100% pura rara vez se vende en circuitos ilegales, pero eso no viene al caso.

 

[Richardrahl]

¿Incluye hidratos, etc.?

 

[Richardrahl]

Como ya se ha detallado anteriormente, la naturaleza de las formas sólidas multicomponentes es tal que existe un solapamiento significativo entre sales, cocristales e hidratos (Esquema 2), lo que puede crear dificultades a la hora de clasificarlos. Teniendo esto en cuenta, el firme consenso de los autores es que los cocristales deben agruparse naturalmente con las sales por ésta y otras razones:
-Dado que la diferencia entre una sal y un cocristal podría ser sólo el movimiento de un protón en torno a 1 Å, ¿hay alguna razón por la que el tipo de interacción en una forma sólida deba utilizarse en efecto para clasificarla? Por ejemplo, un solvato de ácido fórmico de un API podría clasificarse como un solvato, un cocristal o una sal. Sin embargo, sólo la naturaleza de la interacción entre los dos componentes nos dirá cómo clasificar dicho complejo molecular. ¿Tiene la naturaleza de esta interacción alguna relevancia para la ciencia farmacéutica y el rendimiento clínico?
-La cuestión del "continuum sal cocristal", (17) planteada por la FDA, no ha sido estudiada con la amplitud o profundidad suficientes para concluir la frecuencia o importancia de este fenómeno. Además, resulta discutible si se agrupan las sales y los cocristales farmacéuticos.
-Al igual que las sales, los cocristales tienen estequiometrías definidas y características de especiación en solución similares, como efectos de componente común (similares a los efectos de ion común de las sales), ionización múltiple (API y coformador) y asociación (autoasociación y complejación).
-Similar a las sales, los cocristales exhibirán un producto de solubilidad (Ksp) y un pHmáx (que especifica la región de estabilidad termodinámica del cocristal). (18) Estas propiedades son de suma importancia en los aspectos de rendimiento y procedimientos analíticos que requerirán los cocristales (como el nivel de coformador, componentes comunes) para proporcionar una garantía razonable de su seguridad y eficacia.
-Existen ya medicamentos comercializados que podrían clasificarse como cocristales. El citrato de cafeína, (19) Depakote (el cocristal de ácido valproico del valproato sódico), (20) y el oxalato de escitalopram se comercializan como sales, pero podrían clasificarse como cocristales según nuestra definición propuesta.
-Polimorfismo en cocristales (diferentes disposiciones de empaquetamiento con la misma composición, por ejemplo carbamazepina: sacarina (21) (Figura 3), piroxicam: ácido 4-hidroxibenzoico (11d) e hidratos de cocristales) (22) desafían la idea de que los formadores de cocristales desempeñan el mismo papel que el de un excipiente. Más bien, los cocristales son formas sólidas novedosas que pueden patentarse (23) y se sabe que modulan propiedades fisicoquímicas como la solubilidad en cualquier dirección

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cg3002948#

 

[Richardrahl]

Durante el bachillerato (la versión británica del bachillerato), decidí dejar las clases de arte y dedicarme a la química. La química me había gustado mucho durante mis años de instituto y, al final, me pareció una opción mejor que el arte, que me parecía demasiado abstracto: la química es exacta y predecible, ¿no? Sin embargo, lo que aprendí a lo largo de esos años y de mi posterior licenciatura en química fue algo diferente: la ciencia no es exacta y nuestra comprensión evoluciona constantemente. Empezó a parecer un intento incesante de colocar conjuntos cada vez más complejos de clavijas redondas en agujeros cuadrados.


Dicho esto, no es que los resultados de estos esfuerzos científicos humanos no sean asombrosos y necesarios, ya que incluyen proezas de la ingeniería y la medicina. La cuestión es que incluso esas proezas son imperfectas, no siempre se comprenden del todo y pueden entrañar riesgos. Del mismo modo que un edificio premiado por su brillantez estructural y arquitectónica puede tener fallos desconocidos y fracasar años después, un fármaco que ha demostrado ser muy eficaz en su indicación de destino puede tener efectos secundarios desconocidos que aparecen después de su autorización.


Estos antecedentes me ayudan a entender por qué la química de la MDMA, una conocida molécula desarrollada por primera vez en 1912 y patentada por Merck en 1914, no es exacta, aún no se conoce del todo y sigue requiriendo análisis y controles detallados y rigurosos.

Y por qué no se disuelve fácilmente en agua. Creo que este último argumento es también el más fuerte en contra de su caso. . Incluso después de múltiples recristalizaciones en múltiples disolventes hasta el punto en el que la MDMA empezó a parecerse a los fragmentos de metanfetamina pura pero seguía teniendo problemas en el agua o por vía oral, la MDMA tiene una excelente biodisponibilidad en el rango del 60-70%. En mi caso y en el de muchas otras personas, extrañamente seguía pareciendo mediocre...


El camino de una molécula, por tanto, desde la fase inicial de API y producto farmacéutico hasta un producto comercial, es iterativo. Implica un mayor conocimiento de la síntesis, las impurezas potenciales, los isómeros, las formas cristalinas y las propiedades físicas, todo lo cual debe controlarse y comprenderse al máximo, ya que puede afectar a la seguridad y la farmacología de la droga.

La química de la MDMA no es un hecho, y requiere el desarrollo de expertos para llegar al estándar comercial que necesitamos para garantizar el acceso y la seguridad de los pacientes a gran escala. Sin embargo, no hay que esperar que dejemos de aprender sobre la química de este compuesto; los cambios en el proceso de fabricación, la escala y la formulación del producto pueden traer consigo nuevos retos y lecciones.

La químicacomercial de la MDMA: de la investigación al acceso de los pacientes

Escrito por Heather Clouting, M.Sc. MAPS Bulletin Primavera 2020: Vol. 30, No. 1 Descargar este artículo. Hace casi 20 años, durante nuestro último año de universidad mientras estudiábamos la licenciatura en química, pensé que dos compañeros y yo éramos unos rebeldes por sugerir que nuestra...

mapas.org

 

[Richardrahl]

También quiero decir que no sé una mierda sobre esto, pero tiene que haber algo a lo que otras personas entienden mejor que yo. y tienen grados, pero la verdad honesta creo que los verdaderos profesionales, incluso las personas que producen 100s de kilos todavía falta algo tal vez Nick arena u otros podrían saber ... pero, de nuevo MAPS ni siquiera tiene mucha más información frente a mí u otros ...

 

[Richardrahl]

Créame, hombre, NO es tan sencillo...

no es muy complejo y se disuelve fácilmente en agua. Creo que este último argumento es también el más fuerte en contra de su caso. El estómago descompondrá cualquier forma de MDMA porque se disuelve fácilmente. Tiene una excelente biodisponibilidad en el rango del 60-70%. Si tanto te preocupa el polimorfismo de la MDMA, disuelve tus cosas en agua, no más polimorfismo, sólo moléculas de MDMA en agua.

 

[Richardrahl]

Aseguro que hemos vertido múltiples tipos de mdma diferentes en el agua, añadido más mdma, BOOFED él, IM/IV. Es mdma sub par causado por, impurties, polimorfismo y similares

 

[triptonaut123]

Lo entiendo tío, el MDMA no te sienta igual, llevas tomándolo casi 40 años. Hizo mella en tu cerebro, e incluso si no lo hizo, sabes demasiado y la magia se ha ido. La gente lleva hablando de la desaparición de la magia del MDMA desde los 80, no es nada nuevo. Si me follo a mi mujer durante 40 años, no va a ser lo mismo que en el primer mes, no hay vergüenza en admitirlo. Si tomo MDMA, siento el efecto casi completo, pero sigue sin ser lo mismo, falta algo. No culpo al compuesto por ello, es perfectamente puro, es sólo que la máquina (mi cerebro) lo percibe de forma diferente. Si se lo presento a un amigo (y lo he hecho muchas veces), vivirá la experiencia de su vida. Hablarán de ello dentro de 10 años, y sé que lo harán, por eso lo hago. Pero también sé que esa sensación ha desaparecido para mí.

Este será probablemente mi último mensaje en este hilo, ya que tengo la sensación de estar hablando con una pared. Encuéntrame un ejemplo de un fármaco hidrosoluble que tenga problemas de polimorfismo en la literatura. Lo tendrás muy difícil, te lo garantizo. Y si encuentras algo en el lado apolar, ¿sabes cuál es la solución? Sí, convertirlo en una sal. Por definición, cualquier molécula que se ingiera disolviéndola primero completamente en agua, no tiene problemas de polimorfismo.

 

[Richardrahl]

La "pérdida de magia" no explica la cuestión, porque el perfil de efectos alternativos ha sido experimentado por usuarios nuevos en el consumo de MDMA, INCLUIDOS VIRGENES DE MDMA y usuarios con un corto historial de consumo. Además, muchos usuarios que han experimentado esta MDMA de baja calidad pasan a experimentar la MDMA tradicional de otros lotes de producto sin pérdida de calidad a la experiencia....

Y te lo digo HOMBRE yo tuve MDMA que 100% parecía cristal, que yo personalmente recristalicé como nadie 3-4 veces con Dh20, acetona y MEOH.. pasa con FTIR.. puesto en agua o tomado normalmente y idk que decir que tuvo un efecto Subpar.. Seguro que hay cosas que no sabemos. O es polimorfos que está efectuando la solubilidad y disillusion en un líquido o lo que yo y muchos otros no tienen ni idea

Yo mismo después de ese lote se encontró con un lote muy bueno de MDMADOTCOM y también lo hizo mi novia. Luego se encontró con basura. He auctually comparado tanto los cristales por FTIR

También he tenido mdma hecho de safrol de fabricación penta antes de que el lote mdmadotcom pero la gente necesitaba 300 + mg se sentía apagado, pero pasó gcms y no NMR.

También tengo después de que 300mg cosa encontrado buenos lotes.. idk lo que es pero lo he limpiado por lo que se ve muy bien, poner en el agua, etc. Y es realmente muy muy raro hombre ... mucho más de lo que parece a simple vista

 

[Richardrahl]

Lo entiendo tío, el MDMA no te sienta igual, llevas tomándolo casi 40 años. Hizo un número en tu cerebro, no creo que lo entiendas.

Porque he tenido buenas y malas tandas después de 2007. Y hasta bien entrado el 2021/22 he encontrado mdma de buena calidad. Y mal lote después. Es def algo a él. Lo que no tengo ni idea. Y no. Poner que realmente puro multi recristalización FTIR probado mdma en el agua... todavía tenía efectos mediocres.. volver a mdmadotcom lote era bueno. De vuelta al producto basura era basura. Probando mdmadotcom de nuevo después de probar chatarra y esperar ..

Funciona como se esperaba

MdmaDOTCOM lotes después y algunos otros no importa boofed o en agua o lo que sólo funcionó. Triste no tengo acceso a NMR más para conseguir una mejor mirada

 

[Richardrahl]

Encuéntreme un ejemplo de un fármaco hidrosoluble que tenga problemas de polimorfismo en la literatura.

De acuerdo.

Las consecuencias del fármaco antirretroviral Ritonavir de Abbott Laboratories, utilizado para tratar la infección por VIH y el sida, y los problemas con el polimorfismo aún no se han comprendido universalmente. La industria farmacéutica mundial aún no ha tomado medidas generalizadas contra el polimorfismo, por lo que merece la pena repetir la historia.


En 1996, Abbott lanzó al mercado Norvir®, un eficaz inhibidor de la proteasa cuyo desarrollo había costado a la empresa más de 200 millones de dólares. El fármaco se formuló como una solución encapsulada de etanol y agua. En el verano de 1998, el suministro del medicamento se vio interrumpido por la aparición de una nueva forma cristalina (polimorfismo) en una planta de EE.UU. y posteriormente en otra de Italia. Esta nueva forma polimórfica, más estable termodinámicamente, tenía propiedades físicas muy diferentes a las del material anterior y Abbott se vio obligada a retirar el medicamento de la venta. La nueva forma no superó las pruebas de disolución y se precipitó dentro de las cápsulas. La empresa perdió unos 250 millones de dólares en ventas, así como cientos de millones de dólares intentando recuperar el polimorfo original mientras el producto estaba fuera del mercado. Sin duda, la ausencia del producto no ayudó a muchos enfermos de SIDA. Lo que parecía haber ocurrido era que un producto de degradación obtenido durante la fabricación había iniciado la aparición de una segunda forma cristalina, un segundo polimorfo.

 

[Richardrahl]

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169409X03002230

Impacto del polimorfismo en la fabricación de medicamentos

Una vez conocido el polimorfismo de la sustancia farmacológica, el científico farmacéutico especializado en genéricos debe idear una formulación que supere los efectos del polimorfismo. Los compuestos altamente hidrosolubles no tienen ningún efecto sobre la bioequivalencia, ya que el primer paso en la biodisponibilidad de cualquier fármaco es la solubilización. El único efecto que podría tener el polimorfismo en el caso de un compuesto altamente hidrosoluble es con respecto a la fabricabilidad. Se ha informado [1] que la forma de las partículas y la densidad del polvo

Sin embargo, los usuarios de mdma lo han triturado antes de pasarlo al agua...

Impacto del polimorfismo en la bioequivalencia de la formulación

Como se demostró en el ejemplo del ritonavir, el principal impacto del polimorfismo es con respecto a la disolución del medicamento. La disolución es un requisito previo para la bioequivalencia, ya que el fármaco debe disolverse antes de ser absorbido por el tracto gastrointestinal [18]. En general, la forma polimórfica más estable tendrá la solubilidad más baja. Dado que la bioequivalencia es la biodisponibilidad relativa, en el caso de compuestos poco solubles, el polimorfismo debe superarse mediante la química de la formulación en

Conclusión
El impacto de los polimorfos en el desarrollo de fármacos genéricos gira en torno a la solubilidad del fármaco y la disolución del producto. Una vez identificada la existencia de polimorfismo en la bibliografía, debe evaluarse la sustancia farmacológica disponible. En función de la solubilidad del fármaco, se pueden desarrollar formulaciones. En el caso de compuestos de baja solubilidad, la formulación debe desarrollarse de modo que el efecto del polimorfismo sobre la solubilidad del fármaco no se vea afectado.

 

[Richardrahl]

Importancia de la solubilidad en la biodisponibilidad de los fármacos

La solubilidad es la capacidad de un soluto de disolverse en un disolvente para formar una solución homogénea del soluto en el disolvente. Esta propiedad se ve influida por la temperatura y la presión[17]. Las solubilidades acuosas típicas se indican en varias Farmacopeas, incluida la Farmacopea de EE.UU.(Tabla 1).
La solubilidad es una propiedad esencial de los fármacos, ya que deben disolverse para poder ser absorbidos a través de las membranas y alcanzar el lugar de acción. En consecuencia, la solubilidad es uno de los parámetros más críticos e importantes que influyen en la biodisponibilidad de los fármacos, es decir, la capacidad de un fármaco de estar disponible en una concentración adecuada en el lugar de acción, independientemente de la forma farmacéutica y la vía de administración.


La importancia del parámetro de solubilidad se confirma en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS)[24], un marco científico para clasificar las sustancias farmacológicas en función de su solubilidad acuosa y permeabilidad intestinal[22,25]. El BCS tiene en cuenta tres factores principales que rigen la velocidad y el grado de absorción de fármacos a partir de formas farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata: (1) disolución; (2) solubilidad; y (3) permeabilidad intestinal. Según el BCS, las sustancias farmacológicas se clasifican de la siguiente manera:

• Clase 1: Alta solubilidad-Alta permeabilidad
• Clase 2: Baja solubilidad-Alta permeabilidad
• Clase 3: Alta solubilidad-Baja permeabilidad
• Clase 4: Baja solubilidad-Baja permeabilidad
  
  
  En realidad, se ha demostrado que las diferencias entre la solubilidad de un polimorfo y otro suelen ser inferiores a un factor de 2[34] o, más raramente, de 5[35]. Así pues, aunque un polimorfo pueda ofrecer una ligera mejora de la solubilidad en comparación con el compuesto original, esta ventaja puede verse contrarrestada por el hecho de que también es menos estable que el original y, por tanto, puede que no haya ninguna ventaja en elegir este polimorfo frente al compuesto original. En realidad, las formas metaestables y más solubles tienden a convertirse en la forma termodinámicamente más estable en un tiempo relativamente corto. La presencia de excipientes específicos o de procesos químicos y/o tecnológicos particulares puede acelerar la transición al estado sólido[36,37]. Esta transición puede proceder en función de la estabilidad termodinámica relativa de las formas metaestables, o acelerarse por la presencia de semillas de un polimorfo en otro, con importantes repercusiones en la práctica clínica, como fue el caso del ritonavir (véase el apartado específico).
  Los solvatos, también denominados inapropiadamente pseudopolimorfos[38], son sólidos cristalinos que contienen dentro de la estructura cristalina proporciones estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Cuando el disolvente incorporado es agua, el solvato se denomina hidrato[27]. En general, no es deseable utilizar solvatos para medicamentos y productos farmacéuticos, ya que la presencia de residuos de disolventes orgánicos puede ser tóxica; la normativa para todos los disolventes orgánicos en productos de uso humano establece límites específicos a la exposición diaria permitida al disolvente residual en el preparado formulado.
  La solubilidad y la velocidad de disolución de un fármaco pueden diferir significativamente en función de los distintos solvatos y, en particular, de los hidratos. Las revisiones más importantes sobre los solvatos e hidratos farmacéuticos son las de Morris[39] y Khankari y Grant[11].
  Los hidratos pueden tener una velocidad de disolución más rápida o más lenta que la forma anhidra correspondiente, aunque lo más frecuente es que los primeros sean más lentos que los segundos[40], quizá porque hay menos sitios de la molécula del fármaco disponibles para la interacción con el agua durante la disolución. Un ejemplo clásico es la teofilina anhidra, que se disuelve más rápidamente que su forma hidratada[41,42].
  En otros casos, la forma hidrato presenta una velocidad de disolución más rápida que su forma anhidra: por ejemplo, se observó que el dihidrato de eritromicina presentaba una velocidad de disolución significativamente más rápida que las formas monohidrato y anhidra[43,44].
  La glibenclamida se ha aislado en forma de solvatos de pentanol y tolueno, y estos solvatos mostraron una solubilidad y una velocidad de disolución mayores que dos polimorfos no solvatados[45].
  La estabilidad física de los hidratos y las formas anhidras depende en gran medida de la humedad relativa y/o la temperatura del entorno[46,47,48], y las transiciones de una forma a otra se producen como consecuencia de variaciones en las condiciones de almacenamiento y/o tratamientos tecnológicos[37,49].
  En particular, las transiciones de anhidro a hidrato pueden producirse durante la disolución en la interfase fármaco/medio y pueden afectar a la velocidad de disolución y quizás a la biodisponibilidad[46].

En los párrafos siguientes se presentan varios ejemplos de fármacos poco solubles para los que las cuestiones polimórficas resultaron importantes.

5.1. Palmitato de cloranfenicol

Un ejemplo clásico de hace décadas de la importancia del polimorfismo para la biodisponibilidad es el palmitato de cloranfenicol, un profármaco del cloranfenicol con propiedades antibióticas, desarrollado con el objetivo de obtener un derivado de sabor más agradable[64]. El palmitato de cloranfenicol existe en tres formas polimórficas[65,66,70,71], la forma estable A (modificación biológicamente inactiva), la forma metaestable B (modificación activa) y la forma inestable C[67], que recientemente se han caracterizado por completo gracias a los avances en los métodos analíticos[68,69]. El polimorfo A es el termodinámicamente estable, pero su absorción en humanos es significativamente menor que la del polimorfo B[72], porque la forma B se disuelve más rápido que la forma A y tiene una solubilidad mucho mayor[73]. Esta diferencia de solubilidad se traduce probablemente en la diferencia de velocidad de hidrólisis de los ésteres y, por consiguiente, en la diferencia de absorción oral, si se tiene en cuenta que el palmitato de cloranfenicol debe ser hidrolizado por las esterasas intestinales antes de poder ser absorbido[74]. Estos resultados también quedaron demostrados por los bajos niveles séricos alcanzados por el polimorfo estable A, mientras que el polimorfo metaestable produjo niveles séricos mucho más elevados cuando se administró la misma dosis[75].

5.2. Oxitetraciclina

Aunque desde hace muchos años se sabe por diversos estudios que los niveles de oxitetraciclina en sangre de los pacientes difieren según el proveedor de las cápsulas de oxitetraciclina[77] o que el rendimiento de la disolución in vitro de los comprimidos de oxitetraciclina difiere según las diversas fuentes[78], sólo más recientemente se han atribuido estas diferencias a la presencia de diferentes polimorfos[76]. Los comprimidos preparados a partir del polimorfo de forma A se disolvieron significativamente más despacio que los comprimidos preparados a partir del polimorfo B: de hecho, los comprimidos con el polimorfo de forma A mostraron aproximadamente un 55% de disolución a los 30 min, mientras que los comprimidos con el polimorfo de forma B mostraron una disolución casi completa (95%) al mismo tiempo. Sería útil realizar más estudios de caracterización de las propiedades físicas y químicas de los polimorfos de oxitetraciclina, ya que no se dispone de trabajos recientes en la bibliografía.

5.3. Carbamazepina

Se descubrieron formas polimórficas muy diferentes de carbamazepina, un fármaco utilizado en el tratamiento de la epilepsia y la neuralgia del trigémino, mediante métodos clásicos de cristalización y se caracterizaron completamente desde un punto de vista fisicoquímico[79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89]. Más recientemente, una estrategia de diseño de ingeniería cristalina ha facilitado la síntesis supramolecular de 13 nuevas fases cristalinas de carbamazepina[90].
Aunque diferentes estudios demostraron que las formas anhidra y dihidratada de la carbamazepina tienen una farmacocinética similar en humanos[92], y otro indicó que no hay diferencias en la biodisponibilidad entre un producto genérico de carbamazepina y un producto innovador[93], se notificaron varios fracasos clínicos con carbamazepina[94,95]. En particular, se observaron varios problemas con los comprimidos de carbamazepina genérica, que fueron retirados del mercado debido a fallos clínicos y cambios en la disolución[96]. Se sugirió que las discrepancias en los parámetros clínicos y el comportamiento clínico irreproducible dentro de los diferentes lotes y proveedores de los comprimidos genéricos de carbamazepina se debían a la absorción de humedad durante el almacenamiento. En realidad, es bien sabido que la carbamazepina anhidra se convierte en dihidrato en 1 hora, cuando la forma anhidra se suspende en agua[91]. Más recientemente, se confirmó que la velocidad de disolución inicial de la carbamazepina era del orden de forma III > forma I > dihidrato, mientras que el orden de los valores de AUC era forma I > forma III > dihidrato. Esta discrepancia puede atribuirse a la rápida transformación de la forma III en dihidrato en los fluidos gastrointestinales[97].

5.4. Ritonavir

Se descubrió que el ritonavir, un fármaco antirretroviral de la clase de los inhibidores de la proteasa utilizado para tratar las infecciones por VIH-1, presenta un polimorfismo que influye considerablemente en la solubilidad y la velocidad de disolución. Originalmente, sólo se describió una forma, y se formuló como cápsulas de gelatina blanda que contenían una molécula de solución etanol/agua. Dos años después del lanzamiento del producto, varios lotes no cumplían las especificaciones de disolución. Se descubrió una nueva forma II termodinámicamente estable, pero esta forma precipitaba fuera de la solución, teniendo ~50% menos solubilidad intrínseca que la forma de referencia. Esto obligó finalmente al fabricante a retirar del mercado la formulación original[36] y reformularla en un vehículo oleoso.
Utilizando técnicas de espectroscopia y microscopia de estado sólido, incluyendo RMN de estado sólido, espectroscopia de infrarrojo cercano, difracción de rayos X en polvo y rayos X de cristal único, se descubrió que el ritonavir presenta polimorfismo conformacional con dos redes cristalinas únicas que tienen propiedades de solubilidad significativamente diferentes[98]. Además, el cribado HT identificó un total de cinco formas, las dos bien conocidas y tres desconocidas[60].

5.5. Atorvastatina cálcica

La atorvastatina cálcica es un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, con gran capacidad para reducir el colesterol sanguíneo. La atorvastatina, la molécula preferida entre las estatinas, fue desarrollada y comercializada por Pfizer con el nombre comercial de Lipitor®[121] y fue el fármaco número uno en ventas en EE.UU. hasta que su patente expiró en 2011. La atorvastatina es inestable y la forma hidroxiácida (HF) se convierte en una forma lactona (LF), que es 15 veces menos soluble que la forma hidroxiácida[103,104]. Esta inestabilidad de la atorvastatina cálcica que conduce a una solubilidad deficiente (0,1 mg/mL) es la causa principal de la baja biodisponibilidad del fármaco tras su administración oral: la biodisponibilidad absoluta del ATC es sólo del 14%[105].
Se han patentado al menos 60 formas polimórficas/solvatos/hidratos[99,100,101] y varias empresas farmacéuticas están desarrollando o han desarrollado formulaciones genéricas de fármacos basadas en diferentes polimorfos de atorvastatina cálcica.
Debido a la expiración de la patente, varias empresas producen el ingrediente farmacéutico activo (IFA) de atorvastatina cálcica, disponible en el mercado como polimorfo cristalino estable I o forma amorfa. No ha sido raro comprobar la presencia de impurezas polimórficas en la atorvastatina cálcica (API) comercializada, con consecuencias sobre la biodisponibilidad y la estabilidad del fármaco[102].

5.6. Axitinib

El axitinib es un inhibidor de la tirosina cinasa del factor de crecimiento endotelial que interrumpe la angiogénesis tumoral e impide así el crecimiento de las células cancerosas. Debido a su gran flexibilidad molecular, se han descubierto 60 solvatos, polimorfos de solvatos y cinco formas anhidras[106,107,108,109]. La formulación comercial de nombre comercial Inlyta® contiene la forma anhidra estable. Inusualmente, los métodos convencionales de cristalización no condujeron al descubrimiento de este polimorfo más estable, sino que se obtuvo por el método poco común de disolver los solvatos a alta temperatura. La comprensión de la vía de desolvatación fue fundamental para obtener el polimorfo más estable del axitinib[107].

5.7. Fenilbutazona

La fenilbutazona es un potente fármaco antirreumático que existe en diferentes formas polimórficas[110,111,112] y solvatadas[113]. Se han observado diferencias de solubilidad, velocidad de disolución y absorción oral entre dos formas polimórficas diferentes[114].

5.8. Rifaximina

La rifaximina es un derivado sintético de la rifamicina con una absorción gastrointestinal muy baja, pero que sin embargo muestra un amplio espectro de actividad antibacteriana[115,116,117]. Según la Farmacopea Europea, la rifaximina presenta polimorfismo cristalino[118] y se han descrito varios polimorfos (α, β, γ, δ, ε)[119]. La forma más estable termodinámicamente, el polimorfo α, es la que se utiliza comercialmente. Los estudios in vitro muestran diferentes velocidades de disolución y solubilidad para estos polimorfos, y las investigaciones in vivo en perros encontraron diferentes patrones farmacocinéticos, con los polimorfos δ y γ mostrando la mayor biodisponibilidad sistémica[119]. Blandizzi y col.[120] compararon una formulación genérica de rifaximina con el producto de marca (este último contenía sólo el polimorfo alfa) y descubrieron que la mayoría de los parámetros PK, como la concentración plasmática máxima alcanzada (Cmáx), el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) y la excreción urinaria acumulada, eran significativamente mayores tras la administración de rifaximina genérica. El análisis de difracción de rayos X de la formulación genérica mostró la presencia tanto de rifaximina-α como de rifaximina amorfa, lo que podría haber contribuido al aumento de la biodisponibilidad sistémica de la formulación genérica.


Para la aprobación de un nuevo fármaco, la directriz sobre sustancias farmacológicas de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) establece que es necesario utilizar procedimientos analíticos "apropiados" para detectar polimorfos, hidratos y formas amorfas de la sustancia farmacológica y también subraya la importancia de controlar la forma cristalina de la sustancia farmacológica durante las diversas etapas del desarrollo del producto[122].
Técnicas modernas como la ss-NMR y la NIR pueden identificar polimorfos en formas farmacéuticas (dentro de unos límites), y deberían ayudar a mejorar la comprensión mecanística de los polimorfos en futuros estudios[123]. Técnicas rápidas y de fácil aplicación como el DSC pueden determinar la solubilidad de diferentes polimorfos de forma muy rápida y precisa[124]. La selección de formas cristalinas de solubilidad y biodisponibilidad mejoradas es posible cuando se aplican estrategias adecuadas para garantizar la estabilidad del fármaco a lo largo de su vida útil. La evaluación de las transiciones cristalinas mediante tecnologías analíticas apropiadas sirve para predecir conversiones no deseadas durante la vida útil del medicamento.

 

[Richardrahl]

La disolución y solubilidad es un prerrequisito para la bioequivalencia ya que el fármaco debe disolverse primero antes de que pueda ser absorbido por el tracto gastrointestinal así que podemos estar de acuerdo en eso ok ok. Y si trituramos mdma a un partle fino y hacer Molly agua o lo que sea todo en threoy debe trabajar / ser el mismo Pero ...


Los hidratos cristalinos son un tipo de forma cristalina farmacéuticamente importante. Se estima que un tercio de las sustancias farmacéuticas activas son capaces de formar un hidrato.27 La adición de la(s) molécula(s) de agua en la red cristalina altera la estructura física y las propiedades de la sustancia farmacológica, incluyendo cambios en las dimensiones, la forma, la simetría y la celda unitaria.28 Estos cambios conducen a diferencias en las propiedades farmacéuticas como la solubilidad y la estabilidad química.28 La alteración de la estructura física y de las propiedades que se produce cuando se forma un hidrato debe tenerse en cuenta en un modelo de predicción de la solubilidad; sin embargo, la mayoría de los métodos de estimación de la solubilidad asumen la forma cristalina anhidra más estable o no tienen en cuenta el impacto de las diferentes formas cristalinas, incluidos los hidratos. Esto puede ser problemático si se tiene en cuenta que se ha demostrado que la forma anhidra metaestable es 2 veces, 3 veces e incluso 22 veces más soluble que su hidrato.29-30 Como resultado, se esperaría teóricamente que las estimaciones de solubilidad acuosa, basadas únicamente en la forma cristalina anhidra, tendieran a sobreestimar la solubilidad de un fármaco que forma un hidrato más estable en agua.

Se ha desarrollado un modelo teórico para predecir la relación de solubilidad de los polimorfos.31 Sin embargo, no existen modelos que tengan en cuenta las energías adicionales presentes con los hidratos, ni cómo esas energías afectarían a la solubilidad global. Por lo tanto, el objetivo de este estudio es describir un modelo matemático basado en una extensión de la ecuación de solubilidad ideal, que estima razonablemente la solubilidad de un hidrato. Este modelo investiga el concepto de contabilizar la energía de deshidratación del soluto hidratado además de la energía de fusión anhidra. Este modelo se prestará a la apreciación de las diferencias de solubilidad que pueden existir entre las formas farmacológicas hidrato y anhidra

 

[Mdp2p]

El único Mdma que existe es el de la foto que voy a mostrar (tengo más) todos los demás son impurezas

Tengo la suerte de ser amigo aunque miles y miles de km nos separen del artista que sintetiza la mejor Mdma del mundo

 

[Richardrahl]

Veo 2 o 3 estructuras diferentes de esos cristales que, según mi experiencia, pueden tener efectos profundos.....

Personalmente me gustaría ver lo que más se parece a la parte superior se ve uniforme y 1 tipo o forma de mdma y el segundo parece un tipo 2 o 3.la mitad superior se ve más uniforme que la mitad inferior. es lo que estoy entendiendo

 

[Mdp2p]

Disfrute del espectáculo del cristal más grande del mundo (28g )

 

[Mr Good Cat]

¿Tiene forma de hielo?

 

[AKWA]

Es un fenómeno geométrico de la naturaleza. Imperfectamente perfecto en todos los sentidos.

 

[Mdp2p]

Outcast sería un sueño sintetizar mdma... pero tuve una muy, muy mala experiencia con glycidatopmk (customs) y por miedo no volví a insistir

Pude sintetizar un MDMA de la misma calidad porque mi amigo me dio un tutorial que tengo guardado en pdf. Quizás no podría hacer un cristal tan gigantesco como ese porque se necesitan muchos conocimientos de recristalización para hacer semejante monstruo de cristal

Me queda el consuelo de ser amigo del mejor sintetizador de mdma del mundo a pesar de estar a miles de km de mí

 

[Mr Good Cat]

¿Utilizó una solución acuosa sobresaturada de MDMA HCl? ¿Hasta qué temperatura la calentó?

 

[Mdp2p]

sus propias palabras:


la recristalización fue a 80°C

el cristal gigante creció a partir de una solución inicial de base libre + 33% de hcl

con H2O extra añadido

no se calentó

 

[Mr Good Cat]

Interesante. Probablemente me he perdido algo de su discusión científica. ¿Podría enviarme el enlace de este método de cristalización, por favor?

 

[bblanco]

Cristales de cristal de MDMA HCL PURO - BLANCOBERGS HOME GROWN FINEST: