Tehdään asia selväksi: MDMA:ta on vain yhtä "tyyppiä".

[triptonaut123]

Ollakseni reilu ja pysyäkseni aiheessa, on olemassa vain yksi 3,4-metyleenidioksimetamfetamiini (MDMA). MDMA:ta ei oikeastaan ole olemassa 100-prosenttisesti puhtaassa muodossa, koska nimi edustaa tiettyä molekyyliä. Voitte väittää niin paljon kuin haluatte, että epäpuhtaudet vaikuttavat vaikutuksiin jne. ja että synteesi on hankalaa, ja 100-prosenttisesti puhdasta MDMA:ta myydään harvoin laittomissa piireissä, mutta se ei ole OP:n tarkoitus.

 

[Richardrahl]

Sisältyykö mukaan hydraatteja jne.

 

[Richardrahl]

yksityiskohtaisesti aiemmin tässä, monikomponenttisten kiinteiden muotojen luonne on sellainen, että suolojen, kokiteiden ja hydraattien välillä on huomattavaa päällekkäisyyttä (kaavio 2), ja tämä voi aiheuttaa vaikeuksia luokittelussa. Tämän vuoksi kirjoittajat ovat vahvasti sitä mieltä, että kookokiteet olisi luonnollisesti ryhmiteltävä suolojen kanssa tästä ja monista muista syistä:
-Kun otetaan huomioon, että suolan ja kokakiteen välinen ero saattaa olla vain protonin siirtyminen noin 1 Å:n verran, onko mitään syytä, miksi kiinteän olomuodon vuorovaikutustyyppiä pitäisi itse asiassa käyttää sen luokitteluun? Esimerkiksi vaikuttavan aineen muurahaishapposolvaatti voitaisiin luokitella solvaatiksi, kokiteeksi tai suolaksi. Kuitenkin vain kahden komponentin välisen vuorovaikutuksen luonne kertoo, miten tällainen molekyylikompleksi luokitellaan. Onko tämän vuorovaikutuksen luonteella mitään merkitystä farmasian tieteen ja kliinisen suorituskyvyn kannalta?
-FDA:n esille ottamaa kysymystä "suolakokristallijatkumosta" (17) ei ole tutkittu riittävän laajasti tai syvällisesti, jotta voitaisiin päätellä ilmiön yleisyyttä tai merkitystä. Lisäksi se muuttuu epäselväksi, jos suolat ja farmaseuttiset kookoskiteet ryhmitellään yhteen.
-Suolojen tavoin myös kiteillä on määritellyt stoikiometriat ja samanlaiset liuoksen erityispiirteet, kuten yhteisten komponenttien vaikutukset (jotka ovat samanlaisia kuin suolojen yhteiset ionivaikutukset), moninkertainen ionisaatio (vaikuttava aine ja koformeri) ja assosiaatio (itseassosiaatio ja kompleksoituminen).
-Suolojen tavoin myös kookokiteillä on liukoisuustuote (Ksp) ja pHmax (joka määrittää kookokiteen termodynaamisen stabiilisuusalueen). (18) Nämä ominaisuudet ovat ensiarvoisen tärkeitä suorituskykyyn liittyvissä näkökohdissa ja analyysimenetelmissä, joita kookkikiteet edellyttävät (kuten koformoijan taso, yhteiset komponentit), jotta niiden turvallisuudesta ja tehokkuudesta voidaan saada kohtuullinen varmuus.
-On jo markkinoille saatettuja lääkkeitä, jotka voitaisiin luokitella kookokiteiksi. Kofeiinisitraattia, (19) Depakotea (natriumvalproaatin valproiinihappokokristalli), (20) ja escitalopraamioksalaattia markkinoidaan suoloina, mutta ne voitaisiin luokitella ehdotetun määritelmän mukaisesti kiteiksi.
-Kokiteiden polymorfismi (erilaiset pakkausjärjestelyt samalla koostumuksella, esim. karbamatsepiini: sakariini (21) (kuva 3), piroksikaami: 4-hydroksibentsoehappo (11d) ja kokiteiden hydraatit) (22) eivät anna aihetta olettaa, että kokiteiden muodostajilla on sama rooli kuin apuaineella. Pikemminkin kookokiteet ovat uusia kiinteitä muotoja, jotka voidaan patentoida (23) ja joiden tiedetään muokkaavan fysikaalis-kemiallisia ominaisuuksia, kuten liukoisuutta, kumpaankin suuntaan.

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cg3002948#

 

[Richardrahl]

Ei minulle "karttoja" A-levelieni (Yhdistyneen kuningaskunnan versio lukiosta) aikana tein päätöksen jättää taidekurssit väliin ja ryhtyä opiskelemaan kemiaa. Olin kouluvuosieni aikana alkanut todella nauttia kemiasta, ja lopulta se tuntui paremmalta vaihtoehdolta opiskella kuin taide, joka tuntui liian abstraktilta - kemia on tarkkaa ja ennustettavaa, eikö niin? Opin kuitenkin noiden vuosien ja myöhemmän kemian tutkintoni aikana jotain muuta: tiede ei ole eksaktia, ja ymmärryksemme kehittyy jatkuvasti. Se alkoi tuntua väsymättömältä yritykseltä sijoittaa yhä monimutkaisempia pyöreitä tappeja nelikulmaisiin reikiin.


Tämän sanottuani, ei ole niin, etteivätkö näiden inhimillisten tieteellisten ponnistelujen tulokset olisi hämmästyttäviä ja tarpeellisia, sillä niihin kuuluu insinööritieteiden ja lääketieteen saavutuksia. Kyse on siitä, että nämäkin saavutukset ovat epätäydellisiä; niitä ei aina ymmärretä täysin ja niihin voi liittyä riskejä. Aivan kuten rakennuksessa, joka voitti palkintoja rakenteellisesta ja arkkitehtonisesta loistokkuudestaan, voi olla tuntemattomia vikoja ja se voi epäonnistua vuosia myöhemmin, lääke, joka on osoittautunut erittäin tehokkaaksi kohde-indikaatiossaan, voi tuoda mukanaan tuntemattomia sivuvaikutuksia, jotka tulevat esiin vasta luvan myöntämisen jälkeen.


Tämä tausta auttaa minua ymmärtämään, miksi MDMA:n, tunnetun molekyylin, joka kehitettiin ensimmäisen kerran vuonna 1912 ja jonka Merck patentoi vuonna 1914, kemia ei ole täsmällinen, sitä ei vielä tunneta täysin ja se vaatii edelleen yksityiskohtaisia ja tiukkoja analyysejä ja tarkastuksia.

Ja miksi se ei yksinkertaisesti liukene helposti veteen. Mielestäni tämä viimeinen argumentti on myös vahvin argumentti tapaustanne vastaan. . Jos ihmiset eivät boof sitä laittaa sitä veteen jne. jne. jne. jne. vaikka useita uudelleen kiteytyksiä moninkertaisia liuottimia siihen pisteeseen, jossa MDMA alkoi näyttää puhdasta metamfetamiinia sirpaleet mutta silti on ongelmia vedessä tai suun kautta. se on erinomainen biologinen hyötyosuus alueella 60-70% tavallaan lentää ulos ikkunasta, kun olen uudelleenkiteytetty MDMA näyttää puhdasta met. Minulla ja monilla muilla ihmisillä se oli vielä oudosti edelleen tuntui vajavaiselta?


Molekyylin tie varhaisen vaiheen API:sta ja lääkeaineesta kaupalliseen tuotteeseen on siis iteratiivinen. Siihen liittyy yhä enemmän tietoa synteesistä, mahdollisista epäpuhtauksista, isomeereistä, kiteisistä muodoista ja fysikaalisista ominaisuuksista - kaikkia näitä on valvottava ja ymmärrettävä mahdollisimman hyvin, koska ne voivat vaikuttaa lääkkeen turvallisuuteen ja farmakologiaan.

MDMA:n kemia ei ole itsestäänselvyys, ja se vaatii asiantuntevaa kehittämistä, jotta päästään kaupalliseen standardiin, jota tarvitaan potilaiden saatavuuden ja turvallisuuden varmistamiseksi mittakaavassa. Ei kuitenkaan pidä olettaa, että tämän yhdisteen kemian oppiminen loppuu; valmistusprosessin, mittakaavan ja tuotteen muotoilun muutokset voivat tuoda mukanaan uusia haasteita ja oppeja.

MDMA:n kaupallinen kemia: tutkimuksesta potilaiden saatavuuteen.

Kirjoittanut Heather Clouting, M.Sc. MAPS Bulletin Spring 2020: Vol. 30, No. 1 Lataa tämä artikkeli. Lähes 20 vuotta sitten, viimeisenä yliopistovuonna opiskellessamme kemian kandidaatin tutkintoa, pidin kahta opiskelutoveriani ja minua kapinallisina, kun ehdotimme, että orgaaninen...

maps.org

 

[Richardrahl]

Haluan myös sanoa, että en tiedä paskaakaan tästä, mutta on oltava jotain, että muut ihmiset ymmärtävät paremmin kuin minä. ja on tutkinnot, mutta rehellinen totuus luulen, että todelliset ammattilaiset jopa ihmiset tuottavat 100s kiloa puuttuu vielä jotain ehkä nick hiekka tai muut saattavat tietää ... mutta sitten taas MAPS ei ole edes paljon enemmän tietoa vs. minä tai muut ....

 

[Richardrahl]

Luota minuun mies se EI ole niin yksinkertaista...

, se ei ole kovin monimutkaista, ja se liukenee helposti veteen. Mielestäni tämä viimeinen argumentti on myös vahvin argumentti tapaustasi vastaan. Vatsa hajottaa minkä tahansa MDMA:n muodon, koska se liukenee niin helposti. Sen biologinen hyötyosuus on erinomainen, 60-70 %. Jos olet niin huolissasi MDMA:n polymorfismista, liuota aineesi veteen, niin ei enää polymorfismia, vain MDMA-molekyylejä vedessä.

 

[Richardrahl]

Vakuutan, että olemme kaataneet veteen useita erilaisia erilaisia mdmoja, lisänneet lisää mdmoja, BOOFED sitä, IM/IV. Se on epäpuhtauksien, polymorfismin ja vastaavien aiheuttamaa huonompaa mdma:ta...

 

[triptonaut123]

Ymmärrän kaveri, MDMA ei tunnu sinusta samalta, olet käyttänyt sitä lähes 40 vuotta. Se teki aivojesi päälle tuhojaan, ja vaikka ei olisikaan, tiedät liikaa, ja taika on kadonnut. Ihmiset ovat puhuneet MDMA:n taikuuden katoamisesta 80-luvulta lähtien, se ei ole mitään uutta. Jos panen vaimoani 40 vuotta, se ei tule olemaan sama kuin ensimmäisen kuukauden aikana, sen myöntämisessä ei ole mitään häpeällistä. Jos otan MDMA:ta, tunnen lähes täyden vaikutuksen, mutta se ei ole sama silti, jotain puuttuu. En syytä siitä yhdistettä, se on täysin puhdasta, se on vain niin, että kone (aivoni) havaitsee sen eri tavalla. Jos esittelen ystävälle (ja olen tehnyt niin monta kertaa), hän saa elämänsä kokemuksen. He puhuvat siitä vielä 10 vuoden päästä, ja tiedän, että he puhuvat siitä, siksi teen sen. Mutta tiedän myös, että tuo tunne on mennyt minulta.

Tämä on luultavasti viimeinen viestini tässä viestiketjussa, koska minusta tuntuu, että puhun täällä seinälle. Etsi minulle yksi esimerkki vesiliukoisesta lääkkeestä, jolla on kirjallisuudessa ongelmia polymorfismin kanssa. Teillä tulee olemaan hyvin vaikeaa, sen voin taata. Ja jos löydät jotain apolaarista, tiedätkö, mikä on ratkaisu? Kyllä, tee siitä suola. Määritelmän mukaan millä tahansa molekyylillä, joka nautitaan liuottamalla se ensin kokonaan veteen, ei ole polymorfismiongelmia.

 

[Richardrahl]

Taikuuden menetys" ei selitä asiaa, koska vaihtoehtoista vaikutusprofiilia ovat kokeneet MDMA:ta vasta käyttäneet käyttäjät, SISÄLTÄEN MDMA-VIRGIINIT ja käyttäjät, joilla on lyhyt käyttöhistoria. Lisäksi monet käyttäjät, jotka ovat kokeneet tätä ala-arvoista MDMA:ta, kokevat edelleen perinteistä MDMA:ta muista tuote-eristä ilman, että kokemus heikkenee.....

Ja kerron teille MIES MINULLA OLI MDMA joka 100% näytti lasilta, jonka itse kiteytin uudelleen kuin kukaan muu 3-4 kertaa Dh20, asetonin ja MEOH:n avulla... se läpäisee FTIR:n... laitetaan veteen tai otetaan normaalisti ja idk mitä sanoa sillä oli Subpar vaikutus... Olen varma, että on asioita, joita emme tiedä. Joko se on polymorfi, joka vaikuttaa liukoisuuteen ja disilluusioon nesteessä tai mitä minulla ja monilla muilla ei ole aavistustakaan...

MINÄ itse tuon erän jälkeen törmäsin todella hyvään erään MDMADOTCOMista ja niin myös tyttöystäväni. Sitten kohtasi roskaa. Olen vertaillut huutokaupalla molempia noita kiteitä FTIR:llä.

Minulla on myös ollut mdma tehty safrolista penta manufacturingilta ennen mdmadotcomin erää, mutta ihmiset tarvitsivat 300+mg, se tuntui huonolta, mutta läpäisi gcms:n ja epäonnistui NMR:ssä.

Olen myös tuon 300mg asian jälkeen kohdannut hyviä eriä.. idk mikä se on mutta olen puhdistanut sen niin että se näyttää todella hyvältä, laittanut veteen jne. Ja se on todella todella todella todella outo mies... paljon enemmän kuin mitä näkee silmiin.

 

[Richardrahl]

Ymmärrän kaveri, MDMA ei tunnu sinusta samalta, olet käyttänyt sitä lähes 40 vuotta. Se teki aivojesi tuhojaan, enkä usko, että ymmärrät sitä...

Koska minulla on ollut sekä hyviä että huonoja eriä vuoden 2007 jälkeen. Ja pitkälle vuoteen 2021/22 olen löytänyt hyvälaatuista mdma:ta. Ja huono erä jälkeen. Siinä on def jotain. Mitä minulla ei ole aavistustakaan. Ja ei. Laittamalla tuon todella puhtaan monikiteisen FTIR-testatun mdma:n veteen... oli edelleen pätemättömiä vaikutuksia... menossa takaisin mdmadotcomin erään se oli hyvä. Takaisin roskatuotteeseen se oli roskaa. Kokeile mdmadotcom uudelleen kokeiltuaan roskaruokaa ja odottamalla....

Se toimii odotetusti

MdmaDOTCOM erien jälkeen ja muutaman muun se ei väliä boofed tai vedessä tai mitä se vain toimi. Surullista, että minulla ei ole enää pääsyä NMR:ään saadakseni paremman kuvan.

 

[Richardrahl]

Etsi minulle yksi esimerkki vesiliukoisesta lääkkeestä, jonka kirjallisuudessa on ongelmia polymorfismin kanssa.

Okei, minä pureudun.

Abbott Laboratoriesin antiretroviraalisen lääkkeen, HIV-infektion ja aidsin hoitoon käytettävän ritonaviirin ja polymorfismiin liittyvien ongelmien seurauksia ei ole vielä yleisesti ymmärretty. Maailmanlaajuinen lääketeollisuus ei ole vielä laajalti ryhtynyt vältteleviin toimiin polymorfismin suhteen, joten on syytä toistaa tarina.


Vuonna 1996 Abbott toi markkinoille tehokkaan proteaasinestäjän Norvir®, jonka kehittäminen oli maksanut yritykselle yli 200 miljoonaa dollaria. Lääke oli muotoiltu kapseloiduksi etanoli-vesiliuokseksi. Kesällä 1998 lääkkeen toimitukset keskeytyivät, kun eräässä tehtaassa Yhdysvalloissa ja myöhemmin eräässä tehtaassa Italiassa ilmeni uusi kidemuoto (polymorfismi). Tällä uudella, termodynaamisesti vakaammalla polymorfisella muodolla oli hyvin erilaiset fysikaaliset ominaisuudet kuin aiemmalla materiaalilla, ja Abbott joutui vetämään lääkkeen pois myynnistä. Uusi muoto ei läpäissyt liukenemiskokeita ja saostui kapseleissa. Yhtiö menetti arviolta 250 miljoonaa dollaria myynnistä sekä satoja miljoonia dollareita yrittäessään saada alkuperäistä polymorfia takaisin, kun tuote oli poissa markkinoilta. Epäilemättä monet aidsia sairastavat eivät saaneet apua tuotteen puuttumisesta. Näytti siltä, että valmistuksen aikana saatu hajoamistuote oli käynnistänyt toisen kiteisen muodon, toisen polymorfin, syntymisen.

 

[Richardrahl]

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169409X03002230

Polymorfismin vaikutus lääkkeiden valmistukseen

Kun lääkeaineen polymorfismi on tiedossa, geneerisen farmasian tutkijan on suunniteltava formulaatio, joka voittaa polymorfismin vaikutukset. Hyvin vesiliukoisilla yhdisteillä ei ole vaikutusta bioekvivalenssiin, koska ensimmäinen vaihe minkä tahansa lääkkeen biologisessa hyötyosuudessa on liukeneminen. Ainoa vaikutus, joka polymorfismilla voi olla hyvin vesiliukoisen yhdisteen tapauksessa, on valmistettavuus. On raportoitu [1], että hiukkasten muoto ja jauheen tiheys

Kuitenkin mdma-käyttäjät ovat murskanneet sen ennen veteen menoa...

Polymorfismin vaikutus formulaation bioekvivalenssiin

Kuten ritonaviiri-esimerkissä osoitettiin, polymorfismin ensisijainen vaikutus liittyy lääkevalmisteen liukenemiseen. Liukeneminen on bioekvivalenssin edellytys, koska lääkkeen on ensin liukeneva ennen kuin se voi imeytyä ruoansulatuskanavasta [18]. Yleensä vakaimmalla polymorfisella muodolla on alhaisin liukoisuus. Koska bioekvivalenssi on suhteellista biologista hyötyosuutta, huonosti liukenevien yhdisteiden tapauksessa polymorfismi olisi voitettava formulointikemian avulla.

Johtopäätös
Lääkeaineen polymorfioiden vaikutus geneeristen lääkkeiden kehittämiseen liittyy lääkeaineen liukoisuuteen ja lääkevalmisteen liukenemiseen. Kun polymorfismin olemassaolo on tunnistettu kirjallisuuden avulla, on arvioitava saatavilla oleva lääkeaine. Lääkeaineen liukoisuuden perusteella voidaan kehittää formulaatioita. Jos yhdisteiden liukoisuus on huono, formulaatio on kehitettävä siten, että polymorfismin vaikutus

 

[Richardrahl]

Liukoisuuden merkitys lääkkeiden biologiseen hyötyosuuteen

Liukoisuus on liuenneen aineen kyky liueta liuottimeen niin, että liuoksesta muodostuu liuottimeen homogeeninen liuos. Tähän ominaisuuteen vaikuttavat lämpötila ja paine[17]. Tyypilliset vesiliukoisuudet on ilmoitettu useissa farmakopeoissa, kuten Yhdysvaltain farmakopeassa(taulukko 1).
Liukoisuus on lääkkeiden olennainen ominaisuus, koska niiden on liukeneva, jotta ne imeytyisivät kalvojen läpi ja pääsisivät vaikutuskohtaan. Näin ollen liukoisuus on yksi kriittisimmistä ja tärkeimmistä parametreista, jotka vaikuttavat lääkkeen biologiseen hyötyosuuteen eli lääkkeen kykyyn olla saatavilla sopivana pitoisuutena vaikutuskohdassa lääkeannosmuodosta ja antoreitistä riippumatta.


Liukoisuusparametrin tärkeys on vahvistettu biolääketieteellisessä luokitusjärjestelmässä (Biopharmaceutical Classification System, BCS)[24], joka on tieteellinen kehys lääkeaineiden luokittelemiseksi niiden vesiliukoisuuden ja suoliston läpäisevyyden perusteella[22,25]. BCS:ssä otetaan huomioon kolme päätekijää, jotka säätelevät lääkeaineen imeytymisnopeutta ja -laajuutta välittömästi vapautuvista kiinteistä oraalisista annosmuodoista: (1) liukeneminen, (2) liukoisuus ja (3) suolen läpäisevyys. BCS:n mukaan lääkeaineet luokitellaan seuraavasti:

• Luokka 1: korkea liukoisuus - korkea läpäisevyys.
• Luokka 2: Vähäinen liukoisuus - suuri läpäisevyys.
• Luokka 3: korkea liukoisuus - matala läpäisevyys.
• Luokka 4: Vähäinen liukoisuus - alhainen läpäisevyys.
  
  
  Itse asiassa on osoitettu, että erot yhden ja toisen polymorfin liukoisuuden välillä ovat tyypillisesti alle 2-kertaisia[34] tai harvemmin 5-kertaisia[35]. Näin ollen, vaikka polymorfi voi tarjota lievän parannuksen liukoisuuteen verrattuna alkuperäiseen yhdisteeseen, tämä etu voi kompensoitua sillä, että se on myös vähemmän stabiili kuin alkuperäinen yhdiste, ja näin ollen tämän polymorfin valitsemisesta alkuperäiseen yhdisteeseen nähden ei välttämättä ole mitään etua. Itse asiassa metastabiilit ja liukoisemmat muodot pyrkivät muuttumaan termodynaamisesti vakaammaksi muodoksi suhteellisen lyhyessä ajassa. Tiettyjen apuaineiden läsnäolo tai tietyt kemialliset ja/tai teknologiset prosessit voivat nopeuttaa siirtymistä kiinteään olomuotoon[36,37]. Tämä siirtyminen voi tapahtua metastabiilien muotojen suhteellisen termodynaamisen stabiilisuuden mukaisesti tai sitä voi nopeuttaa yhden polymorfin siementen esiintyminen toisessa, millä voi olla merkittäviä vaikutuksia kliiniseen käytäntöön, kuten ritonaviirin tapauksessa (ks. erityinen kohta).
  Solvaatit, joita kutsutaan myös epäasianmukaisesti pseudopolymorfoiksi[38], ovat kiteisiä kiinteitä aineita, joiden kiderakenteessa on joko stoikiometrinen tai ei-stoikiometrinen osuus liuotinta. Kun sulautunut liuotin on vesi, solvaattia kutsutaan hydraatiksi[27]. Yleisesti ottaen ei ole toivottavaa käyttää solvaatteja lääkkeissä ja farmaseuttisissa tuotteissa, koska orgaanisen liuottimen jäämät voivat olla myrkyllisiä. Kaikkia ihmisille tarkoitettujen tuotteiden sisältämiä orgaanisia liuottimia koskevissa säännöksissä asetetaan erityiset rajat sille, kuinka paljon päivittäinen altistuminen liuotinjäämille valmisteessa on sallittua.
  Lääkkeen liukoisuus ja liukenemisnopeus voivat vaihdella merkittävästi eri solvaattien ja erityisesti hydraattien välillä. Tärkeät farmaseuttisia solvaatteja ja hydraatteja koskevat katsaukset ovat Morrisin[39] sekä Khankarin ja Grantin[11] katsaukset.
  Hydraattien liukenemisnopeus voi olla nopeampi tai hitaampi kuin vastaavan vedettömän muodon, mutta useimmiten ensin mainitut ovat hitaampia kuin jälkimmäiset[40], mikä johtuu ehkä siitä, että lääkemolekyylissä on vähemmän paikkoja, jotka ovat käytettävissä vuorovaikutukseen veden kanssa liukenemisen aikana. Klassinen esimerkki on teofylliinihydraatti, joka liukenee nopeammin kuin sen hydraattimuoto[41,42].
  Muissa tapauksissa hydraattimuoto liukenee nopeammin kuin sen vedetön muoto: esimerkiksi erytromysiinidihydraatin liukenemisnopeuden havaittiin olevan huomattavasti nopeampi kuin monohydraatin ja vedettömän muodon[43,44].
  Glibenklamidi on eristetty pentanoli- ja tolueenisolvaatteina, ja näillä solvaateilla oli suurempi liukoisuus ja liukenemisnopeus kuin kahdella liukenemattomalla polymorfilla[45].
  Hydraattien ja vedettömien muotojen fysikaalinen stabiilisuus riippuu voimakkaasti ympäristön suhteellisesta kosteudesta ja/tai lämpötilasta[46,47,48], ja siirtymiä yhdestä muodosta toiseen tapahtuu varastointiolosuhteiden ja/tai teknologisten käsittelyjen vaihtelun seurauksena[37,49].
  Erityisesti vedettömästä olomuodosta hydraatiksi siirtyminen voi tapahtua liukenemisen aikana lääkeaineen ja väliaineen rajapinnalla, ja se voi vaikuttaa liukenemisnopeuteen ja mahdollisesti biologiseen hyötyosuuteen[46].

Seuraavissa kappaleissa kerrotaan useita esimerkkejä huonosti liukenevista lääkeaineista, joiden osalta polymorfiset kysymykset osoittautuivat tärkeiksi.

5.1. Kloramfenikoli-palmitaatti

Vuosikymmeniä vanha klassinen esimerkki polymorfisuuden merkityksestä biologiselle hyötyosuudelle on kloramfenikolipalmitaatti, kloramfenikolin aihiolääke, jolla on antibioottiominaisuuksia ja joka kehitettiin tavoitteena saada miellyttävämmän makuinen johdannainen[64]. Kloramfenikolipalmitaattia esiintyy kolmessa polymorfisessa muodossa[65,66,70,71], jotka ovat vakaa muoto A (biologisesti inaktiivinen modifikaatio), metastabiili muoto B (aktiivinen modifikaatio) ja epästabiili muoto C[67], jotka on viime aikoina karakterisoitu täydellisesti analyysimenetelmien kehittymisen ansiosta[68,69]. Polymorfi A on termodynaamisesti stabiilimpi, mutta sen imeytyminen ihmisiin on huomattavasti vähäisempää kuin polymorfi B:n[72], koska muoto B liukenee nopeammin kuin muoto A ja sen liukoisuus on paljon suurempi[73]. Tämä liukoisuusero johtaa luultavasti eroihin esterin hydrolyysinopeuksissa ja siten eroihin oraalisessa imeytymisessä, jos otetaan huomioon, että kloramfenikolipalmitaatin on hydrolysoitava suoliston esteraaseilla ennen kuin se voi imeytyä[74]. Nämä tulokset osoitti myös se, että stabiilin polymorfin A saavuttamat seerumipitoisuudet olivat alhaiset, kun taas metastabiililla polymorfilla saatiin paljon korkeammat seerumipitoisuudet, kun sama annos annettiin[75].

5.2. Oksitetrasykliini

Vaikka useiden vuosien ajan on eri tutkimusten perusteella tiedetty, että potilaan veren oksitetrasykliinipitoisuudet vaihtelivat oksitetrasykliinikapselien toimittajan mukaan[77] tai että oksitetrasykliinitablettien in vitro -liukenemistulokset vaihtelivat eri lähteiden mukaan[78], vasta viime aikoina nämä erot on yhdistetty erilaisten polymorfien esiintymiseen[76]. A-muodon polymorfista valmistetut tabletit liukenivat huomattavasti hitaammin kuin B-muodon polymorfista valmistetut tabletit: A-muodon polymorfista valmistetut tabletit liukenivat noin 55-prosenttisesti 30 minuutissa, kun taas B-muodon polymorfista valmistetut tabletit liukenivat lähes täydellisesti (95 %) samaan aikaan. Lisätutkimukset oksitetrasykliinipolymorfien fysikaalisten ja kemiallisten ominaisuuksien kuvaamiseksi olisivat hyödyllisiä, sillä kirjallisuudessa ei ole saatavilla uusia töitä.

5.3. Karbamatsepiini

Epilepsian ja kolmoishermosärkyjen hoidossa käytettävän lääkkeen karbamatsepiinin hyvin erilaiset polymorfiset muodot löydettiin klassisilla kiteytysmenetelmillä ja karakterisoitiin täysin fysikaalis-kemiallisesta näkökulmasta[79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89]. Viime aikoina kiteiden suunnittelustrategia on helpottanut 13 uuden karbamatsepiinin kiteisen faasin supramolekulaarista synteesiä[90].
Vaikka eri tutkimukset osoittivat, että karbamatsepiinin vedettömillä ja dihydraattimuodoilla on samanlainen farmakokinetiikka ihmisillä[92], ja toinen tutkimus osoitti, että geneerisen karbamatsepiinivalmisteen ja innovaattorivalmisteen välillä ei ole eroja biologisessa hyötyosuudessa[93], on raportoitu useista kliinisistä epäonnistumisista karbamatsepiinin kanssa[94,95]. Erityisesti useita ongelmia havaittiin geneeristen karbamatsepiinitablettien kanssa, jotka vedettiin takaisin kliinisten epäonnistumisten ja liukenemismuutosten vuoksi[96]. Ehdotettiin, että kliinisten parametrien eroavaisuudet ja toistamaton kliininen käyttäytyminen geneeristen karbamatsepiinitablettien eri erien ja toimittajien välillä johtuivat kosteuden imeytymisestä varastoinnin aikana. Itse asiassa tiedetään hyvin, että vedetön karbamatsepiini muuttuu dihydraatiksi 1 tunnin kuluessa, kun vedetön muoto suspendoidaan veteen[91]. Hiljattain vahvistettiin, että karbamatsepiinin alkuperäinen liukenemisnopeus oli järjestyksessä muoto III > muoto I > dihydraatti, kun taas AUC-arvojen järjestys oli muoto I > muoto III > dihydraatti. Tämä ristiriita voi johtua siitä, että GI-nesteissä muoto III muuttuu nopeasti dihydraatiksi[97].

5.4. Ritonaviiri

Ritonaviirilla, proteaasinestäjien luokkaan kuuluvalla proteaasinestäjien lääkkeellä, jota käytetään HIV-1-infektioiden hoitoon, havaittiin olevan polymorfismia, joka vaikuttaa voimakkaasti liukoisuuteen ja liukenemisnopeuteen. Alun perin oli kuvattu vain yksi muoto, joka oli muotoiltu pehmeiksi geelikapseleiksi, jotka sisälsivät etanoli-vesiliuosmolekyylin. Kaksi vuotta tuotteen markkinoille saattamisen jälkeen useat erät eivät täyttäneet liukenemisvaatimuksia. Uusi termodynaamisesti stabiili muoto II löydettiin, mutta tämä muoto saostui liuoksesta, ja sen luontainen liukoisuus oli ~50 % pienempi kuin vertailumuodon. Tämä pakotti lopulta valmistajan vetämään alkuperäisen formulaation pois markkinoilta[36] ja muotoilemaan sen uudelleen öljymäiseen aineeseen.
Käyttämällä kiinteän tilan spektroskopia- ja mikroskopiatekniikoita, kuten kiinteän tilan NMR- ja lähi-infrapunaspektroskopiaa, jauhe-röntgendiffraktiota ja yksikideröntgenkuvausta, ritonaviirilla havaittiin olevan konformaatiopolymorfismia, jolla on kaksi ainutlaatuista kideristikkoa, joilla on merkittävästi erilaiset liukoisuusominaisuudet[98]. Lisäksi HT-seulonnassa tunnistettiin yhteensä viisi muotoa, kaksi tunnettua muotoa ja kolme tuntematonta muotoa[60].

5.5. Atorvastatiinikalsium

Atorvastatiinikalsium on 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi A:n (HMG-CoA) reduktaasin estäjä, jolla on vahva kyky alentaa veren kolesterolia. Atorvastatiini on statiinien suosituin molekyyli, jonka Pfizer kehitti ja markkinoi kauppanimellä Lipitor®[121], ja se oli Yhdysvaltojen myydyin lääke, kunnes sen patentti päättyi vuonna 2011. Atorvastatiini on epästabiili, ja hydroksihappomuoto (HF) muuttuu laktonimuodoksi (LF), joka on 15 kertaa vähemmän liukoinen kuin hydroksihappomuoto[103,104]. Tämä atorvastatiinikalsiumin epävakaus, joka johtaa huonoon liukoisuuteen (0,1 mg/ml), on tärkein syy lääkkeen heikkoon hyötyosuuteen suun kautta annostelun jälkeen: ATC:n absoluuttinen hyötyosuus on vain 14 %[105].
Ainakin 60 polymorfista muotoa/solvaattia/hydraattia on patentoitu[99,100,101], ja useat lääkeyritykset kehittävät tai ovat kehittäneet geneerisiä lääkevalmisteita, jotka perustuvat erilaisiin atorvastatiinikalsium-polymorfiineihin.
Patenttien voimassaolon päättymisen vuoksi useat yritykset tuottavat atorvastatiinikalsiumin vaikuttavaa lääkeainetta (API), joka on saatavilla markkinoilla stabiilina kiteisenä polymorfina I tai amorfisena muotona. Ei ollut epätavallista todentaa polymorfisten epäpuhtauksien esiintyminen markkinoille saatetussa atorvastatiinikalsiumissa (API), millä oli vaikutuksia lääkkeen biologiseen hyötyosuuteen ja stabiilisuuteen[102].

5.6. Aksitinibi

Axitinibi on endoteelin kasvutekijän tyrosiinikinaasi-inhibiittori, joka keskeyttää kasvaimen angiogeneesin ja estää siten syöpäsolujen kasvua. Sen voimakkaan molekyylijoustavuuden vuoksi on löydetty 60 solvaattia, solvaattien polymorfia ja viisi vedetöntä muotoa[106,107,108,109]. Kaupallinen formulaatio kauppanimellä Inlyta® sisältää vakaan vedettömän muodon. On epätavallista, että tavanomaiset kiteytysmenetelmät eivät johtaneet tämän vakaimman polymorfin löytämiseen, vaan se saatiin harvinaisella menetelmällä, jossa solvaatit liuotettiin korkeassa lämpötilassa. Desolvaatiopolun ymmärtäminen oli ratkaisevan tärkeää aksititinibin vakaimman polymorfin saamiseksi[107].

5.7. Fenyylibutatsoni

Fenyylibutatsoni on voimakas reumalääke, jota on olemassa eri polymorfisissa[110,111,112] ja solvatoituneissa muodoissa[113]. Kahden eri polymorfisen muodon välillä korostettiin erilaisia liukoisuuksia, liukenemisnopeuksia ja oraalista imeytymistä[114].

5.8. Rifaksimiini

Rifaksiini on rifamysiinin synteettinen johdannainen, jonka imeytyminen ruoansulatuskanavasta on hyvin vähäistä, mutta jolla on kuitenkin laaja antibakteerinen aktiivisuus[115,116,117]. Euroopan farmakopean mukaan rifaksimiinilla on kidepolymorfiaa[118], ja useita polymorfioita (α, β, γ, δ, ε) on kuvattu[119]. Kaupallisesti käytetään termodynaamisesti stabiilimpaa muotoa, polymorfia α. In vitro -tutkimukset osoittavat, että näiden polymorfien liukenemis- ja liukenemisnopeudet vaihtelevat, ja koirilla tehdyissä in vivo -tutkimuksissa havaittiin erilaisia farmakokineettisiä malleja, joista δ- ja γ-polymorfit osoittavat korkeinta systeemistä biologista hyötyosuutta[119]. Blandizzi ja muut[120] vertasivat yhtä geneeristä rifaksimiinivalmistetta merkkituotteeseen (jälkimmäinen sisälsi vain polymorfia-α) ja havaitsivat, että useimmat PK-parametrit, kuten plasmassa saavutettu korkein pitoisuus (Cmax), pitoisuus-aikakäyrän alapuolinen pinta-ala (AUC) ja kumulatiivinen erittyminen virtsaan, olivat merkittävästi korkeammat geneerisen rifaksimiinin antamisen jälkeen. Geneerisen valmisteen röntgendiffraktioanalyysi osoitti sekä rifaksimin-α:n että amorfisen rifaksiminin esiintymisen, mikä on voinut osaltaan vaikuttaa geneerisen valmisteen lisääntyneeseen systeemiseen hyötyosuuteen.


Uuden lääkkeen hyväksymistä varten Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) lääkeaineohjeissa todetaan, että lääkeaineen polymorfien, hydraattien ja amorfisten muotojen havaitsemiseksi on käytettävä "asianmukaisia" analyysimenetelmiä, ja niissä korostetaan myös lääkeaineen kidemuodon hallinnan tärkeyttä tuotekehityksen eri vaiheissa[122].
Nykyaikaisilla tekniikoilla, kuten ss-NMR:llä ja NIR:llä, voidaan tunnistaa annosmuodoissa olevat polymorfit (rajoissa), ja niiden pitäisi auttaa parantamaan polymorfien mekanistista ymmärtämistä tulevissa tutkimuksissa[123]. Nopeilla ja helposti sovellettavilla tekniikoilla, kuten DSC:llä, voidaan määrittää eri polymorfien liukoisuus hyvin nopeasti ja tarkasti[124]. Paremman liukoisuuden ja biologisen hyötyosuuden omaavien kidemuotojen valinta on mahdollista, kun sovelletaan asianmukaisia strategioita, joilla taataan lääkkeen säilyvyys lääkevalmisteen säilyvyysaikana. Arvioimalla kiteiden siirtymiä asianmukaisilla analyysitekniikoilla voidaan ennustaa ei-toivottuja muuntumia lääkevalmisteen säilyvyysaikana.

 

[Richardrahl]

Liukeneminen ja liukoisuus on bioekvivalenssin edellytys, koska lääkkeen on ensin liukeneva ennen kuin se voi imeytyä ruoansulatuskanavasta, joten voimme sopia siitä, että ok ok. Ja jos murskaamme mdma:n hienoksi partikkeliksi ja teemme Molly-vedestä tai mistä tahansa, kaiken pitäisi toimia/ olla samanlaista, mutta....


Kiteiset hydraatit ovat farmaseuttisesti tärkeä kidemuodon tyyppi. Arviolta kolmannes vaikuttavista lääkeaineista pystyy muodostamaan hydraatin.27 Vesimolekyylin (-molekyylien) lisääminen kideristikkoon muuttaa lääkeaineen fysikaalista rakennetta ja ominaisuuksia, mukaan lukien muutokset mitoissa, muodossa, symmetriassa ja yksikkösolussa.28 Nämä muutokset johtavat eroihin farmaseuttisissa ominaisuuksissa, kuten liukoisuudessa ja kemiallisessa stabiilisuudessa.28 Fysikaalisen rakenteen ja ominaisuuksien muuttuminen, joka tapahtuu, kun muodostuu hydraatti, olisi otettava huomioon liukoisuutta ennustavassa mallissa. Useimmissa liukoisuuden arviointimenetelmissä kuitenkin joko oletetaan stabiilin vedettömän kiteen muoto tai niissä ei oteta huomioon eri kidemuotojen, myös hydraattien, vaikutusta. Tämä voi olla ongelmallista, kun otetaan huomioon, että metastabiilin vedettömän muodon on osoitettu olevan 2, 3 ja jopa 22 kertaa liukoisempi kuin sen hydraatti.29-30 Tämän seurauksena olisi teoreettisesti odotettavissa, että pelkkään vedettömään kidemuotoon perustuvat vesiliukoisuusarviot ennustaisivat yleensä liikaa sellaisen lääkeaineen liukoisuutta, joka muodostaa vedessä stabiilimman hydraatin.

Polymorfien liukoisuussuhteen ennustamiseksi on kehitetty teoreettinen malli31 . Malleja, joissa otettaisiin huomioon hydraattien aiheuttamat lisäenergiat tai se, miten nämä energiat vaikuttaisivat kokonaisliukoisuuteen, ei kuitenkaan ole. Tämän vuoksi tämän tutkimuksen tavoitteena on kuvata matemaattinen malli, joka perustuu ideaalisen liukoisuusyhtälön laajennukseen ja jolla voidaan kohtuullisesti arvioida hydraatin liukoisuus. Tässä mallissa tutkitaan ajatusta, jonka mukaan vedettömän liuenneen aineen dehydraatioenergian lisäksi otetaan huomioon myös vedettömän aineen sulamisenergia. Mallin avulla voidaan arvioida liukoisuuseroja, joita voi esiintyä hydratoituneen ja vedettömän lääkemuodon välillä.

 

[Mdp2p]

Ainoa Mdma, joka on olemassa, on kuvassa oleva, jonka näytän (minulla on enemmän), kaikki muut ovat epäpuhtauksia

Olen onnekas, että olen ystävä, vaikka tuhannet ja taas tuhannet kilometrit erottavat meidät taiteilijasta, joka syntetisoi maailman parasta Mdma:ta

 

[Richardrahl]

Näen 2 tai 3 erilaista kiderakennetta noista kiteistä, joilla voi kokemukseni mukaan olla syvällisiä vaikutuksia.....

Henkilökohtaisesti tarvitsisin nähdä mitä enemmän näyttää ylhäältä näyttää yhtenäiseltä ja 1 tyyppi tai muoto mdma ja toinen näyttää tyypiltä 2 tai 3. yläpuolisko näyttää yhtenäisemmältä kuin alapuolisko. is what i'm getting at what I'm getting at

 

[Mdp2p]

Nauti maailman suurimman kiteen (28 g ) näyttävyydestä.

 

[Mr Good Cat]

Onko se jään muodossa?

 

[AKWA]

Se on geometrinen luonnonoikku. Epätäydellisen täydellinen kaikin tavoin.

 

[Mdp2p]

Outcast se olisi unelma syntetisoida mdma... mutta minulla oli hyvin, hyvin huono kokemus glycidatopmk (tulli) ja pelosta en vaadi uudelleen

Voisin syntetisoida MDMA:ta saman laatuisena, koska ystäväni antoi minulle tutoriaalin, jonka olen tallentanut pdf:nä. Ehkä en voisi tehdä yhtä jättimäistä kristallia, koska tarvitaan paljon uudelleenkiteyttämisen osaamista, jotta voidaan valmistaa tällainen hirviömäinen kristalli.

Minua lohduttaa se, että olen maailman parhaan mdma-syntetisaattorin ystävä, vaikka hän on tuhansien kilometrien päässä minusta.

 

[Mr Good Cat]

Käytitkö MDMA HCl:n ylikyllästettyä vesiliuosta? Mihin lämpötilaan asti lämmitit sitä?

 

[Mdp2p]

omilla sanoillaan:


Kiteytyminen oli 80 °C:ssa.

jättikide kasvatettiin alkuperäisestä freebase + 33 % hcl-liuoksesta.

johon lisättiin ylimääräistä H2O:ta

sitä ei kuumennettu

 

[Mr Good Cat]

Mielenkiintoista. Luultavasti missasin jotain tieteellisestä keskustelustanne. Voisitko lähettää minulle linkin tästä kiteytysmenetelmästä, pls?

 

[bblanco]

PURE MDMA HCL lasikiteet - BLANCOBERGS HOME GROWN FINEST: