Dans la partie précédente, nous avons expliqué ce que sont les énantiomères en général et nous avons pris l'exemple de l'amphétamine. Je ne m'arrêterai pas à l'explication des termes, toutes les définitions nécessaires ont été données dans cette rubrique. Aujourd'hui, nous allons parler des jumeaux miroirs de la méthamphétamine. Et ici, la situation n'est pas aussi claire qu'avec l'amph.
Comme il n'y a pas encore de sujet distinct sur la méthamphétamine dans cette section, nous examinerons sa pharmacocinétique plus en détail en nous référant à la stéréo-isomérie. Comme toujours, il existe des D- et des L-énantiomères. Examinons leurs similitudes et leurs différences.
Il est souvent suggéré que le d-méth exerce des effets physiologiques et pharmacologiques plus puissants que le L-méth, et que les effets stimulants exercés par le l-méth sur le système nerveux central sont 2 à 10 fois moins puissants que ceux du D-méth.
Les données sur l'activité pharmacologique des énantiomères de la méthamphétamine sont présentées dans l'une des études classiques de l'année 2006. Dans cette étude, 12 consommateurs de méthamphétamine ont reçu par voie intraveineuse de la D-méth (0,25 et 0,5 mg/kg), de la L-méth (0,25 et 0,5 mg/kg), de la méthamphétamine racémique (0,5 mg/kg) ou un placebo dans le cadre d'une étude croisée équilibrée en double aveugle et contrôlée par placebo de 6 séances. La perfection !
En général, le d-méth et la méthamphétamine racémique ont produit des effets cardiovasculaires et subjectifs beaucoup plus durables que le l-méth. Bien que les effets maximaux de 0,5 mg/kg de l-méth soient similaires à ceux des doses contenant du d-méth, ces effets se dissipent rapidement.
La dose de 0,5 mg/kg de l-méthamphétamine a produit beaucoup moins d'effets subjectifs dans le temps que la dose comparable de d-méth et de méthamphétamine racémique. L'exception est la valeur monétaire, qui est restée similaire à toutes les doses de d-méth dans le temps. Pour les effets qui ont été augmentés par la dose plus élevée de l-méth, l'ampleur était similaire à celle de la dose de d-méth de 0,25 mg/kg. En revanche, la dose de 0,25 mg/kg de l-méth a produit peu d'effets physiologiques ou subjectifs, souvent pas plus importants que le placebo. Les deux isomères ont produit un effet dose-réponse pour la majorité des mesures subjectives.
On pense que la méthamphétamine exerce ses effets comportementaux en augmentant les concentrations synaptiques de dopamine et de norépinéphrine dans le mésencéphale par une combinaison d'augmentation de la libération et d'inhibition de l'absorption. Cependant, la libération de dopamine dans le noyau accumbens semble être la plus impliquée dans la médiation des effets gratifiants. Les amphétamines interagissent avec plusieurs composants de la synapse des monoamines, notamment le transporteur neuronal (transporteur d'absorption), le système de stockage vésiculaire et la monoamine oxydase. Des rapports indiquent que ces actions sur la synapse sont stéréosélectives, l'énantiomère d étant plus puissant que l'énantiomère l.
Les stéréo-isomères de la méthamphétamine produisent des réponses nettement différentes à la dopamine, à la norépinéphrine et à la sérotonine dans diverses régions du cerveau chez le rat. La D-méth (2 mg/kg) libère plus fortement la dopamine du caudé que la l-méth (12 et 18 mg/kg). En utilisant des tests in vitro d'absorption et de libération, le d-métha est 17 fois plus puissant pour libérer la dopamine que le l-métha et significativement plus puissant pour bloquer l'absorption de la dopamine (constante d'inhibition [Ki], 114+-11 nm contre 4840+-178 nm (sic !)). Ces différences dans la libération de dopamine pourraient expliquer les effets subjectifs significativement plus importants produits par la d-méth (racémique et 0,5 mg/kg) par rapport à la l-méth (0,5 mg/kg) sur plusieurs mesures. Les effets de 0,5 mg/kg de l-méth étaient inférieurs à ceux d'une dose encore plus faible de d-méth.
En outre, les effets subjectifs du l-méthé se sont dissipés relativement rapidement, atteignant les valeurs de base 3 heures après l'administration, contre environ 6 heures pour le d-méthé. Les pics d'excitation, d'exaltation, d'humeur positive et de vigueur étaient significativement plus élevés pour les doses de d-métha que pour le placebo et continuaient à augmenter avec le temps, alors que le l-méth (0,5 mg/kg) ne produisait de meilleurs résultats que pour l'excitation, qui se dissipait également rapidement (creux à 1,5 heure).
Il a été rapporté précédemment que le système cardiovasculaire est plus affecté par l'isomère l de l'amphétamine, ce qui pourrait nous amener à nous attendre à une réponse cardiovasculaire similaire ou plus importante après la l-méth. En revanche, toutes les doses contenant de la d-méth ont augmenté de manière significative la pression artérielle systolique et diastolique, la fréquence cardiaque et le produit vitesse-pression, alors que la l-méth a eu beaucoup moins d'effets cardiovasculaires.
Des résultats intéressants ont également été obtenus dans le cadre d'une étude menée en 2017 sur les effets locomoteurs des méta-énantiomères chez la souris.
Ils ont montré que les effets psychostimulants induits par le l-méth sont inférieurs à ceux provoqués par un dixième de la dose de d-métha. De plus, les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques et les concentrations striatales de méthamphétamine après l'administration de l-méth à 10 mg/kg (qui n'a pas induit d'activité psychomotrice) étaient environ 11 et 16 fois plus élevés, respectivement, que ceux après l'administration de 1 mg/kg de d-méth. Malgré le fait qu'il existe des effets psychostimulants différenciés entre les deux énantiomères, aucune différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques n'a été détectée à la dose de 1 mg/kg.
Par exemple, les effets de la D-méth sur la libération et l'absorption de la dopamine dans les synaptosomes du caudé de rat seraient respectivement environ 17 et 42 fois plus importants que ceux de la L-méth, ce qui démontre que la concentration maximale de dopamine dans le caudé de rat après l'administration s.c. de 2 mg/kg de D-méth est environ 2,3 fois plus élevée qu'après l'administration de 12 mg/kg de L-méth.
Dans l'ensemble, les résultats indiquent que les effets psychostimulants provoqués par la d-méth sont au moins 10 fois plus importants que ceux provoqués par la L-méth sur la base de leurs doses pour induire des activités psychomotrices. En outre, les effets psychoactifs distincts des énantiomères ne sont pas dus à des différences dans la pharmacocinétique plasmatique ou les concentrations cérébrales de méthamphétamine/amphétamine après l'administration des énantiomères respectifs.
Comment ça marche ?
Les différences pharmacodynamiques entre les isomères pourraient s'expliquer par le métabolite de la d-méthamphétamine, la d-amphétamine. Bien que la variation de la concentration d'un médicament dans le plasma sanguin pour le métabolite amphétamine soit considérablement plus faible que pour la molécule mère, la méthamphétamine, l'amphétamine en elle-même est un puissant stimulant du système nerveux central. La distribution de la d-amphétamine dans le striatum est rapide après l'administration de la d-méthamphétamine.34 Par conséquent, la différence spécifique à l'énantiomère dans l'élimination de l'amphétamine peut augmenter les niveaux cérébraux de d-amphétamine, produisant des effets significatifs sur le système nerveux central.
La d-méthamine peut également activer les récepteurs alpha-adrénergiques en libérant de la norépinéphrine à partir des terminaux sympathiques périphériques par le biais de mécanismes de transport des monoamines. In vitro, le pouvoir de libération de la norépinéphrine du d-méth est deux fois supérieur à celui du l-méth, ce qui peut expliquer les effets cardiovasculaires plus importants que nous avons observés en réponse au d-méth. Des rapports antérieurs chez l'homme ont montré qu'après l'administration de d-méth, la pression artérielle systolique et la pression artérielle diastolique augmentent de manière significative. Mais aujourd'hui, il est clair que la fréquence cardiaque augmente, mais seulement légèrement, et que le produit vitesse-pression augmente de façon marquée en raison de l'augmentation de la pression artérielle systolique.
Qu'en est-il du racémate ?
Il est intéressant de noter que le racémate de méthamphétamine a eu des effets similaires à ceux de la dose la plus élevée de d-méth. Il est logique de supposer qu'en raison des effets cardiovasculaires et subjectifs plus importants de l'isomère d, le mélange racémique soit moins gratifiant en tant que psychostimulant, mais les résultats ne vont pas dans ce sens. Il n'y a pas d'explication simple au fait que le mélange racémique de méthamphétamine est souvent aussi puissant qu'une quantité égale de d-méthamphétamine. La variation de la concentration dans le plasma sanguin de la d-méth ou de la l-méth administrée à raison de 0,25 mg/kg seule et la variation du même isomère administré à raison de 0,25 mg/kg dans le mélange racémique étaient équivalentes, ce qui suggère des effets pharmacologiques similaires entre les doses. Cependant, la méthamphétamine racémique a plus qu'un effet additif par rapport aux doses équivalentes de D/L-méth dans le mélange racémique. Une explication possible est que les différences peuvent être dues au métabolite d-amphétamine. Les effets subjectifs et cardiaques de la méthamphétamine racémique étaient souvent similaires à ceux de la dose contenant plus de d-méth.
En revanche, une dose plus faible de d-méth (0,25 mg/kg) était souvent similaire à la dose élevée de l-méth (0,5 mg/kg). Ceci suggère que l'activation comportementale et cardiaque par la l-méth pourrait être le résultat de différences dans la dynamique des récepteurs ou pourrait agir par des voies ou des mécanismes différents de ceux de la d-méth.
Demi-vie
Après l'administration d'une dose de 0,5 mg/kg de d-méth et de l-méth, les demi-vies étaient respectivement de 10,3+-2,6 et 13,3+-3,5 heures.
La demi-vie moyenne de la l-méthode était légèrement plus longue après l'administration du racémate.
Quelques conclusions
La D-méth, seule ou sous forme de racémate, produit plus d'effets subjectifs et cardiovasculaires que des doses équivalentes de l-méth. Bien qu'une
Bien qu'une dose relativement importante de l-méth produise des pics d'effets subjectifs et cardiovasculaires similaires, ceux-ci se dissipent plus rapidement. La différence spécifique à l'énantiomère dans l'élimination de la d-amphétamine et les réponses dopaminergiques et sérotoninergiques plus importantes chez les animaux avec la d-méth suggèrent des mécanismes pharmacologiques pour les différences de réponse observées avec les isomères.
La méthamphétamine racémique présente un potentiel d'abus similaire à celui de la d-méth. Il est probable que le degré de toxicité comportementale ou cardiovasculaire lié à l'abus de mélanges racémiques soit faible. La L-méth ne semble pas augmenter les effets toxiques de la d-méth. Cependant, les effets toxiques peuvent augmenter, en particulier en cas d'administration répétée, car les différences stéréosélectives dans la pharmacocinétique de la d-méth, de la l-méth et de la méthamphétamine racémique peuvent conduire à une accumulation de la l-méth.
Et si le d-méth et le racémate ne sont pas oubliés, le destin du l- isolé est similaire à celui de la l-amphétamine. Mais un peu mieux. Au moins, le l-méth est aujourd'hui utilisé comme vasoconstricteur sympathomimétique, ingrédient actif de certains inhalateurs nasaux décongestionnants en vente libre dans certains pays. Mais en tant que substance récréative, ses chances sont faibles.
Merci de m'avoir accordé votre temps.
Comme toujours, si vous avez des idées ou une expérience en rapport avec le sujet, je vous invite à dialoguer.
Je serais également intéressé de savoir s'il vaut la peine de continuer à parler de la stéréo-isomérie des stimulants et des substances récréatives.
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