Ankstesnėje dalyje kalbėjome apie tai, kas apskritai yra enantiomerai, ir remdamiesi amfetamino pavyzdžiu. Nesustosiu ties terminų aiškinimu, visi reikalingi apibrėžimai buvo pateikti toje temoje. Šiandien kalbėsime apie metamfetamino veidrodinius dvynius. Ir čia situacija nėra tokia vienareikšmiška kaip su amfetaminu.
Kadangi atskiros temos apie metamfetaminą šiame skyriuje dar nėra, jo farmakokinetiką aptarsime išsamiau, atsižvelgdami į stereoizomeriją. Kaip visada, yra D- ir L-enantiomerų. Pasinerkime į jų panašumus ir skirtumus.
Dažnai teigiama, kad d-metas daro stipresnį fiziologinį ir farmakologinį poveikį nei L-metas, o l-meto stimuliuojantis poveikis centrinei nervų sistemai yra 2-10 kartų silpnesnis nei D-meto.
Duomenys apie metano enantiomerų farmakologinį aktyvumą pateikti viename iš klasikinių 2006 metų tyrimų. Šiame tyrime 12 piktnaudžiaujančiųjų metamfetaminu buvo leidžiamas į veną D-metas (0,25 ir 0,5 mg/kg), L-metas (0,25 ir 0,5 mg/kg), raceminis metamfetaminas (0,5 mg/kg) arba placebas, taikant 6 sesijų dvigubai aklą, placebu kontroliuojamą, subalansuotą kryžminį planą. Tobulumas!
Apskritai d-metamas ir raceminis metamfetaminas sukėlė gerokai ilgiau trunkantį širdies ir kraujagyslių bei subjektyvų poveikį nei l-metamas. Nors didžiausias 0,5 mg/kg l-metho poveikis buvo panašus kaip ir vartojant d-metho turinčias dozes, šis poveikis greitai išsisklaidė.
0,5 mg/kg l-metamfetamino dozė per ilgesnį laiką sukėlė gerokai mažiau subjektyvaus poveikio nei panašios d-metino ir raceminio metamfetamino dozės. Išimtis buvo piniginė vertė, kuri laikui bėgant išliko panaši kaip ir visų dozių, kurių sudėtyje yra d-metho, atveju. Tų poveikių, kuriuos padidino didesnė l-meto dozė, dydis buvo panašus į 0,25 mg/kg d-meto dozės. Priešingai, 0,25 mg/kg l-metho dozė sukėlė nedaug fiziologinio ar subjektyvaus poveikio, dažnai ne didesnį nei placebo. Abiejų izomerų poveikis daugumai subjektyviųjų rodiklių buvo priklausomas nuo dozės.
Manoma, kad metamfetaminas savo elgesio poveikį daro didindamas dopamino ir norepinefrino vidurinių smegenų sinapsines koncentracijas, derindamas sustiprintą išsiskyrimą ir absorbcijos slopinimą. Vis dėlto atrodo, kad dopamino išsiskyrimas branduolio branduolyje accumbens labiausiai dalyvauja tarpininkaujant atlygintinam poveikiui. Amfetaminai sąveikauja su keliais monoamino sinapsės komponentais, įskaitant neuroninį transporterį (įsisavinimo transporterį), vezikulinę saugojimo sistemą ir monoaminooksidazę. Pranešimai rodo, kad šis poveikis sinapsėje yra stereoselektyvus, o d-antiomeras yra stipresnis už l-antiomerą.
Metamfetamino stereoizomerai įvairiose žiurkių smegenų srityse sukelia labai skirtingą dopamino, noradrenalino ir serotonino reakciją. D-metas (2 mg/kg) stipriau nei l-metas (12 ir 18 mg/kg) atpalaiduoja kaudatoje esantį dopaminą. Naudojant in vitro įsisavinimo ir atpalaidavimo tyrimus, d-metas 17 kartų stipriau atpalaiduoja dopaminą nei l-metas ir žymiai stipriau blokuoja dopamino įsisavinimą (slopinimo konstanta [Ki], 114+-11 nm, palyginti su 4840+-178 nm (sic!). Šiais dopamino išsiskyrimo skirtumais galima paaiškinti žymiai didesnį subjektyvų d-metho (raceminio ir 0,5 mg/kg), palyginti su l-methu (0,5 mg/kg), sukeltą poveikį keliems rodikliams. 0,5 mg/kg l-metho poveikis buvo mažesnis nei net mažesnės d-metho dozės.
Be to, subjektyvus l-meto poveikis išnyko palyginti greitai - praėjus 3 valandoms po dozės suleidimo jis pasiekė pradines vertes, palyginti su maždaug 6 valandomis po d-meto suleidimo. Didžiausi susijaudinimo, pakilios nuotaikos, pozityvios nuotaikos ir energingumo vertinimai buvo gerokai didesni, kai dozės, kurių sudėtyje buvo d-metho, buvo gerokai didesni nei placebo ir toliau didėjo laikui bėgant, tuo tarpu l-metho (0,5 mg/kg) sukeldavo didesnius tik susijaudinimo vertinimus, kurie taip pat greitai išsisklaidydavo (žemiausia riba po 1,5 valandos).
Anksčiau buvo pranešta, kad širdies ir kraujagyslių sistemą labiau veikia amfetamino l-izomeras, todėl galima tikėtis panašaus ar didesnio širdies ir kraujagyslių atsako po l-metimo. Priešingai, visos d-metho turinčios dozės reikšmingai padidino sistolinį ir diastolinį kraujospūdį, širdies susitraukimų dažnį ir greičio ir slėgio sandaugą, o l-metho poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai buvo gerokai mažesnis.
Taip pat įdomių rezultatų gauta 2017 m. atlikus tyrimą, kurio metu buvo tiriamas meta enantiomerų poveikis pelių lokomotyvui.
Jie parodė, kad psichostimuliuojantis poveikis, kurį sukėlė l-metas, yra mažesnis už tą, kurį sukelia dešimtadaliu didesnė d-meto dozė. Be to, metamfetamino farmakokinetiniai parametrai plazmoje ir striatinė koncentracija, suleidus 10 mg/kg l-meto (kuris nesukėlė psichomotorinio aktyvumo), buvo atitinkamai maždaug 11 ir 16 kartų didesni nei suleidus 1 mg/kg d-meto. Nepaisant to, kad dviejų enantiomerų psichostimuliuojantis poveikis yra skirtingas, reikšmingų skirtumų tarp plazmos farmakokinetinių parametrų vartojant 1 mg/kg nenustatyta.
Pavyzdžiui, pranešama, kad D-meto poveikis dopamino išsiskyrimui ir įsisavinimui žiurkių uodeguotojo raumens sinaptozomose yra atitinkamai maždaug 17 ir 42 kartus didesnis nei l-meto, parodė, kad didžiausia dopamino koncentracija žiurkių uodeguotajame raumenyje po 2 mg/kg D-meto suleidimo s.c. yra maždaug 2,3 karto didesnė nei suleidus 12 mg/kg L-meto.
Apibendrinant rezultatus nustatyta, kad d-metas sukelia bent 10 kartų stipresnį psichostimuliuojamąjį poveikį nei L-metas, atsižvelgiant į jų psichomotoriniam aktyvumui sukelti skirtas dozes. Be to, skirtingas enantiomerų psichoaktyvusis veiksmingumas nėra susijęs su skirtinga metamfetamino/amfetamino farmakokinetika plazmoje ar koncentracijomis smegenyse po atitinkamų enantiomerų vartojimo.
Kaip tai veikia?
Farmakodinaminius izomerų skirtumus galima paaiškinti d-metamfetamino metabolitu - d-amfetaminu. Nors metabolito amfetamino vaisto koncentracijos kraujo plazmoje kitimas buvo gerokai mažesnis nei motininio amfetamino, amfetamino, amfetaminas pats savaime yra stiprus centrinės nervų sistemos stimuliatorius. D-amfetamino pasiskirstymas striatume yra greitas po d-metamfetamino vartojimo.34 Todėl dėl enantiomerams būdingo amfetamino pasiskirstymo skirtumo gali padidėti d-amfetamino koncentracija smegenyse, sukeldama reikšmingą poveikį centrinei nervų sistemai.
D-metas taip pat gali aktyvuoti alfa adrenerginius receptorius, per monoamino pernašos mechanizmus iš periferinių simpatinių terminalų išlaisvindamas noradrenaliną. In vitro d-metas du kartus stipriau išlaisvina norepinefriną nei l-metas, o tai gali lemti didesnį širdies ir kraujagyslių sistemos poveikį, kurį pastebėjome reaguodami į d-metą. Ankstesniuose pranešimuose apie žmones nustatyta, kad, suleidus d-meto, labai padidėja sistolinis kraujospūdis ir diastolinis kraujospūdis. Tačiau dabar aišku, kad širdies susitraukimų dažnis padidėja, bet nežymiai, o greičio ir slėgio sandauga dėl padidėjusio sistolinio kraujospūdžio ženkliai padidėja.
O kaip dėl racemato?
Įdomu tai, kad raceminis metamfetaminas turėjo panašų poveikį kaip ir didžiausia d-metamfetamino dozė. Logiška manyti, kad dėl didesnio d-izomero poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai ir subjektyvaus poveikio raceminis mišinys turi būti mažiau naudingas kaip psichostimuliatorius, tačiau duomenys to nepatvirtina. Nėra paprasto paaiškinimo, kodėl raceminis metamfetaminas dažnai būna toks pat stiprus kaip ir toks pat kiekis d-metamfetamino. Narkotiko koncentracijos pokytis d-metho arba l-metho kraujo plazmoje, skiriant vien tik 0,25 mg/kg, ir to paties izomero, skiriant 0,25 mg/kg raceminio mišinio, pokytis buvo lygiavertis, o tai rodo panašų farmakologinį poveikį tarp dozių. Tačiau raceminis metamfetaminas turi daugiau nei adityvų poveikį, palyginti su lygiavertėmis D/L-metho dozėmis raceminiame mišinyje. Vienas iš galimų paaiškinimų - skirtumus gali lemti metabolitas d-amfetaminas. Tiek subjektyvus, tiek širdies poveikis raceminio metamfetamino dažnai buvo panašus kaip ir dozės, kurioje yra daugiau d-metho, poveikis.
Priešingai, mažesnė d-metho dozė (0,25 mg/kg) dažnai buvo panaši į didelę l-metho dozę (0,5 mg/kg). Tai leidžia manyti, kad elgesio ir širdies suaktyvėjimą l-methu gali lemti skirtinga receptorių dinamika arba jis gali veikti kitais keliais ar mechanizmais nei d-methas.
Pusinės eliminacijos laikas
Po 0,5 mg/kg d- ir l-metho dozės pusinės eliminacijos laikas buvo atitinkamai 10,3+-2,6 ir 13,3+-3,5 valandos.
Vidutinis l-meto pusinės eliminacijos laikas buvo šiek tiek ilgesnis po raceminio preparato vartojimo.
Kai kurios išvados
D-metas, vienas arba racematas, sukelia didesnį subjektyvų ir kardiovaskulinį poveikį nei lygiavertės l-meto dozės. Nors a
santykinai didelė l-metho dozė sukelia panašų didžiausią subjektyvųjį ir kardiovaskulinį poveikį, jis greičiau išsisklaido. Enantiomerams būdingi d-amfetamino pasiskirstymo skirtumai ir didesnė dopamino bei serotonino reakcija gyvūnams, vartojusiems d-metą, leidžia manyti, kad su izomerais pastebėtų reakcijos skirtumų farmakologiniai mechanizmai.
Raceminio metamfetamino piktnaudžiavimo potencialas yra panašus į d-metho potencialą. Tikėtina, kad elgesio ar širdies ir kraujagyslių toksiškumo laipsnis piktnaudžiaujant raceminiais mišiniais yra nedidelis. Neatrodo, kad L-metas didina d-meto toksinį poveikį. Tačiau toksinis poveikis gali padidėti, ypač pakartotinio dozavimo sąlygomis, nes dėl stereoselektyvių d-metino, l-metino ir raceminio metamfetamino farmakokinetikos skirtumų gali kauptis l-metinas.
O jei d-metas ir racematas nepamirštami, tai išskirto l- likimas panašus į l-amfetamino likimą. Tačiau šiek tiek geresnis. Bent jau dabar l-metas naudojamas kaip simpatikomimetinis vazokonstriktorius, kuris kai kuriose šalyse yra kai kurių be recepto parduodamų nosį laisvinančių inhaliatorių veiklioji medžiaga. Tačiau kaip rekreacinės medžiagos jo galimybės yra mažos.
Ačiū už jūsų laiką.
Kaip visada, jei turite su šia tema susijusių minčių ar patirties, kviečiu į dialogą.
Taip pat norėčiau sužinoti, ar verta toliau kalbėti apie stimuliatorių ir rekreacinių medžiagų stereoizomeriją.
Last edited:
