Dextroamfetamine (D-AMP) behoort tot een klasse van stimulerende middelen voor het centrale zenuwstelsel. De Food and Drug Administration van de VS classificeert het als een schema II stof met een hoog potentieel voor misbruik. Medicijnen met onmiddellijke en vertraagde afgifte van amfetamine zijn goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van ADHD en narcolepsie bij zowel volwassenen als kinderen. Dextroamfetamine verschilt van zijn spiegelbeeld, levoamfetamine, omdat het het zenuwstelsel sterker stimuleert door dopamine en minder door noradrenaline.
Synthese van dextroamfetamine uit P2P
Fysisch-chemische eigenschappen en vormen van de stof.
In principe heeft dextroamfetamine, evenals amfetamine racemaat, het uiterlijk van een kleurloze vluchtige olieachtige vloeistof met een karakteristieke "visachtige" geur en is goed oplosbaar in organische oplosmiddelen. Het kookpunt is 200-203 °C. De enantiomeer kan er poederachtig uitzien met de vorming van kleine "steentjes" met een witte of lichtgele/crème kleur, met een zwakke geur, zwak hygroscopisch, gedeeltelijk oplosbaar in water als het in tabletvorm is. Het wordt meestal gevonden in de vorm van sulfaat, hydrochloride, sucraat en zeer zelden in de vorm van fosfaat. In de regel maakt dextroamfetamine deel uit van verschillende medicijnen zoals "Aderral" en "Dexedrine", waar het wordt aangetroffen in de vorm van sucraat en sulfaat in concentraties van 25% van het totale volume. Het is ook onderdeel van "Vyvanse", "Elvanse", "Tyvense", waar het in de proactieve toestand van dimesylaat lysdexamfetamine; fermentatie met l-lysine, metaboliseert het in de actieve vorm van d-amfetamine; "Dexedrine". Andere handelsnamen van drugs zijn: Dexedrine sulfaat, Afatin, d-Amfetasul, Domafate Obesedrin, Dexten, Maxiton, Sympamin, Simpamina-D, Albemap, Dadex, Ardex, Dexalone, Amsustain, Betafedrina, d-Betaphedrine, Diocurb, Dextrostat.
Farmacokinetiek.
Bij toediening wordt amfetamine gemetaboliseerd door hydroxylering, waarbij CYP2D6 het belangrijkste cytochroom is, bèta-hydroxylering (DBH) en oxidatieve deaminatie (FMO3); er zijn andere enzymen die minder betrokken zijn bij het metabolisme van amfetamine, zoals butyraat-CoA-ligase en glycine-N-acyltransferase. De biologische beschikbaarheid (bij ongewijzigde gastro-intestinale pH) bereikt 70-75% voor racemaat en tot 80-83% voor dextroamfetamine. De binding met plasma-eiwitten bereikt 15-30% volgens verschillende bronnen bij gezonde mensen, het distributievolume is matig, de stof passeert actief de bloed-hersenbarrière met een variabele coëfficiënt van 17p. T1/2 is ongeveer 7-15 uur, afhankelijk van vele factoren, waaronder de pH van urine (met een versnelling van de halfwaardetijd bij lagere waarden). Imax - 15-70 minuten. De dodelijke dosis van de d-isomeer van amfetamine is niet onderzocht; er zijn echter theoretische conclusies over grote waarden van LD 50 van 5-10% op basis van de beschikbare geëxtrapoleerde gegevens van het standaardracemaat van amfetaminesulfaat (98-130 mg/kg). Amfetamine wordt geëlimineerd in bijna dezelfde kwalitatieve indicatoren van bekende metabolieten, echter, het volume van hippurinezuur, benzoylglycuronide en norefedrine is aanzienlijk minder (60% van de totale gegevens), wat te wijten is aan de specificiteit van dit racemaat in de context van metabolisme op het niveau van deaminatie. In studies bij knaagdieren werd een uitgesproken afname van de genotoxiciteit aangetoond in tegenstelling tot het standaardamfetamine racemaat in een dosis van 4600 mg/ml.
Werkingsmechanisme.
Het farmacodynamische werkingsmechanisme verschilt bijna niet van de fundamentele vorm van amfetamine. Door remming en omkering van serotonine-, noradrenaline- en dopaminetransporters, interactie met TAAR1, wat uiteindelijk leidt tot een verhoging van de concentratie monoaminen en catecholaminen tegelijkertijd in de synaptische spleet (de spleet is 10-50 nm breed tussen de membranen, de randen worden versterkt door intercellulaire contacten). Een belangrijk kenmerk van dextroamfetamine specifiek, is het feit dat de affiniteit van de rechtsdraaiende enantiomeer met TAAR1 veel groter is (met 15-30% volgens verschillende bronnen), en VMAT2 een kleinere hoeveelheid van deze enantiomeer vangt, en de minimale affiniteit voor de serotoninetransporter, in tegenstelling tot de linksdraaiende, en de belasting van systemen als CDK5R1, DLG1 en CAMKIIAA aanzienlijk minder is met gelijkwaardige klinische effecten.
