Iepriekšējā daļā mēs runājām par to, kas vispār ir enantiomēri, un izmantojot piemēru par amfetamīnu. Es neapstāsimies pie terminu skaidrošanas, visas nepieciešamās definīcijas ir sniegtas šajā tēmā. Šodien mēs runāsim par metamfetamīna spoguļdraudzenēm. Un šeit situācija nav tik viennozīmīga kā ar amfetamīnu.
Tā kā šajā sadaļā vēl nav atsevišķas tēmas par metamfetamīnu, sīkāk aplūkosim tā farmakokinētiku, atsaucoties uz stereoizomēriju. Kā vienmēr, ir D- un L-enantiomēri. Iedziļināsimies to līdzībās un atšķirībās.
Bieži vien tiek uzskatīts, ka d-metam piemīt spēcīgāka fizioloģiskā un farmakoloģiskā iedarbība nekā L-metam un ka l-metam piemītošā stimulējošā iedarbība uz centrālo nervu sistēmu ir 2-10 reižu mazāka nekā D-metam.
Dati par metametāna enantiomēru farmakoloģisko aktivitāti ir sniegti vienā no klasiskajiem 2006. gada pētījumiem. Šajā pētījumā 12 metamfetamīna atkarīgie saņēma intravenozi D-metu (0,25 un 0,5 mg/kg), L-metu (0,25 un 0,5 mg/kg), racēmisko metamfetamīnu (0,5 mg/kg) vai placebo, izmantojot 6 seansu, dubultmaskētu, placebo kontrolētu, sabalansētu krustenisko terapiju. The perfection!
Kopumā d-metamfetamīns un racēmiskais metamfetamīns izraisīja ievērojami ilgāku kardiovaskulāro un subjektīvo iedarbību nekā l-metamfetamīns. Lai gan 0,5 mg/kg l-metha maksimālais efekts bija līdzīgs kā d-methu saturošām devām, šī iedarbība ātri izkliedējās.
Lietojot 0,5 mg/kg l-amfetamīna devu, laika gaitā radās ievērojami mazāka subjektīvā ietekme nekā lietojot salīdzināmu d-metha un racēmiskā metha devu. Izņēmums bija naudas vērtība, kas laika gaitā saglabājās līdzīga visām d-metu saturošām devām. Tiem efektiem, kurus pastiprināja lielāka l-metha deva, lielums bija līdzīgs kā 0,25 mg/kg d-metha devas gadījumā. Turpretī 0,25 mg/kg l- metha deva izraisīja maz fizioloģisku vai subjektīvu ietekmi, bieži vien ne lielāku par placebo. Abi izomēri radīja devas-atbildes efektu attiecībā uz lielāko daļu subjektīvo rādītāju.
Tiek uzskatīts, ka metamfetamīns uzvedību ietekmē, palielinot dopamīna un norepinefrīna sinaptisko koncentrāciju vidējā smadzenēs, kombinējot pastiprinātu atbrīvošanu un uzsūkšanās inhibīciju. Tomēr, šķiet, ka dopamīna atbrīvošanās nucleus accumbens ir visvairāk iesaistīta atalgojuma efekta mediācijā. Amfetamīni mijiedarbojas ar vairākiem monoamīna sinapses komponentiem, tostarp neironu transportieri (uzņemšanas transportieris), vezikulāro uzglabāšanas sistēmu un monoamīnoksidāzi. Ziņojumi liecina, ka šī iedarbība uz sinapsēm ir stereoselektīva, un d- enantiomērs ir spēcīgāks nekā l- enantiomērs.
Metamfetamīna stereoizomēri dažādos žurku smadzeņu reģionos rada ievērojami atšķirīgas dopamīna, noradrenalīna un serotonīna reakcijas. D-mets (2 mg/kg) spēcīgāk atbrīvo kaudāta dopamīnu nekā l-mets (12 un 18 mg/kg). Izmantojot in vitro uzņemšanas un atbrīvošanas testus, d-metha bija 17 reižu spēcīgāks dopamīna atbrīvošanā nekā l-metha un ievērojami spēcīgāks dopamīna uzņemšanas bloķēšanā (inhibīcijas konstante [Ki], 114+-11 nm pret 4840+-178 nm (sic!)). Ar šīm dopamīna atbrīvošanas atšķirībām varētu izskaidrot d-metha (racēmiskā un 0,5 mg/kg) salīdzinājumā ar l-methu (0,5 mg/kg) radīto ievērojami lielāku subjektīvo ietekmi uz vairākiem rādītājiem. L-metha 0,5 mg/kg iedarbība bija mazāka nekā pat mazāka d-metha deva.
Turklāt subjektīvā ietekme uz l-metu izzuda relatīvi ātri, sasniedzot sākotnējās vērtības 3 stundas pēc devas lietošanas, salīdzinot ar aptuveni 6 stundām pēc d-meti. Maksimālie uzbudinājuma, pacilātības, pozitīva garastāvokļa un enerģiskuma rādītāji d-metha saturošām devām bija ievērojami augstāki nekā placebo devām un laika gaitā turpināja pieaugt, savukārt l-meth (0,5 mg/kg) radīja augstākus rādītājus tikai par uzbudinājumu, kas arī ātri izkliedējās (zemākais līmenis pēc 1,5 stundas).
Iepriekš tika ziņots, ka sirds un asinsvadu sistēmu vairāk ietekmē amfetamīna l-izomērs, kas varētu likt sagaidīt līdzīgu vai lielāku kardiovaskulāro reakciju pēc l-meti. Turpretī visas d-metu saturošās devas ievērojami palielināja sistolisko un diastolisko asinsspiedienu, sirdsdarbības ātrumu un ātruma un spiediena reizinājumu, savukārt l-metam bija ievērojami mazāka ietekme uz kardiovaskulāro sistēmu.
Interesanti rezultāti tika iegūti arī 2017. gadā veiktā pētījumā, kurā tika pētīta meta enantiomēru lokomotorā ietekme uz pelēm.
Tie parādīja, ka l-metha izraisītais psihostimulējošais efekts ir mazāks nekā tas, ko izraisa viena desmitā daļa d-metha devas. Turklāt metamfetamīna plazmas farmakokinētiskie parametri un striatālā metamfetamīna koncentrācija pēc l-meti 10 mg/kg devas lietošanas (kas neizraisīja psihomotoru aktivitāti) bija attiecīgi aptuveni 11 un 16 reižu augstāka nekā pēc 1 mg/kg d-meti devas lietošanas. Neraugoties uz to, ka abu enantiomēru psihostimulējošā iedarbība ir atšķirīga, nozīmīgas atšķirības plazmas farmakokinētiskajos parametros, lietojot 1 mg/kg, netika konstatētas.
Piemēram, D-metha ietekme uz dopamīna izdalīšanos un uzsūkšanos žurku kaudāta sinaptosomās ir attiecīgi aptuveni 17 un 42 reizes lielāka nekā l-metha ietekme, un pierādīts, ka maksimālā dopamīna koncentrācija žurku kaudātā pēc 2 mg/kg D-metha s.c. lietošanas ir aptuveni 2,3 reizes lielāka nekā pēc 12 mg/kg L-metha lietošanas.
Kopumā rezultāti liecināja, ka d-metha izraisītā psihostimulējošā iedarbība ir vismaz 10 reižu spēcīgāka nekā L-metha izraisītā iedarb ība, pamatojoties uz psihomotorās aktivitātes izraisīšanas devām. Turklāt enantiomēru atšķirīgā psihoaktīvā efektivitāte nav saistīta ar atšķirīgu metamfetamīna/amfetamīna farmakokinētiku plazmā vai koncentrāciju smadzenēs pēc attiecīgo enantiomēru lietošanas.
Kā tas darbojas?
Farmakodinamiskās atšķirības starp izomēriem varētu izskaidrot ar d-amfetamīna metabolītu - d-amfetamīnu. Lai gan metabolīta amfetamīna zāļu koncentrācijas svārstības asins plazmā bija ievērojami mazākas nekā metabolītam - metamfetamīnam, amfetamīns pats par sevi ir spēcīgs centrālās nervu sistēmas stimulants. Pēc d-amfetamīna lietošanas d-amfetamīna izplatība striatumā ir strauja.34 Tāpēc enantiomēriem raksturīgās atšķirības amfetamīna sadalījumā var palielināt d-amfetamīna līmeni smadzenēs, radot būtisku ietekmi uz centrālo nervu sistēmu.
D- metamfetamīns var arī aktivizēt alfa adrenerģiskos receptorus, atbrīvojot norepinefrīnu no perifēriskiem simpātiskiem termināliem, izmantojot monoamīnu transporta mehānismus. In vitro d-metha spēja izdalīt norepinefrīnu ir divreiz lielāka nekā l-metha, kas var izskaidrot lielāku kardiovaskulāro iedarbību, ko mēs novērojām, reaģējot uz d-methu. Iepriekšējos ziņojumos par cilvēkiem konstatēts, ka pēc d-metha lietošanas ievērojami paaugstinās sistoliskais asinsspiediens un diastoliskais asinsspiediens. Bet tagad ir skaidrs, ka sirdsdarbības ātrums palielinās, bet tikai nedaudz, un ātruma un spiediena reizinājums ievērojami palielinās sistoliskā asinsspiediena palielināšanās rezultātā.
Kā ir ar racemātu?
Interesanti, ka racēmātam metamfetamīnam bija līdzīga iedarbība kā d-metamfetamīna lielākajai devai. Ir loģiski pieņemt, ka, ņemot vērā d-izomēra lielāku kardiovaskulāro un subjektīvo iedarbību, racēmiskais maisījums kā psihostimulants būtu mazāk iedarbīgs, taču konstatējumi to neapstiprina. Nav vienkārša izskaidrojuma, kāpēc racēmiskais metamfetamīns bieži vien ir tikpat spēcīgs kā tāds pats d-metamfetamīna daudzums. Zāļu koncentrācijas izmaiņas d-metha vai l-metha asins plazmā, ko lietoja kā 0,25 mg/kg atsevišķi, un tā paša izomēra izmaiņas, ja to lietoja kā 0,25 mg/kg racēmiskā maisījumā, bija līdzvērtīgas, kas liecina par līdzīgu farmakoloģisko ietekmi starp devām. Tomēr racēmiskajam metamfetamīnam ir vairāk nekā aditīva iedarbība, salīdzinot ar līdzvērtīgām D/L-metha devām racēmiskajā maisījumā. Viens no iespējamiem skaidrojumiem ir tāds, ka atšķirības var būt metabolīta d-amfetamīna dēļ. Gan racēmiskā metamfetamīna subjektīvais, gan kardiālais efekts bieži vien bija līdzīgs tam, ko radīja deva, kas satur vairāk d-metāna.
Turpretī mazāka d-metha deva (0,25 mg/kg) bieži bija līdzīga lielai l-metha devai (0,5 mg/kg). Tas liek domāt, ka uzvedības un sirdsdarbības aktivizēšana ar l- metālu var būt atkarīga no atšķirīgas receptoru dinamikas vai var darboties, izmantojot citus ceļus vai mehānismus nekā d-metāls.
Pusperiods
Pēc 0,5 mg/kg d- un l- metha devas lietošanas pusperiods bija attiecīgi 10,3+-2,6 un 13,3+-3,5 stundas.
Pēc racēmiskās devas lietošanas l-meti vidējais pusperiods bija nedaudz ilgāks.
Daži secinājumi
D-mets atsevišķi vai kā racēmāts rada lielāku subjektīvu un kardiovaskulāru iedarbību nekā līdzvērtīgas l-meta devas. Lai gan a
salīdzinoši liela l-metha deva izraisīja līdzīgu maksimālo subjektīvo un kardiovaskulāro iedarbību, tā izkliedējās ātrāk. Enantiomēriem raksturīgās atšķirības d-amfetamīna dispozīcijā un lielāka dopamīna un serotonīna reakcija dzīvniekiem, kas saņēma d-metu, liecina par farmakoloģiskiem mehānismiem, kas nosaka ar izomēriem novērotās reakcijas atšķirības.
Racemiskā metamfetamīna ļaunprātīgas izmantošanas potenciāls ir līdzīgs d-metamfetamīna ļaunprātīgas izmantošanas potenciālam. Iespējams, ka racēmisko maisījumu ļaunprātīgas lietošanas gadījumā uzvedības vai kardiovaskulārās toksicitātes pakāpe ir zema. Šķiet, ka L- mets nepastiprina d-metha toksisko iedarbību. Tomēr toksiskā iedarbība var palielināties, jo īpaši atkārtotas devas lietošanas apstākļos, jo d-metam, l-metam un racēmiskajam metamfetamīnam raksturīgās stereoselektīvās farmakokinētikas atšķirības var izraisīt l-meta uzkrāšanos.
Un, ja d-mets un racēmāts netiek aizmirsts, tad izolētā l- liktenis ir līdzīgs l-amfetamīna liktenim. Bet mazliet labāk. Vismaz l- mets tagad tiek izmantots kā simpatomimētisks vazokonstriktors, kas dažās valstīs ir aktīvā viela dažos bezrecepšu deguna atsāpināšanas inhalatoros. Taču kā izklaides vielai tā iespējas ir nelielas.
Paldies par jūsu laiku.
Kā vienmēr, ja jums ir domas vai pieredze saistībā ar šo tematu, aicinu jūs uz dialogu.
Mani arī interesētu uzzināt, vai ir vērts turpināt runāt par stimulējošo un rekreatīvo vielu stereoizomēru.
Last edited:
