article rédigé par beagle et rhodium, extrait du vespiaire. vérifiez le lien 4 références !!
Introduction
Il s'agit de l'un des domaines de recherche les plus prometteurs sur les analogues de la cocaïne que j'ai rencontré. Dans l'article [1], les auteurs tentent de trouver un équivalent de la méthadone pour les cocaïnomanes. C'est-à-dire une substance qui aurait certains des effets de la cocaïne sans toute l'euphorie (Coke-Lite®, je suppose qu'on l'appellera [note du fidelis : je pense qu'il serait amusant de l'appeler coke diététique lol]). La recherche était basée sur des travaux effectués en 1973 (par Clarke [2]) dans lesquels une série de composés similaires avait été fabriquée et n'avait pas provoqué de stimulation chez les souris (c'est-à-dire pas de plaisir). Toutefois, dans cette étude, les composés se sont révélés jusqu'à 30 fois plus puissants que la cocaïne pour bloquer le transport de la dopamine ou la liaison de la cocaïne à son récepteur. Les résultats sont donc assez déroutants. Il est possible que les chercheurs aient trouvé une piste dans leur recherche de la coke-adone, ou qu'ils aient trouvé une série d'analogues de la coke ridiculement faciles à synthétiser et très puissants. Quoi qu'il en soit, il s'agit d'un travail intéressant. Ils sont actuellement en train de shooter des singes pour voir s'ils aiment ça ou pas, mais il faudra peut-être des années avant qu'ils ne publient leurs travaux. Peut-être que quelqu'un pourrait les aider. Je dis toujours qu'il ne faut jamais envoyer un singe faire le travail d'un homme.
Dans l'article de Clarke de 1973 [2], une série d'analogues de la cocaïne à structure réduite est synthétisée, dans laquelle deux carbones et un groupe ester ont été retirés du squelette tropane, ce qui donne des 4-phényl-pipéridines avec un groupe ester en position 3. Le composé le plus actif de leur série est environ 30 fois plus puissant que la cocaïne (en bloquant l'absorption de la dopamine). La synthèse est beaucoup plus facile que celle de tout autre analogue actif de la cocaïne et se fait à partir de réactifs non exotiques.
La principale matière première utilisée par les auteurs est l'arécoline (ester méthylique de l'acide N-méthyl-pipéridine-3-carboxylique 3,4-insaturé), le principe actif de la populaire noix de bétel rouge. Le traitement de cet ester alpha,bêta-insaturé avec le réactif de Grignard, le bromure de 4-chlorophénylmagnésium, a donné lieu à quatre produits, facilement regroupés en deux formes racémiques de chaque isomère cis et trans. L'isomère cis racémique est deux fois plus puissant que la cocaïne, tandis que l'isomère trans racémique est deux fois moins puissant.
Les auteurs commencent par l'arecoline (le composé actif de la noix de bétel) : ester méthylique de l'acide N-méthyl-pipéridine-3-carboxylique avec une double liaison entre les positions 3 et 4). La réaction de ce composé avec un réactif de Grignard à base de bromure de 4-chlorophénylmagnésium donne un mélange de quatre entités distinctes au total : Un mélange cis- et trans dans un rapport 3:1, chacun constitué de deux isomères, chaque isomère étant également racémique, que les auteurs résolvent par cristallisation fractionnée comme leurs acides dibenzoyl tartriques, mais cela n'est pas strictement nécessaire puisque chacun des isomères est actif. Le bromhydrate d'arécoline est une matière première commerciale assez bon marché, 80 $/50 g chez Aldrich. Je pense également qu'il est utilisé en médecine vétérinaire.
Schéma synthétique
La base libre d'Arecoline a été préparée en traitant le bromhydrate d'Arecoline du commerce avec du bicarbonate de sodium aqueux concentré, suivi d'une extraction avec du chlorure de méthylène, d'un séchage complet des extraits sur du sulfate de magnésium anhydre, suivi d'une filtration par aspiration et d'une évaporation du solvant dans le vide. La base libre a ensuite été utilisée telle quelle dans l'étape suivante.
A une solution de 166 ml de bromure de 4-chlorophénylmagnésium 1M dans 700 ml d'éther, on a ajouté 12,9 g de freebase d'arecoline dans 300 ml d'éther à -10°C. Le mélange a été agité à -10°C, puis le bromure de 4-chlorophénylmagnésium a été évaporé. Le mélange a été agité à -10°C pendant 30 minutes, versé sur de la glace et traité avec 200ml de HCl 10%. La couche aqueuse a été séparée, lavée avec 200 ml d'éther, refroidie dans un bain de glace et 100 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium ont été ajoutés. La solution a été extraite avec 2x100ml d'éther, lavée avec de la saumure, séchée et concentrée dans le vide. Le mélange brut a été cristallisé à partir d'EtOAc/hexane pour donner l'isomère cis racémique sous forme de solide blanc (5g, 22%). Un isomère cis supplémentaire (Total : 12,4g, 56%, mp 98-99°C), ainsi que 2,0g (18%) de l'isomère trans ont été obtenus par chromatographie flash de la liqueur mère.
Introduction
Il s'agit de l'un des domaines de recherche les plus prometteurs sur les analogues de la cocaïne que j'ai rencontré. Dans l'article [1], les auteurs tentent de trouver un équivalent de la méthadone pour les cocaïnomanes. C'est-à-dire une substance qui aurait certains des effets de la cocaïne sans toute l'euphorie (Coke-Lite®, je suppose qu'on l'appellera [note du fidelis : je pense qu'il serait amusant de l'appeler coke diététique lol]). La recherche était basée sur des travaux effectués en 1973 (par Clarke [2]) dans lesquels une série de composés similaires avait été fabriquée et n'avait pas provoqué de stimulation chez les souris (c'est-à-dire pas de plaisir). Toutefois, dans cette étude, les composés se sont révélés jusqu'à 30 fois plus puissants que la cocaïne pour bloquer le transport de la dopamine ou la liaison de la cocaïne à son récepteur. Les résultats sont donc assez déroutants. Il est possible que les chercheurs aient trouvé une piste dans leur recherche de la coke-adone, ou qu'ils aient trouvé une série d'analogues de la coke ridiculement faciles à synthétiser et très puissants. Quoi qu'il en soit, il s'agit d'un travail intéressant. Ils sont actuellement en train de shooter des singes pour voir s'ils aiment ça ou pas, mais il faudra peut-être des années avant qu'ils ne publient leurs travaux. Peut-être que quelqu'un pourrait les aider. Je dis toujours qu'il ne faut jamais envoyer un singe faire le travail d'un homme.
Dans l'article de Clarke de 1973 [2], une série d'analogues de la cocaïne à structure réduite est synthétisée, dans laquelle deux carbones et un groupe ester ont été retirés du squelette tropane, ce qui donne des 4-phényl-pipéridines avec un groupe ester en position 3. Le composé le plus actif de leur série est environ 30 fois plus puissant que la cocaïne (en bloquant l'absorption de la dopamine). La synthèse est beaucoup plus facile que celle de tout autre analogue actif de la cocaïne et se fait à partir de réactifs non exotiques.
La principale matière première utilisée par les auteurs est l'arécoline (ester méthylique de l'acide N-méthyl-pipéridine-3-carboxylique 3,4-insaturé), le principe actif de la populaire noix de bétel rouge. Le traitement de cet ester alpha,bêta-insaturé avec le réactif de Grignard, le bromure de 4-chlorophénylmagnésium, a donné lieu à quatre produits, facilement regroupés en deux formes racémiques de chaque isomère cis et trans. L'isomère cis racémique est deux fois plus puissant que la cocaïne, tandis que l'isomère trans racémique est deux fois moins puissant.
Les auteurs commencent par l'arecoline (le composé actif de la noix de bétel) : ester méthylique de l'acide N-méthyl-pipéridine-3-carboxylique avec une double liaison entre les positions 3 et 4). La réaction de ce composé avec un réactif de Grignard à base de bromure de 4-chlorophénylmagnésium donne un mélange de quatre entités distinctes au total : Un mélange cis- et trans dans un rapport 3:1, chacun constitué de deux isomères, chaque isomère étant également racémique, que les auteurs résolvent par cristallisation fractionnée comme leurs acides dibenzoyl tartriques, mais cela n'est pas strictement nécessaire puisque chacun des isomères est actif. Le bromhydrate d'arécoline est une matière première commerciale assez bon marché, 80 $/50 g chez Aldrich. Je pense également qu'il est utilisé en médecine vétérinaire.
Schéma synthétique
La base libre d'Arecoline a été préparée en traitant le bromhydrate d'Arecoline du commerce avec du bicarbonate de sodium aqueux concentré, suivi d'une extraction avec du chlorure de méthylène, d'un séchage complet des extraits sur du sulfate de magnésium anhydre, suivi d'une filtration par aspiration et d'une évaporation du solvant dans le vide. La base libre a ensuite été utilisée telle quelle dans l'étape suivante.
A une solution de 166 ml de bromure de 4-chlorophénylmagnésium 1M dans 700 ml d'éther, on a ajouté 12,9 g de freebase d'arecoline dans 300 ml d'éther à -10°C. Le mélange a été agité à -10°C, puis le bromure de 4-chlorophénylmagnésium a été évaporé. Le mélange a été agité à -10°C pendant 30 minutes, versé sur de la glace et traité avec 200ml de HCl 10%. La couche aqueuse a été séparée, lavée avec 200 ml d'éther, refroidie dans un bain de glace et 100 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium ont été ajoutés. La solution a été extraite avec 2x100ml d'éther, lavée avec de la saumure, séchée et concentrée dans le vide. Le mélange brut a été cristallisé à partir d'EtOAc/hexane pour donner l'isomère cis racémique sous forme de solide blanc (5g, 22%). Un isomère cis supplémentaire (Total : 12,4g, 56%, mp 98-99°C), ainsi que 2,0g (18%) de l'isomère trans ont été obtenus par chromatographie flash de la liqueur mère.