Niet minder belangrijk is het wetenschappelijke feit dat door Novascreen BioSciences Corporation is vastgesteld dat door de lagere affiniteit voor een aantal receptoren (a1, a2, b-adrenoreceptoren, mu-opioïde, histamine, CCK, NK, GABA, ETeA en andere) de ernst van zowel ongewenste klinische bijwerkingen als andere negatieve gevolgen op moleculair niveau aanzienlijk lager zijn, wat bepalend is voor de prioriteit van deze specifieke vorm van de stof met behoud van de bijbehorende gewenste klinische effecten. Het netto-effect van deze meervoudige werkingseigenschappen is dat d-amfetamine de "beschikbaarheid" of het concentratievermogen van catecholaminen in de extracellulaire ruimte verhoogt door het omkeren van het transport van catecholaminen vanaf het uiteinde van het neuron, wat ook een van de kenmerken is van de rechtsdraaiende enantiomeer. De indicatoren van remming van de opname van [3 H] door synaptosomen in rattenhersenen door de d-enantiomeer variëren en verschillen significant van amfetamine racemaat. Voor noradrenaline is Ki = nM bij een waarde van 45-50, voor dopamine 82-200, voor 5-HT variëren de indicatoren van 1840 tot 3830 in modellen voor rattenhersenen. Een meer "zacht" effect van de verslavingscyclus van deze vorm van amfetamine is een gevolg van een relatief lagere overexpressie van FosB in de nucleus accumbens, de aanwezigheid van positieve effecten en de afwezigheid van remming van CREB door eiwit- en serinefosfotases, juist door de lagere affiniteit en invloed op de glutamaat- en serotonine-erge systemen. Neurochemische effecten in vergelijking hebben ook een onderscheidend vermogen; in de Heal en Wickens studies werden veranderingen in de motorische activiteit gedetecteerd, waar de maximale waarde 3-4 keer lager was dan bij inname van amfetaminehydrochloride of -sulfaat, wat direct gerelateerd is aan de snelheid en moleculaire correctie van de uitstroom van dopamine in het striatum van de hersenen.
Hoewel in vitro-experimenten een goed inzicht geven in individuele mechanismen, kan de werkzaamheid van amfetamine ten opzichte van andere indirecte monoamineagonisten, bijvoorbeeld klassieke heropnameremmers, alleen worden geschat op basis van in vivo experimenten. We hebben dual-probe intracerebrale microdialyse gebruikt om de in vivo effecten van d- en l-amfetamine te onderzoeken in de spontaan hypertensieve rat (SHR), die is voorgesteld als knaagdiermodel voor ADHD. Beide isomeren van amfetamine verhoogden dosisafhankelijk de extracellulaire concentraties van noradrenaline in de prefrontale cortex (PFC) en dopamine in het striatum. De farmacodynamiek van hun effecten is typisch voor die van monoamine vrijlatende middelen, d.w.z. een snel begin van de werking met piekstijgingen van noradrenaline en dopamine efflux die optreden na 30-45 min, grote effecten (400-450% van de uitgangswaarde voor noradrenaline en 700-1500% van de uitgangswaarde voor dopamine), met een relatief snelle daling na het maximum. Hoewel er geen vergelijkende resultaten zijn opgenomen in dit overzicht, is de omvang van de verhogingen die worden veroorzaakt door amfetamine-isomeren groter dan die welke zijn gerapporteerd voor klassieke heropnameremmers zoals atomoxetine of bupropion, en is er geen dosis-effectplafond voor de werking van amfetamine.
Bij het vergelijken van de effecten van drugs op de efflux van catecholaminen in de PFC, is het belangrijk om rekening te houden met de zeer ongebruikelijke neuroanatomie van dit hersengebied. De dichtheid van DAT sites op dopaminerge neuronen in de PFC is erg laag, en als gevolg daarvan wordt het meeste dopamine dat vrijkomt vastgelegd via NET in noradrenerge neuronen. Ook al zijn er weinig DAT-locaties op dopaminerge neuronen in de PFC, hun heropnamecapaciteit is voldoende voor amfetamine om een aanzienlijke dopamine-afgifte door hen op te roepen, hoewel is gesuggereerd dat een groot deel van de afgifte van dopamine in de PFC afkomstig is van noradrenerge neuronen. In de Shire Development studies op in vivo modellen werd een statistisch significant verschil aangetoond. D-AMP beïnvloedde de cognitieve componenten van impulsieve controle anders: het aandeel impulsieve keuzes nam af bij hetzelfde beloningsniveau, wat ook de effectiviteit van dit enantiomeer bevestigt.
Methoden van gebruik en doseringen.
Recreatieve dosering van amfetamine d-enantiomeer begint vanaf 40-60 mg bij oraal gebruik, in gevallen van aanwezige tolerantie kan de begindosering worden verhoogd tot 120-160 mg bij eenmalig oraal gebruik. Bij intranasale toediening wordt een startdosis van 30-50 mg aanbevolen. Parenterale toediening van deze vorm is alleen toegestaan bij het verkrijgen van een zuivere oplossing. Tabletten of poeders worden alleen aanbevolen voor gebruik bij orale en intranasale toediening. Bij parenterale toediening is de startdosis 0,15-0,24 mg/kg.
Klinische presentatie van amfetaminevergiftiging.
De bovenstaande symptomen zijn "mild", hun ernst is tot 40% minder dan die van de gecombineerde vorm. Daarom treden negatieve bijwerkingen zoals moeite met plassen, hartritmestoornissen, verhoogde hartslag, verhoogde bloeddruk, toegenomen zweten, hoge lichaamstemperatuur, misselijkheid, pupilverwijding uitsluitend op bij hoge doses en zijn ze verhoudingsgewijs anders in vergelijking met racemaat.
1. Euforie en een gevoel van verhoogde energie;
2. Langdurige waakzaamheid;
3. Grandioze ideeën of acties;
4. Gewelddadig of agressief gedrag;
5. Bevestigingsvooringenomenheid;
6. Stemmingsonvastheid;
7. Gedrag gekenmerkt door herhaalde stereotypen;
8. Auditieve, visuele of tactiele illusies;
9. Persoonlijkheidsstoornis;
10. Onderdrukking van de eetlust.
Mensen die D-AMP gebruiken moeten minstens twee van de volgende symptomen hebben om de diagnose te kunnen stellen:
1. Tachycardie;
2. Arteriële hypertensie;
3. Zweten en koortsachtige rillingen;
4. Misselijkheid of braken;
5. Spierzwakte;
6. Pijn of ongemak achter het borstbeen;
7. Psychomotorische agitatie;
8. Pupilverwijding.
Symptomen van D-AMP intoxicatie zijn voornamelijk tekenen van cardiovasculaire complicaties en complicaties van het zenuwstelsel. Ademhalingsstoornissen komen minder vaak voor.
Hartaandoeningen: hypertensie en tachycardie komen het vaakst voor bij lage doses. Aanvankelijke bradycardie is ook mogelijk door een toename van de parasympathische tonus. Hartritmestoornissen (supraventriculair zijn frequent) kunnen worden veroorzaakt door een sympathische crisis of een blokkade van snelle natriumkanalen. Ischemie en myocardinfarct worden veroorzaakt door coronaire spasmen, die een maximum bereiken 30 minuten na intranasaal D-AMP-gebruik en samenvallen met de piekconcentratie van het geneesmiddel in het bloed. Verdere coronaire spasmen kunnen zich na 90 minuten ontwikkelen, wat gepaard gaat met de accumulatie van D-AMP-metabolieten. Een toename in de aggregatie van bloedplaatjes leidt tot de vorming van bloedstolsels in de kransslagaders. Bovendien neemt de zuurstofbehoefte van de hartspier toe. Een zeldzame complicatie is ruptuur van de aorta.
Speciale instructies, interacties met andere stoffen.
De absolute contra-indicaties voor het gebruik van elke vorm van amfetamine zijn: ernstige vasculaire atherosclerose, symptomatische hart- en vaatziekten, MAO-inname (en 14 dagen na het laatste gebruik van het geneesmiddel uit deze groep), glaucoom, hyperthyreoïdie.
De "niet-ADIOS" regel:
Non-Alcohol - het wordt afgeraden om het samen met alcohol te gebruiken.
Non-Dissociatives - het wordt afgeraden om het te gebruiken in combinatie met dissociatieve drugs.
Non-iMAO - het gebruik in combinatie met monoamine oxidase remmers wordt afgeraden.
Non-Opiates - het gebruik in combinatie met opioïde receptoragonisten wordt afgeraden.
Non-Stimulators - het gebruik in combinatie met stimulerende middelen wordt afgeraden.
1. Bij gebruik van D-AMP in combinatie met geneesmiddelen uit de groep van PDE-5-remmers neemt het risico op bijwerkingen van beide stoffen toe. Meest voorkomende bijwerkingen: ernstige spastische hoofdpijn, misselijkheid. De incidentie van het ontwikkelen van ernstige kritieke aandoeningen is laag.
2. Bij gebruik van D-AMP samen met marihuana is er een risico op het optreden van verhoogde bloeddruk, hoofdpijn, fijne tremor, droogheid van de mond. De kans op het ontwikkelen van ernstige kritieke aandoeningen is laag.
3. Bij gebruik van D-AMP in combinatie met neuroleptica/tranquilizers bestaat er een grote kans op nivellering van de belangrijkste effecten van D-AMP. De kans op het ontwikkelen van ernstige kritieke aandoeningen is laag (in gevallen waarin er geen contra-indicaties zijn voor het gebruik van neuroleptica).
4. Het wordt afgeraden om D-AMP te gebruiken tijdens behandeling met antibacteriële, antivirale en antischimmelmiddelen, hormonen, anticoagulantia.
5. Het wordt afgeraden om D-AMP te gebruiken tijdens chirurgische manipulaties en in de tijd daarvoor en daarna gedurende een bepaalde periode (de periode wordt individueel bepaald).
6. Het wordt afgeraden om D-AMP te gebruiken bij diagnose van een aandoening van hart en bloedvaten, nieren, lever, longen, centraal zenuwstelsel.
7. Het gebruik van D-AMP tijdens zwangerschap en borstvoeding wordt afgeraden.
In twee eerder gepubliceerde onderzoeken vergeleken Jasinski en Krishnan de subjectieve effecten van IR d-amfetamine bij drugservaren vrijwilligers wanneer deze stoffen intraveneus en oraal werden toegediend. In het onderzoek waarin ze deze verbindingen vergeleken na orale toediening, veroorzaakte IR d-amfetamine (40 mg (29,6 mg d-amfetamine base)) een statistisch significante toename ten opzichte van placebo in 'Drug liking' op de Drug Rating Questionnaire - Subject (DQRS) schaal, terwijl de equivalente dosis d-amfetamine (100 mg, oraal) dat niet deed. Wanneer d-amfetamine werd gegeven in een verhoogde dosis van 150 mg, verhoogde het de DQRS 'Drug liking' score significant in dezelfde mate als IR d-amfetamine (40 mg oraal). Het piekeffect van de hogere dosis d-amfetamine was echter nog later, namelijk 4,0 uur. Toen de intraveneuze route werd onderzocht, produceerde IR d-amfetamine (20 mg intraveneus) een piekscore voor 'Drug liking' 20 minuten na toediening, die samenviel met de Cmax van het plasma. Daarentegen verhoogde de equivalente dosis d-amfetamine (50 mg intraveneus) de "voorkeur voor drugs" niet significant ten opzichte van placebo, en de Cmax van plasma d-amfetamine trad aanzienlijk later op, namelijk na 2,0 uur. Beide verbindingen leverden equivalente AUC0-24h waarden op, maar vergeleken met de equivalente dosis IR d-amfetamine was de Cmax voor plasma d-amfetamine driemaal zo klein voor lisdexamfetamine en de tmax driemaal zo groot.
Eerste hulp bij overdosering.
Het mechanisme van toxiciteit is voornamelijk gerelateerd aan overmatige extracellulaire dopamine, noradrenaline en serotonine. Het primaire klinische syndroom omvat prominente neurologische en cardiovasculaire effecten, maar secundaire complicaties kunnen nier-, spier-, long- en GI-effecten zijn. Hyperactiviteit, hyperthermie, tachycardie, tachypneu, mydriasis, tremoren, toevallen en veranderde mentale status zijn enkele van de meest voorkomende tekenen en symptomen van amfetaminevergiftiging. De diagnose kan worden bevestigd door het detecteren van amfetamine in maaginhoud of braaksel of door een positieve urinetoxicologie voor illegale drugs. Vals-positieve amfetaminescreening kan optreden na een overdosis trazodon of bupropion. Er is geen antidotum voor amfetaminetoxiciteit; geactiveerde kool is echter een noodbehandeling. Bij patiënten die veilig kunnen drinken, is de aanbeveling om actieve kool toe te dienen, 1 tot 2 g/kg tot 100 g via de mond als de inname binnen het voorgaande uur plaatsvond. Amfetamine-gerelateerde toxiciteit vereist behandeling door levensbedreigende verschijnselen van het centrale zenuwstelsel en hart en bloedvaten onder controle te houden in een rustige omgeving.
Indicaties om naar het ziekenhuis te gaan of een ambulance te bellen: verminderd of afwezig bewustzijn, verminderde spraak, motorische activiteit, gebrek aan oriëntatie in ruimte en tijd, hevige pijn achter het borstbeen die langer dan een half uur aanhoudt, een stijging van de lichaamstemperatuur van meer dan 38,0 °C of hyperthermie die langer dan een half uur aanhoudt, een stijging van de bloeddruk van meer dan 180/110 mmHg zonder effect van hypotensieve therapie.
1. De behandeling van patiënten met een bloeddruk van meer dan 140/95 mm Hg omvat één tablet van een bètablokker zonder intrinsieke sympathomimetische activiteit, één tablet van een ACE-remmer, na 30 minuten - één tablet van een kalmeringsmiddel (0,25 mg alprazolam).
2. Bij patiënten met intense angst, paniekaanval, psychose: één tablet kalmeringsmiddel en één tablet neurolepticum met kalmerende werking, psychologische hulp, psychotherapie in noodsituaties.
3. Bij patiënten met pijn in het borstbeen, ongemak op de borst: een tablet langzame calciumkanaalblokkers van de derde generatie, reflexmatig verlagen van de hartslag, een tablet van een ACE-remmer van de derde generatie OF een tablet van een agonist met imidazoline-effecten OF een tablet ; als het pijnsyndroom niet binnen 20 minuten minder intens wordt, wordt aanbevolen om naar het ziekenhuis te gaan.
4. Bij een stijging van de lichaamstemperatuur van niet meer dan 37,5 C wordt dynamische observatie gedurende een half uur voorgeschreven. Farmacologische behandeling is niet nodig. Als de hyperthermie langer dan een half uur aanhoudt (bij afwezigheid van externe oorzaken), wordt aanbevolen om naar het ziekenhuis te gaan.
5. Bij patiënten met hevige hoofdpijn wordt aanbevolen om krampstillende middelen te gebruiken in combinatie met kalmerende kruidenmiddelen of kalmerende middelen in lage doses. Als de hoofdpijn gepaard gaat met braken, wordt een intramusculaire injectie met metoclopramide 2,0 ml aanbevolen. Geïsoleerde misselijkheid en functionele dyspepsie vereisen geen farmacologische behandeling.
6. Bij tremoren, matige convulsies of milde psychomotorische agitatie worden kalmerende middelen aanbevolen. Het wordt sterk afgeraden om in deze gevallen neuroleptica te gebruiken.
Een bètablokker zoals propranolol kan helpen om cardiale tachyaritmieën te beheersen. Overweeg intraveneuze nitroprusside (begin met 0,5 tot 1 mcg/kg per minuut en titreer naar behoefte) voor ernstige hypertensie. Intraveneuze vloeistof moet worden gegeven omdat het hyperthermie tegengaat, helpt bij het handhaven van de nierfunctie en de eliminatie van amfetamine en zijn analogen bevordert. In gevallen van ernstige agitatie moeten artsen een agressieve behandeling overwegen om maligne hypertensie, rhabdomyolyse, hyperthermie en epileptische aanvallen te voorkomen. Er zijn aanwijzingen voor het gebruik van hoge doses benzodiazepinen om amfetamine-overdosis-gerelateerde psychose en agitatie te behandelen. In gevallen waarin agitatie, delier en bewegingsstoornissen niet reageren op benzodiazepinen, kunnen als tweedelijnsbehandeling antipsychotica zoals ziprasidone of haloperidol, centrale alfa-adrenoreceptoragonisten zoals dexmedetomidine of propofol worden toegediend. Neuromusculaire verlamming, intubatie en actieve koeling kunnen nodig zijn in ernstige gevallen. Maak bij patiënten met tachycardie een ECG en overweeg telemetrie. Gebruik intraveneuze vloeistof en sedatie om cardiale symptomen onder controle te houden. Overweeg bij ernstige hypertensie intraveneuze nitroprusside. Start met 0,9% normale zoutoplossing en controleer creatinekinase (CK), elektrolyten en creatinine is de beste manier om rhabdomyolyse te beheersen.
Er zijn casusverslagen over de Takotsubo cardiomyopathie (TTC), ook bekend als stress-geïnduceerde cardiomyopathie, die wordt veroorzaakt door een overdosis amfetamine. In één geval meldde een patiënt zich op de spoedeisende hulp na inname van 30 amfetaminezouttabletten met symptomen van pijn op de borst en kortademigheid. Op het moment van presentatie waren de hartenzymen verhoogd, was het elektrocardiogram onopvallend en was de ejectiefractie (EF) 25% tot 30% met ernstige hypokinesis. 24 uur later waren de symptomen echter verdwenen en een herhaald echocardiogram van drie dagen later toonde een EF van 60% zonder regionale afwijkingen in de wandbeweging.
Regels voor detectie en opslag.
In de regel moeten zowel amfetamine racemaat als d-enantiomeer worden bewaard op een plaats beschermd tegen licht en vocht, bij voorkeur bij kamertemperatuur of bij een temperatuur van minimaal 5 C en maximaal 40 C. Het kan worden bewaard in levensmiddelenpapier of in polyethyleentereftalaatverpakkingen zonder metalen inhoud.
Na eenmalig intranasaal gebruik van dextroamfetamine is de detectieperiode in de urine bij gebruik van express onderzoeksmethoden ongeveer 46-72 uur, bij oraal gebruik tot 120-220 uur. Langdurig systematisch gebruik van dextroamfetamine is niet onderzocht in de context van de identificatie van metabolieten, hoewel theoretisch bekend is dat er een grote kans is op detectie van de belangrijkste metabolieten door PFIA of chromatografie-massaspectrometrie gedurende 1,5-2 maanden na het laatste gebruik van amfetamine (wat minder is dan dat van amfetamine racemaat). De detectieperiode van dextroamfetaminemetabolieten in haar is maximaal 2,5-3 maanden.
Synthese van dextroamfetamine uit P2P
Fysisch-chemische eigenschappen en vormen van de stof.
In principe heeft dextroamfetamine, evenals amfetamine racemaat, het uiterlijk van een kleurloze vluchtige olieachtige vloeistof met een karakteristieke "visachtige" geur en is goed oplosbaar in organische oplosmiddelen. Het kookpunt is 200-203 °C. De enantiomeer kan er poederachtig uitzien met de vorming van kleine "steentjes" met een witte of lichtgele/crème kleur, met een zwakke geur, zwak hygroscopisch, gedeeltelijk oplosbaar in water als het in tabletvorm is. Het wordt meestal gevonden in de vorm van sulfaat, hydrochloride, sucraat en zeer zelden in de vorm van fosfaat. In de regel maakt dextroamfetamine deel uit van verschillende medicijnen zoals "Aderral" en "Dexedrine", waar het wordt aangetroffen in de vorm van sucraat en sulfaat in concentraties van 25% van het totale volume. Het is ook onderdeel van "Vyvanse", "Elvanse", "Tyvense", waar het in de proactieve toestand van dimesylaat lysdexamfetamine; fermentatie met l-lysine, metaboliseert het in de actieve vorm van d-amfetamine; "Dexedrine". Andere handelsnamen van drugs zijn: Dexedrine sulfaat, Afatin, d-Amfetasul, Domafate Obesedrin, Dexten, Maxiton, Sympamin, Simpamina-D, Albemap, Dadex, Ardex, Dexalone, Amsustain, Betafedrina, d-Betaphedrine, Diocurb, Dextrostat.
Farmacokinetiek.
Bij toediening wordt amfetamine gemetaboliseerd door hydroxylering, waarbij CYP2D6 het belangrijkste cytochroom is, bèta-hydroxylering (DBH) en oxidatieve deaminatie (FMO3); er zijn andere enzymen die minder betrokken zijn bij het metabolisme van amfetamine, zoals butyraat-CoA-ligase en glycine-N-acyltransferase. De biologische beschikbaarheid (bij ongewijzigde gastro-intestinale pH) bereikt 70-75% voor racemaat en tot 80-83% voor dextroamfetamine. De binding met plasma-eiwitten bereikt 15-30% volgens verschillende bronnen bij gezonde mensen, het distributievolume is matig, de stof passeert actief de bloed-hersenbarrière met een variabele coëfficiënt van 17p. T1/2 is ongeveer 7-15 uur, afhankelijk van vele factoren, waaronder de pH van urine (met een versnelling van de halfwaardetijd bij lagere waarden). Imax - 15-70 minuten. De dodelijke dosis van de d-isomeer van amfetamine is niet onderzocht; er zijn echter theoretische conclusies over grote waarden van LD 50 van 5-10% op basis van de beschikbare geëxtrapoleerde gegevens van het standaardracemaat van amfetaminesulfaat (98-130 mg/kg). Amfetamine wordt geëlimineerd in bijna dezelfde kwalitatieve indicatoren van bekende metabolieten, echter, het volume van hippurinezuur, benzoylglycuronide en norefedrine is aanzienlijk minder (60% van de totale gegevens), wat te wijten is aan de specificiteit van dit racemaat in de context van metabolisme op het niveau van deaminatie. In studies bij knaagdieren werd een uitgesproken afname van de genotoxiciteit aangetoond in tegenstelling tot het standaardamfetamine racemaat in een dosis van 4600 mg/ml.
Werkingsmechanisme.
Het farmacodynamische werkingsmechanisme verschilt bijna niet van de fundamentele vorm van amfetamine. Door remming en omkering van serotonine-, noradrenaline- en dopaminetransporters, interactie met TAAR1, wat uiteindelijk leidt tot een verhoging van de concentratie monoaminen en catecholaminen tegelijkertijd in de synaptische spleet (de spleet is 10-50 nm breed tussen de membranen, de randen worden versterkt door intercellulaire contacten). Een belangrijk kenmerk van dextroamfetamine specifiek, is het feit dat de affiniteit van de rechtsdraaiende enantiomeer met TAAR1 veel groter is (met 15-30% volgens verschillende bronnen), en VMAT2 een kleinere hoeveelheid van deze enantiomeer vangt, en de minimale affiniteit voor de serotoninetransporter, in tegenstelling tot de linksdraaiende, en de belasting van systemen als CDK5R1, DLG1 en CAMKIIAA aanzienlijk minder is met gelijkwaardige klinische effecten.
Niet minder belangrijk is het wetenschappelijke feit dat door Novascreen BioSciences Corporation is vastgesteld dat door de lagere affiniteit voor een aantal receptoren (a1, a2, b-adrenoreceptoren, mu-opioïde, histamine, CCK, NK, GABA, ETeA en andere) de ernst van zowel ongewenste klinische bijwerkingen als andere negatieve gevolgen op moleculair niveau aanzienlijk lager zijn, wat bepalend is voor de prioriteit van deze specifieke vorm van de stof met behoud van de bijbehorende gewenste klinische effecten. Het netto-effect van deze meervoudige werkingseigenschappen is dat d-amfetamine de "beschikbaarheid" of het concentratievermogen van catecholaminen in de extracellulaire ruimte verhoogt door het omkeren van het transport van catecholaminen vanaf het uiteinde van het neuron, wat ook een van de kenmerken is van de rechtsdraaiende enantiomeer. De indicatoren van remming van de opname van [3 H] door synaptosomen in rattenhersenen door de d-enantiomeer variëren en verschillen significant van amfetamine racemaat. Voor noradrenaline is Ki = nM bij een waarde van 45-50, voor dopamine 82-200, voor 5-HT variëren de indicatoren van 1840 tot 3830 in modellen voor rattenhersenen. Een meer "zacht" effect van de verslavingscyclus van deze vorm van amfetamine is een gevolg van een relatief lagere overexpressie van FosB in de nucleus accumbens, de aanwezigheid van positieve effecten en de afwezigheid van remming van CREB door eiwit- en serinefosfotases, juist door de lagere affiniteit en invloed op de glutamaat- en serotonine-erge systemen. Neurochemische effecten in vergelijking hebben ook een onderscheidend vermogen; in de Heal en Wickens studies werden veranderingen in de motorische activiteit gedetecteerd, waar de maximale waarde 3-4 keer lager was dan bij inname van amfetaminehydrochloride of -sulfaat, wat direct gerelateerd is aan de snelheid en moleculaire correctie van de uitstroom van dopamine in het striatum van de hersenen.
Hoewel in vitro-experimenten een goed inzicht geven in individuele mechanismen, kan de werkzaamheid van amfetamine ten opzichte van andere indirecte monoamineagonisten, bijvoorbeeld klassieke heropnameremmers, alleen worden geschat op basis van in vivo experimenten. We hebben dual-probe intracerebrale microdialyse gebruikt om de in vivo effecten van d- en l-amfetamine te onderzoeken in de spontaan hypertensieve rat (SHR), die is voorgesteld als knaagdiermodel voor ADHD. Beide isomeren van amfetamine verhoogden dosisafhankelijk de extracellulaire concentraties van noradrenaline in de prefrontale cortex (PFC) en dopamine in het striatum. De farmacodynamiek van hun effecten is typisch voor die van monoamine vrijlatende middelen, d.w.z. een snel begin van de werking met piekstijgingen van noradrenaline en dopamine efflux die optreden na 30-45 min, grote effecten (400-450% van de uitgangswaarde voor noradrenaline en 700-1500% van de uitgangswaarde voor dopamine), met een relatief snelle daling na het maximum. Hoewel er geen vergelijkende resultaten zijn opgenomen in dit overzicht, is de omvang van de verhogingen die worden veroorzaakt door amfetamine-isomeren groter dan die welke zijn gerapporteerd voor klassieke heropnameremmers zoals atomoxetine of bupropion, en is er geen dosis-effectplafond voor de werking van amfetamine.
Bij het vergelijken van de effecten van drugs op de efflux van catecholaminen in de PFC, is het belangrijk om rekening te houden met de zeer ongebruikelijke neuroanatomie van dit hersengebied. De dichtheid van DAT sites op dopaminerge neuronen in de PFC is erg laag, en als gevolg daarvan wordt het meeste dopamine dat vrijkomt vastgelegd via NET in noradrenerge neuronen. Ook al zijn er weinig DAT-locaties op dopaminerge neuronen in de PFC, hun heropnamecapaciteit is voldoende voor amfetamine om een aanzienlijke dopamine-afgifte door hen op te roepen, hoewel is gesuggereerd dat een groot deel van de afgifte van dopamine in de PFC afkomstig is van noradrenerge neuronen. In de Shire Development studies op in vivo modellen werd een statistisch significant verschil aangetoond. D-AMP beïnvloedde de cognitieve componenten van impulsieve controle anders: het aandeel impulsieve keuzes nam af bij hetzelfde beloningsniveau, wat ook de effectiviteit van dit enantiomeer bevestigt.
Methoden van gebruik en doseringen.
Recreatieve dosering van amfetamine d-enantiomeer begint vanaf 40-60 mg bij oraal gebruik, in gevallen van aanwezige tolerantie kan de begindosering worden verhoogd tot 120-160 mg bij eenmalig oraal gebruik. Bij intranasale toediening wordt een startdosis van 30-50 mg aanbevolen. Parenterale toediening van deze vorm is alleen toegestaan bij het verkrijgen van een zuivere oplossing. Tabletten of poeders worden alleen aanbevolen voor gebruik bij orale en intranasale toediening. Bij parenterale toediening is de startdosis 0,15-0,24 mg/kg.
Klinische presentatie van amfetaminevergiftiging.
De bovenstaande symptomen zijn "mild", hun ernst is tot 40% minder dan die van de gecombineerde vorm. Daarom treden negatieve bijwerkingen zoals moeite met plassen, hartritmestoornissen, verhoogde hartslag, verhoogde bloeddruk, toegenomen zweten, hoge lichaamstemperatuur, misselijkheid, pupilverwijding uitsluitend op bij hoge doses en zijn ze verhoudingsgewijs anders in vergelijking met racemaat.
1. Euforie en een gevoel van verhoogde energie;
2. Langdurige waakzaamheid;
3. Grandioze ideeën of acties;
4. Gewelddadig of agressief gedrag;
5. Bevestigingsvooringenomenheid;
6. Stemmingsonvastheid;
7. Gedrag gekenmerkt door herhaalde stereotypen;
8. Auditieve, visuele of tactiele illusies;
9. Persoonlijkheidsstoornis;
10. Onderdrukking van de eetlust.
Mensen die D-AMP gebruiken moeten minstens twee van de volgende symptomen hebben om de diagnose te kunnen stellen:
1. Tachycardie;
2. Arteriële hypertensie;
3. Zweten en koortsachtige rillingen;
4. Misselijkheid of braken;
5. Spierzwakte;
6. Pijn of ongemak achter het borstbeen;
7. Psychomotorische agitatie;
8. Pupilverwijding.
Symptomen van D-AMP intoxicatie zijn voornamelijk tekenen van cardiovasculaire complicaties en complicaties van het zenuwstelsel. Ademhalingsstoornissen komen minder vaak voor.
Hartaandoeningen: hypertensie en tachycardie komen het vaakst voor bij lage doses. Aanvankelijke bradycardie is ook mogelijk door een toename van de parasympathische tonus. Hartritmestoornissen (supraventriculair zijn frequent) kunnen worden veroorzaakt door een sympathische crisis of een blokkade van snelle natriumkanalen. Ischemie en myocardinfarct worden veroorzaakt door coronaire spasmen, die een maximum bereiken 30 minuten na intranasaal D-AMP-gebruik en samenvallen met de piekconcentratie van het geneesmiddel in het bloed. Verdere coronaire spasmen kunnen zich na 90 minuten ontwikkelen, wat gepaard gaat met de accumulatie van D-AMP-metabolieten. Een toename in de aggregatie van bloedplaatjes leidt tot de vorming van bloedstolsels in de kransslagaders. Bovendien neemt de zuurstofbehoefte van de hartspier toe. Een zeldzame complicatie is ruptuur van de aorta.
Speciale instructies, interacties met andere stoffen.
De absolute contra-indicaties voor het gebruik van elke vorm van amfetamine zijn: ernstige vasculaire atherosclerose, symptomatische hart- en vaatziekten, MAO-inname (en 14 dagen na het laatste gebruik van het geneesmiddel uit deze groep), glaucoom, hyperthyreoïdie.
De "niet-ADIOS" regel:
Non-Alcohol - het wordt afgeraden om het samen met alcohol te gebruiken.
Non-Dissociatives - het wordt afgeraden om het te gebruiken in combinatie met dissociatieve drugs.
Non-iMAO - het gebruik in combinatie met monoamine oxidase remmers wordt afgeraden.
Non-Opiates - het gebruik in combinatie met opioïde receptoragonisten wordt afgeraden.
Non-Stimulators - het gebruik in combinatie met stimulerende middelen wordt afgeraden.
1. Bij gebruik van D-AMP in combinatie met geneesmiddelen uit de groep van PDE-5-remmers neemt het risico op bijwerkingen van beide stoffen toe. Meest voorkomende bijwerkingen: ernstige spastische hoofdpijn, misselijkheid. De incidentie van het ontwikkelen van ernstige kritieke aandoeningen is laag.
2. Bij gebruik van D-AMP samen met marihuana is er een risico op het optreden van verhoogde bloeddruk, hoofdpijn, fijne tremor, droogheid van de mond. De kans op het ontwikkelen van ernstige kritieke aandoeningen is laag.
3. Bij gebruik van D-AMP in combinatie met neuroleptica/tranquilizers bestaat er een grote kans op nivellering van de belangrijkste effecten van D-AMP. De kans op het ontwikkelen van ernstige kritieke aandoeningen is laag (in gevallen waarin er geen contra-indicaties zijn voor het gebruik van neuroleptica).
4. Het wordt afgeraden om D-AMP te gebruiken tijdens behandeling met antibacteriële, antivirale en antischimmelmiddelen, hormonen, anticoagulantia.
5. Het wordt afgeraden om D-AMP te gebruiken tijdens chirurgische manipulaties en in de tijd daarvoor en daarna gedurende een bepaalde periode (de periode wordt individueel bepaald).
6. Het wordt afgeraden om D-AMP te gebruiken bij diagnose van een aandoening van hart en bloedvaten, nieren, lever, longen, centraal zenuwstelsel.
7. Het gebruik van D-AMP tijdens zwangerschap en borstvoeding wordt afgeraden.
In twee eerder gepubliceerde onderzoeken vergeleken Jasinski en Krishnan de subjectieve effecten van IR d-amfetamine bij drugservaren vrijwilligers wanneer deze stoffen intraveneus en oraal werden toegediend. In het onderzoek waarin ze deze verbindingen vergeleken na orale toediening, veroorzaakte IR d-amfetamine (40 mg (29,6 mg d-amfetamine base)) een statistisch significante toename ten opzichte van placebo in 'Drug liking' op de Drug Rating Questionnaire - Subject (DQRS) schaal, terwijl de equivalente dosis d-amfetamine (100 mg, oraal) dat niet deed. Wanneer d-amfetamine werd gegeven in een verhoogde dosis van 150 mg, verhoogde het de DQRS 'Drug liking' score significant in dezelfde mate als IR d-amfetamine (40 mg oraal). Het piekeffect van de hogere dosis d-amfetamine was echter nog later, namelijk 4,0 uur. Toen de intraveneuze route werd onderzocht, produceerde IR d-amfetamine (20 mg intraveneus) een piekscore voor 'Drug liking' 20 minuten na toediening, die samenviel met de Cmax van het plasma. Daarentegen verhoogde de equivalente dosis d-amfetamine (50 mg intraveneus) de "voorkeur voor drugs" niet significant ten opzichte van placebo, en de Cmax van plasma d-amfetamine trad aanzienlijk later op, namelijk na 2,0 uur. Beide verbindingen leverden equivalente AUC0-24h waarden op, maar vergeleken met de equivalente dosis IR d-amfetamine was de Cmax voor plasma d-amfetamine driemaal zo klein voor lisdexamfetamine en de tmax driemaal zo groot.
Eerste hulp bij overdosering.
Het mechanisme van toxiciteit is voornamelijk gerelateerd aan overmatige extracellulaire dopamine, noradrenaline en serotonine. Het primaire klinische syndroom omvat prominente neurologische en cardiovasculaire effecten, maar secundaire complicaties kunnen nier-, spier-, long- en GI-effecten zijn. Hyperactiviteit, hyperthermie, tachycardie, tachypneu, mydriasis, tremoren, toevallen en veranderde mentale status zijn enkele van de meest voorkomende tekenen en symptomen van amfetaminevergiftiging. De diagnose kan worden bevestigd door het detecteren van amfetamine in maaginhoud of braaksel of door een positieve urinetoxicologie voor illegale drugs. Vals-positieve amfetaminescreening kan optreden na een overdosis trazodon of bupropion. Er is geen antidotum voor amfetaminetoxiciteit; geactiveerde kool is echter een noodbehandeling. Bij patiënten die veilig kunnen drinken, is de aanbeveling om actieve kool toe te dienen, 1 tot 2 g/kg tot 100 g via de mond als de inname binnen het voorgaande uur plaatsvond. Amfetamine-gerelateerde toxiciteit vereist behandeling door levensbedreigende verschijnselen van het centrale zenuwstelsel en hart en bloedvaten onder controle te houden in een rustige omgeving.
Indicaties om naar het ziekenhuis te gaan of een ambulance te bellen: verminderd of afwezig bewustzijn, verminderde spraak, motorische activiteit, gebrek aan oriëntatie in ruimte en tijd, hevige pijn achter het borstbeen die langer dan een half uur aanhoudt, een stijging van de lichaamstemperatuur van meer dan 38,0 °C of hyperthermie die langer dan een half uur aanhoudt, een stijging van de bloeddruk van meer dan 180/110 mmHg zonder effect van hypotensieve therapie.
1. De behandeling van patiënten met een bloeddruk van meer dan 140/95 mm Hg omvat één tablet van een bètablokker zonder intrinsieke sympathomimetische activiteit, één tablet van een ACE-remmer, na 30 minuten - één tablet van een kalmeringsmiddel (0,25 mg alprazolam).
2. Bij patiënten met intense angst, paniekaanval, psychose: één tablet kalmeringsmiddel en één tablet neurolepticum met kalmerende werking, psychologische hulp, psychotherapie in noodsituaties.
3. Bij patiënten met pijn in het borstbeen, ongemak op de borst: een tablet langzame calciumkanaalblokkers van de derde generatie, reflexmatig verlagen van de hartslag, een tablet van een ACE-remmer van de derde generatie OF een tablet van een agonist met imidazoline-effecten OF een tablet ; als het pijnsyndroom niet binnen 20 minuten minder intens wordt, wordt aanbevolen om naar het ziekenhuis te gaan.
4. Bij een stijging van de lichaamstemperatuur van niet meer dan 37,5 C wordt dynamische observatie gedurende een half uur voorgeschreven. Farmacologische behandeling is niet nodig. Als de hyperthermie langer dan een half uur aanhoudt (bij afwezigheid van externe oorzaken), wordt aanbevolen om naar het ziekenhuis te gaan.
5. Bij patiënten met hevige hoofdpijn wordt aanbevolen om krampstillende middelen te gebruiken in combinatie met kalmerende kruidenmiddelen of kalmerende middelen in lage doses. Als de hoofdpijn gepaard gaat met braken, wordt een intramusculaire injectie met metoclopramide 2,0 ml aanbevolen. Geïsoleerde misselijkheid en functionele dyspepsie vereisen geen farmacologische behandeling.
6. Bij tremoren, matige convulsies of milde psychomotorische agitatie worden kalmerende middelen aanbevolen. Het wordt sterk afgeraden om in deze gevallen neuroleptica te gebruiken.
Een bètablokker zoals propranolol kan helpen om cardiale tachyaritmieën te beheersen. Overweeg intraveneuze nitroprusside (begin met 0,5 tot 1 mcg/kg per minuut en titreer naar behoefte) voor ernstige hypertensie. Intraveneuze vloeistof moet worden gegeven omdat het hyperthermie tegengaat, helpt bij het handhaven van de nierfunctie en de eliminatie van amfetamine en zijn analogen bevordert. In gevallen van ernstige agitatie moeten artsen een agressieve behandeling overwegen om maligne hypertensie, rhabdomyolyse, hyperthermie en epileptische aanvallen te voorkomen. Er zijn aanwijzingen voor het gebruik van hoge doses benzodiazepinen om amfetamine-overdosis-gerelateerde psychose en agitatie te behandelen. In gevallen waarin agitatie, delier en bewegingsstoornissen niet reageren op benzodiazepinen, kunnen als tweedelijnsbehandeling antipsychotica zoals ziprasidone of haloperidol, centrale alfa-adrenoreceptoragonisten zoals dexmedetomidine of propofol worden toegediend. Neuromusculaire verlamming, intubatie en actieve koeling kunnen nodig zijn in ernstige gevallen. Maak bij patiënten met tachycardie een ECG en overweeg telemetrie. Gebruik intraveneuze vloeistof en sedatie om cardiale symptomen onder controle te houden. Overweeg bij ernstige hypertensie intraveneuze nitroprusside. Start met 0,9% normale zoutoplossing en controleer creatinekinase (CK), elektrolyten en creatinine is de beste manier om rhabdomyolyse te beheersen.
Er zijn casusverslagen over de Takotsubo cardiomyopathie (TTC), ook bekend als stress-geïnduceerde cardiomyopathie, die wordt veroorzaakt door een overdosis amfetamine. In één geval meldde een patiënt zich op de spoedeisende hulp na inname van 30 amfetaminezouttabletten met symptomen van pijn op de borst en kortademigheid. Op het moment van presentatie waren de hartenzymen verhoogd, was het elektrocardiogram onopvallend en was de ejectiefractie (EF) 25% tot 30% met ernstige hypokinesis. 24 uur later waren de symptomen echter verdwenen en een herhaald echocardiogram van drie dagen later toonde een EF van 60% zonder regionale afwijkingen in de wandbeweging.
Regels voor detectie en opslag.
In de regel moeten zowel amfetamine racemaat als d-enantiomeer worden bewaard op een plaats beschermd tegen licht en vocht, bij voorkeur bij kamertemperatuur of bij een temperatuur van minimaal 5 C en maximaal 40 C. Het kan worden bewaard in levensmiddelenpapier of in polyethyleentereftalaatverpakkingen zonder metalen inhoud.
Na eenmalig intranasaal gebruik van dextroamfetamine is de detectieperiode in de urine bij gebruik van express onderzoeksmethoden ongeveer 46-72 uur, bij oraal gebruik tot 120-220 uur. Langdurig systematisch gebruik van dextroamfetamine is niet onderzocht in de context van de identificatie van metabolieten, hoewel theoretisch bekend is dat er een grote kans is op detectie van de belangrijkste metabolieten door PFIA of chromatografie-massaspectrometrie gedurende 1,5-2 maanden na het laatste gebruik van amfetamine (wat minder is dan dat van amfetamine racemaat). De detectieperiode van dextroamfetaminemetabolieten in haar is maximaal 2,5-3 maanden.
Last edited:
