Introduzione
Il 2-(2-clorofenil)-2-idrossicicloesanone (cas 1823362-29-3) è un precursore nella sintesi semplice della ketamina. Questa sintesi prevede meno passaggi rispetto alla sintesiclassica della ketamina a partire da bromuro di ciclopentile e o-clorobenzonitrile e una resa leggermente superiore. Inoltre, è possibile spedire il 2-(2-clorofenil)-2-idrossicicloesanone come sostanza legale all'estero.
Apparecchiature e vetreria.
- Pallone a fondo tondo da 3 L;
- Pallone a fondo tondo a tre colli da 2 L o 100 mL (a seconda del metodo 1 o 2);
- Supporto per storta e morsetto per fissare l'apparecchiatura;
- Agitatore magnetico con piastra riscaldante;
- Asta di vetro e spatola;
- Macchina Rotovap;
- Kit percromatografia flash (colonna centrale e gel di silice 60 ± 120 mesh);
- Fonte di vuoto;
- Condensatore a ricaduta;
- Pallone di azoto ~15-20 L (1 barr);
- Imbuto a goccia da 500 mL;
- Imbuto separatore da 1 L;
- 250 mL x2; 500 mL x2; 1 L x2; 5 L x2 Becher;
- Bagno di acqua ghiacciata;
- Apparecchiatura Dean-Stark;
- KitTLC;
- Bilancia da laboratorio (0,01-100 g è adatta) [dipende dal carico di sintesi];
- carta indicatrice di pH;
- Gettoni per l'ebollizione;
- Cilindri di misurazione da 1 L e 150 mL;
- Cinque cristalli di iodio (I2);
- 3,65 g, 150 mmol Magnesio (Mg) ;
- 1250 mL di tetraidrofurano secco (THF);
- 23,90 g, 125 mmol 1-Bromo-2-clorobenzene (1);
- 9,80 g, 100 mmol Cicloesanone;
- ~50 g Cloruro di ammonio (NH4Cl);
- ~1,2 L Acqua distillata (H2O);
- ~50 g Cloruro di sodio;
- ~200 g Solfato di magnesio (MgSO4) anidro;
- ~ 1200 mL Esano;
- ~ 120 mL Acetato di etile;
- 520 mL Acetone;
- 12,5 mL Acido acetico;
- 16,60 g, 105 mmol Permanganato di potassio (KMnO4);
- ~ 200 mL Acido solforico (H2SO4) soluzione acquosa al 12,5%;
- 10,20 g, 120 mmol Nitrato di sodio (NaNO3);
- 800 mL Etere dietilico (Et2O);
- ~200 mL Idrossido di sodio acquoso (NaOH);
- Metodo A:
- 2,10 g, 11 mmol di acido p-toluensolfonico (PTSA);
- 500 mL di toluene;
- 1,5 L diclorometano;
- 500 mL di bicarbonato di sodio al 10 % in peso (NaHCO3);
- Metodo B:
- 0,80 g, 2,0 mmol di 1-metil-3-[2-(dimetil-4-solfobutil-ammonio) etano] imidazolio idrogeno solfato [MSIHS];
Procedura
Sintesi di 1-(2-clorofenil)-cicloesano1-olo (3)
Cinque cristalli di iodio sono stati aggiunti a una miscela di magnesio (3,65 g, 150 mmol) in un pallone a fondo tondo da 3 L con 500 mL di tetraidrofurano secco (THF). La miscela è stata fatta rifluire per 2 ore in atmosfera di N2 e poi è stata raffreddata a temperatura ambiente. La soluzione di 1-bromo-2-clorobenzene (1) (23,90 g, 125 mmol) in 250 mL di THF secco è stata aggiunta per caduta alla miscela. La miscela di reazione è stata nuovamente agitata a temperatura ambiente per 2 ore in atmosfera di N2. Successivamente, una soluzione di cicloesanone (9,80 g, 100 mmol) in 500 mL di THF è stata aggiunta per caduta alla miscela di reazione. La miscela è stata agitata a temperatura ambiente per 24 ore sotto N2. Quindi è stata versata in una miscela di ghiaccio e cloruro di ammonio. Lo strato organico è stato separato e lavato con acqua e salamoia. È stato essiccato su MgSO4 anidro. Il solvente è stato evaporato con un evaporatore rotante per ottenere l'1-(2-clorofenil)-cicloesan-1-olo (3) come prodotto grezzo. Lapurificazione del prodotto mediante cromatografia su colonna digel di silice (20:3 esano/etil acetato) ha prodotto l'alcol puro come liquido oleoso giallo con una resa dell '82%.
Sintesi di 1-(2-clorofenil)-cicloesene (4)
Metodo A: Sintesi dell'1-(2-clorofenil)-cicloesene (4) in presenza di acido p-toluensolfonico (PTSA): L'alcol sintetizzato (3) (21,05 g, 100 mmol), l'acido p-toluensolfonico (2,10 g, 11 mmol) e 500 mL di toluene sono stati aggiunti a un pallone a tre colli da 2 L dotato di un condensatore a riflusso e dell'apparato Dean-Stark. La miscela di reazione è stata agitata a 110 °C per 10 h in atmosfera di N2. Il progresso della reazione è stato monitorato mediante cromatografia su strato sottile (TLC). Al termine della reazione, il toluene è stato rimosso mediante evaporatore rotante a pressione ridotta. Sono stati poi aggiunti 1,5 L di diclorometano e 500 mL di NaHCO3 (10 %). Lo strato organico è stato separato ed essiccato su MgSO4 anidro. Infine, evaporando il solvente e purificando con cromatografia su colonna di gel di silice (esano), l'1-(2-clorofenil)-cicloesene è stato ottenuto come liquido incolore puro (resa dell'88 % ).
Metodo B: Sintesi dell'1-(2-clorofenil)-cicloesene (4) in presenza di idrogeno solfato di 1-metil-3-[2-(dimetil-4-solfobutil-ammonio) etano] imidazolio: L'alcol sintetizzato (3) (21,05 g, 100 mmol) e l'idrogeno solfato di 1-metil-3-[2-(dimetil-4-sulfobutil-ammonio) etano] imidazolio [MSIHS] (0,80 g, 2,0 mmol) sono stati caricati in un pallone a tre colli da 100 mL dotato di un condensatore a riflusso e di un apparato Dean-Stark. Il tutto è stato poi riscaldato a 90 °C e mantenuto alla stessa temperatura per 30 minuti. Il progresso della reazione è stato monitorato mediante TLC. Il prodotto (1-(2-clorofenil)-cicloesene) è stato separato semplicemente mediante estrazione con esano (2 x 25 mL) ed essiccato su MgSO4 anidro. Infine, per evaporazione del solvente e purificazione con cromatografia su colonna digel di silice (esano), l'1-(2-clorofenil)-cicloesene (4) è stato ottenuto come liquido incolore puro (resadel 97% ).
Metodo A: Sintesi dell'1-(2-clorofenil)-cicloesene (4) in presenza di acido p-toluensolfonico (PTSA): L'alcol sintetizzato (3) (21,05 g, 100 mmol), l'acido p-toluensolfonico (2,10 g, 11 mmol) e 500 mL di toluene sono stati aggiunti a un pallone a tre colli da 2 L dotato di un condensatore a riflusso e dell'apparato Dean-Stark. La miscela di reazione è stata agitata a 110 °C per 10 h in atmosfera di N2. Il progresso della reazione è stato monitorato mediante cromatografia su strato sottile (TLC). Al termine della reazione, il toluene è stato rimosso mediante evaporatore rotante a pressione ridotta. Sono stati poi aggiunti 1,5 L di diclorometano e 500 mL di NaHCO3 (10 %). Lo strato organico è stato separato ed essiccato su MgSO4 anidro. Infine, evaporando il solvente e purificando con cromatografia su colonna di gel di silice (esano), l'1-(2-clorofenil)-cicloesene è stato ottenuto come liquido incolore puro (resa dell'88 % ).
Metodo B: Sintesi dell'1-(2-clorofenil)-cicloesene (4) in presenza di idrogeno solfato di 1-metil-3-[2-(dimetil-4-solfobutil-ammonio) etano] imidazolio: L'alcol sintetizzato (3) (21,05 g, 100 mmol) e l'idrogeno solfato di 1-metil-3-[2-(dimetil-4-sulfobutil-ammonio) etano] imidazolio [MSIHS] (0,80 g, 2,0 mmol) sono stati caricati in un pallone a tre colli da 100 mL dotato di un condensatore a riflusso e di un apparato Dean-Stark. Il tutto è stato poi riscaldato a 90 °C e mantenuto alla stessa temperatura per 30 minuti. Il progresso della reazione è stato monitorato mediante TLC. Il prodotto (1-(2-clorofenil)-cicloesene) è stato separato semplicemente mediante estrazione con esano (2 x 25 mL) ed essiccato su MgSO4 anidro. Infine, per evaporazione del solvente e purificazione con cromatografia su colonna digel di silice (esano), l'1-(2-clorofenil)-cicloesene (4) è stato ottenuto come liquido incolore puro (resadel 97% ).
Sintesi del 2-(2-clorofenil)-2-idrossi-cicloesano-1-one (5)
L'1-(2-clorofenil)-cicloesene (4) (14,40 g, 75 mmol) è stato aggiunto a una miscela di 150 mL di H2O e 370 mL di acetone in un pallone da 3 L a fondo tondo. Inoltre, è stato aggiunto acido acetico (12,5 mL) alla miscela di reazione e agitato per 45 minuti a temperatura ambiente. Quindi KMnO4 (16,60 g, 105 mmol) sciolto in 37,5 mL di H2O e 150 mL di acetone è stato aggiunto a goccia alla miscela di reazione. La miscela è stata agitata per 1 ora a temperatura ambiente. Il progresso della reazione è stato monitorato mediante TLC. Successivamente, è stata aggiunta lentamente una soluzione di acido solforico:H2O (75:600 o 12,5%) e agitata per 30 minuti a temperatura ambiente. È stato quindi aggiunto NaNO3 (10,20 g, 120 mmol) e agitato per 30 minuti a temperatura ambiente, quindi sono stati aggiunti 800 mL di etere etilico. Lo strato organico è stato neutralizzato con NaOH. Dopo la separazione dello strato organico, questo è stato essiccato con MgSO4. Infine, l'evaporazione del solvente tramite evaporatore rotante e la purificazione del prodotto tramite cromatografia su colonna digel di silice (20:3 esano/etil acetato) hanno prodotto 2-(2-clorofenil)-2-idrossi-cicloesan-1-one (5) come liquido giallo (resa, 85%).
L'1-(2-clorofenil)-cicloesene (4) (14,40 g, 75 mmol) è stato aggiunto a una miscela di 150 mL di H2O e 370 mL di acetone in un pallone da 3 L a fondo tondo. Inoltre, è stato aggiunto acido acetico (12,5 mL) alla miscela di reazione e agitato per 45 minuti a temperatura ambiente. Quindi KMnO4 (16,60 g, 105 mmol) sciolto in 37,5 mL di H2O e 150 mL di acetone è stato aggiunto a goccia alla miscela di reazione. La miscela è stata agitata per 1 ora a temperatura ambiente. Il progresso della reazione è stato monitorato mediante TLC. Successivamente, è stata aggiunta lentamente una soluzione di acido solforico:H2O (75:600 o 12,5%) e agitata per 30 minuti a temperatura ambiente. È stato quindi aggiunto NaNO3 (10,20 g, 120 mmol) e agitato per 30 minuti a temperatura ambiente, quindi sono stati aggiunti 800 mL di etere etilico. Lo strato organico è stato neutralizzato con NaOH. Dopo la separazione dello strato organico, questo è stato essiccato con MgSO4. Infine, l'evaporazione del solvente tramite evaporatore rotante e la purificazione del prodotto tramite cromatografia su colonna digel di silice (20:3 esano/etil acetato) hanno prodotto 2-(2-clorofenil)-2-idrossi-cicloesan-1-one (5) come liquido giallo (resa, 85%).
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