Reacties met Grignardreagentia.
Een Grignard-reagens heeft de formule RMgX waarbij X een halogeen is en R een alkyl- of arylgroep (gebaseerd op een benzeenring). In dit onderwerp nemen we aan dat R een alkylgroep is (bijvoorbeeld BuMgBr). Grignardreagentia worden gemaakt door het halogeenalkaan toe te voegen aan kleine stukjes magnesium in een kolf met diethylether. De kolf wordt voorzien van een terugvloeikoeler en het mengsel wordt gedurende 20-30 minuten boven een waterbad verwarmd.
Alles moet perfect droog zijn omdat Grignard-reagentia reageren met water (zie hieronder). Alle reacties waarbij het Grignardreagens wordt gebruikt, worden uitgevoerd met het mengsel dat bij deze reactie ontstaat. Je kunt het op geen enkele manier scheiden.
Grignardreagentia en water.
Grignardreagentia reageren met water om alkanen te produceren. Dit is de reden dat alles heel droog moet zijn tijdens de bovenstaande bereiding. Bijvoorbeeld:Het anorganische product, Mg(OH)Br, wordt een "basisch bromide" genoemd en is een soort halverwege tussen magnesiumbromide en magnesiumhydroxide.
Algemene reactie tussen Grignards en carbonylen.
De reacties tussen de verschillende soorten carbonylverbindingen en Grignard-reagentia kunnen er behoorlijk ingewikkeld uitzien, maar in feite reageren ze allemaal op dezelfde manier - het enige dat verandert zijn de groepen die aan de dubbele koolstof-zuurstofbinding zitten. Het is veel gemakkelijker om te begrijpen wat er gebeurt door goed naar het algemene geval te kijken (met behulp van "R"-groepen in plaats van specifieke groepen) - en dan de verschillende echte groepen in te voegen waar en wanneer dat nodig is.
De reacties zijn in wezen identiek aan de reactie met kooldioxide - het enige dat verschilt is de aard van het organische product. In de eerste fase voegt het Grignard-reagens een dubbele koolstof-zuurstofverbinding toe.
De reacties zijn in wezen identiek aan de reactie met kooldioxide - het enige dat verschilt is de aard van het organische product. In de eerste fase voegt het Grignard-reagens een dubbele koolstof-zuurstofverbinding toe.
Vervolgens wordt er verdund zuur aan toegevoegd om het te hydrolyseren. (Ik gebruik de normaal geaccepteerde vergelijking, zonder rekening te houden met het feit dat het Mg(OH)Br verder zal reageren met het zuur).
Er wordt een alcohol gevormd. Een van de belangrijkste toepassingen van Grignard-reagentia is de mogelijkheid om eenvoudig ingewikkelde alcoholen te maken. Wat voor soort alcohol je krijgt hangt af van de carbonylverbinding waarmee je begon - met andere woorden, wat R en R' zijn.
Grignardreagentia worden veel gebruikt voor de synthese van verschillende klassen organische verbindingen. Hieronder staan enkele voorbeelden.Waarom reageren Grignard-reagentia met carbonyls?
De binding tussen het koolstofatoom en het magnesium is polair. Koolstof is elektronegatiever dan magnesium en dus wordt het bindingspaar elektronen naar de koolstof toe getrokken. Daardoor heeft het koolstofatoom een licht negatieve lading.
De dubbele koolstof-zuurstofbinding is ook zeer polair, met een aanzienlijke hoeveelheid positieve lading op het koolstofatoom. Het Grignard-reagens kan daarom dienen als een nucleofiel vanwege de aantrekkingskracht tussen de lichte negativiteit van het koolstofatoom in het Grignard-reagens en de positiviteit van het koolstof in de carbonylverbinding. Een nucleofiel is een negatief (of licht negatief) atoom dat positieve (of licht positieve) centra in andere moleculen of ionen aanvalt.
Bereiding van het Grignardreagens, fenylmagnesiumbromide.
Grignardreagentia spelen een belangrijke rol in de organische synthese. Deze verbindingen kunnen worden aangepast voor de bereiding van een grote verscheidenheid aan functionele groepen en de vorming en reactie van organomagnesiumderivaten zijn een van de belangrijkste toepassingen van alkylhalogeniden in organische synthese. De reactie van een halogenide en magnesium vindt plaats aan het oppervlak van het metaal en is formeel een oxidatie van het metaal. De reactie wordt meestal uitgevoerd in een droog etheroplosmiddel, waarbij de ether fungeert als een Lewis base door het Grignard-reagens op te lossen en het weg te laten diffunderen van het metaal. De vorming van het organometaalreagens vereist een actief oppervlak op het metaal en het kan moeilijk zijn om de reactie op gang te krijgen vanwege metaaloxiden op het metaaloppervlak. Het slijpen van het magnesium in een mortier gedurende een paar minuten voor gebruik is vaak effectief om een schoon oppervlak te krijgen. Een andere handige truc bij het starten van een reactie is het toevoegen van een klein kristalletje jodium aan het mengsel, dat met het magnesium reageert tot het zeer reactieve magnesiumjodide (MgI2) zout.
Procedure.
Het Grignard-reagens wordt bereid door eerst een droge rondbodemkolf van 250 ml te voorzien van een CaCl2-droogbuis. Het te gebruiken magnesium (2 g = 0,082 mol magnesiumdraaisel) wordt in de erlenmeyer gedaan, de calciumchloridebuis wordt direct aangesloten en de erlenmeyer wordt goed verhit met een grote verwarmingsmantel en regelaar. Stel de regelaar voor een grote verwarmingsmantel in op stand '6' en verwarm de erlenmeyer tot hij te heet is om met je vinger aan te raken. De kolf spoelt bij het afkoelen droge lucht door het calciumchloride. Verwijder de verwarmingsmantel en koel af tot kamertemperatuur (de erlenmeyer moet net een beetje warm aanvoelen in uw hand, of koeler) voordat u verder gaat. Verwijder de calciumchloride droogbuis en giet in de 250 rondbodemkolf 15 ml absolute ether en 9 ml (13,5 g = 0,086 mol) broombenzeen. Plaats de CaCl2 droogbuis terug. Als er niet direct een reactie optreedt, zet de reactie dan in gang door wat van de magnesiumkrullen fijn te maken. Dit doe je door een droge roerstaaf met een afgeplat uiteinde in de erlenmeyer te steken en voorzichtig een stukje magnesium stevig tegen de bodem van de erlenmeyer te drukken onder het oppervlak van de vloeistof, waarbij je een draaiende beweging maakt met de roerstaaf. Als dit goed gedaan is, wordt de vloeistof lichtjes troebel en begint het snel te borrelen aan het oppervlak van het samengeperste metaal. Voeg op dit punt nog 25 ml absolute ether toe en bevestig een terugvloeikoeler aan de erlenmeyer en de CaCl2-buis aan de bovenkant van de terugvloeikoeler zoals aangegeven in de afbeelding.
Laat pas water door de condensor lopen als de etherdampen het verbindingsstuk aan de bovenkant van de condensor nat hebben gemaakt. Koel indien nodig de kolf door de bodem van de kolf aan te raken met een ijsbad om de reactie te vertragen, maar gebruik dit niet tenzij het noodzakelijk is. Het is alleen nodig als er etherdampen uit de bovenkant van de droogbuis komen. Als je de reactie wel moet koelen, let er dan op dat je de reactie niet te veel vertraagt, anders kan de reactie stoppen en niet meer starten als het ijs wordt verwijderd. Zwenk de kolf elke zestig seconden krachtig rond. Zodra de reactie begint, kan het spontane koken in het verdunde mengsel traag verlopen of traag worden. Voeg in dat geval een paar ml extra broombenzeen toe aan de kolf. De reactie is klaar als de ether stopt met borrelen en er alleen nog een paar kleine metaalresten over zijn. Markeer het etherniveau in de kolf. Controleer tijdens de reactie of het volume ether niet is afgenomen. Als dat wel het geval is, voeg dan meer droge ether toe. Omdat de oplossing van het Grignardreagens achteruitgaat bij stilstand, moet de volgende stap meteen worden gestart.
Condensatie van het Grignardreagens met Methylbenzoaat.
Condensatie van het Grignardreagens met Methylbenzoaat.
Meng 5 g (0,037 mol; 1,09 g/ml) methylbenzoaat en 15 ml absolute ether in een scheitrechter, koel de kolf met de Grignard-reagensoplossing kort in een ijsbad. Verwijder de droogbuis en plaats een Claisen-adapter en een scheitrechter in de bovenkant van de condensor, zoals rechts afgebeeld. Laat de methylbenzoaatoplossing druppelsgewijs inlopen, gedurende tien minuten, met alleen de koeling die nodig is om de exotherme reactie onder controle te houden. Het productzout scheidt zich tijdens deze stap af als een witte vaste stof. Zwenk de erlenmeyer regelmatig totdat de reactie is afgenomen en de erlenmeyer op kamertemperatuur is. Ga direct naar de volgende stap.
Hydrolyse van het additieproduct.
Hydrolyse van het additieproduct.
Giet het reactiemengsel voorzichtig in een erlenmeyer van 250 ml met 50 ml 10% zwavelzuur en ongeveer 25 g ijs. Gebruik een paar ml gewone (watervrije) ether en een paar ml 10% zwavelzuur om de reactiekolf te spoelen. Voeg deze spoelingen toe aan de erlenmeyer. Zwenk goed om om hydrolyse van de additieverbinding te bevorderen; basische magnesiumzouten worden omgezet in in water oplosbare neutrale zouten en trifenylcarbinol wordt verdeeld in de etherlaag. Er kan een extra hoeveelheid (gewone) ether nodig zijn als je oorspronkelijke etherlaag te laag is geworden door verdamping. Je kunt op dit punt stoppen als er niet genoeg tijd is om het volgende deel af te maken. Bewaar de gelabelde erlenmeyer in de kap met een licht gemonteerde kurk (geen rubber) stop. De stop moet los genoeg zitten zodat alle gasdruk van het ontwikkelende waterstofgas vrijkomt.
Wanneer het niet-gebruikte Mg-metaal in contact komt met het zuur, zal er een krachtige ontwikkeling van waterstofgas plaatsvinden en het reactiemengsel kan gaan schuimen als de toevoeging te snel gaat.
Isolatie van het product.
Als je etherlaag vaste witte kristallen heeft, zijn dit productkristallen die gevormd zijn omdat er een etherlaag verdampt is. Deze kristallen kunnen geïsoleerd worden door het mengsel in een scheitrechter te gieten via een glazen trechter met een klein propje glaswol in de steel. Spoel de kristallen met een kleine hoeveelheid ether oplosmiddel. Om het resterende product te isoleren spoel je de erlenmeyer waaruit je de oorspronkelijke oplossing hebt gegoten met een paar mL gewone ether en voeg je dit toe aan de scheitrechter. Schud de trechter en zorg ervoor dat je de ophoping van gas in de trechter voorzichtig ontlucht. Verwijder de waterige laag. Schud de etherlaag met 10% zwavelzuur om de magnesiumzouten verder te verwijderen en verwijder de zwavelzuurlaag. Was de etherlaag met een verzadigde natriumchlorideoplossing om water dat in de ether is opgelost te verwijderen. Verwijder de natriumchlorideoplossing. De hoeveelheid vloeistof die bij deze wasbewerkingen wordt gebruikt is niet kritisch. Over het algemeen is een hoeveelheid wasvloeistof gelijk aan een derde van het volume van de ether voldoende. Giet voor het uiteindelijke drogen van de etheroplossing de etherlaag uit de hals van de scheitrechter in een erlenmeyer, voeg ongeveer 5 g watervrij natriumsulfaat in korrelvorm toe, zwenk de erlenmeyer af en toe om en decanteer na 5 minuten de ether uit de vaste stof in een andere schone, droge erlenmeyer. Voeg 25 ml ligroïne toe aan de etheroplossing en sluit de erlenmeyer af met een kurkstop. Laat het mengsel een nacht staan of tot de volgende labperiode. Na het staan zouden er kristallen van trifenylcarbinol gevormd moeten zijn. De hoofdonzuiverheid bifenyl moet oplosbaar blijven in het herkristallisatieoplosmiddel. Filtreer de kristallen door middel van zuigfiltratie tot ze droog zijn. Noteer het gewicht van het geïsoleerde product en bereken de % opbrengst. Neem een smeltpunt.
Wanneer het niet-gebruikte Mg-metaal in contact komt met het zuur, zal er een krachtige ontwikkeling van waterstofgas plaatsvinden en het reactiemengsel kan gaan schuimen als de toevoeging te snel gaat.
Isolatie van het product.
Als je etherlaag vaste witte kristallen heeft, zijn dit productkristallen die gevormd zijn omdat er een etherlaag verdampt is. Deze kristallen kunnen geïsoleerd worden door het mengsel in een scheitrechter te gieten via een glazen trechter met een klein propje glaswol in de steel. Spoel de kristallen met een kleine hoeveelheid ether oplosmiddel. Om het resterende product te isoleren spoel je de erlenmeyer waaruit je de oorspronkelijke oplossing hebt gegoten met een paar mL gewone ether en voeg je dit toe aan de scheitrechter. Schud de trechter en zorg ervoor dat je de ophoping van gas in de trechter voorzichtig ontlucht. Verwijder de waterige laag. Schud de etherlaag met 10% zwavelzuur om de magnesiumzouten verder te verwijderen en verwijder de zwavelzuurlaag. Was de etherlaag met een verzadigde natriumchlorideoplossing om water dat in de ether is opgelost te verwijderen. Verwijder de natriumchlorideoplossing. De hoeveelheid vloeistof die bij deze wasbewerkingen wordt gebruikt is niet kritisch. Over het algemeen is een hoeveelheid wasvloeistof gelijk aan een derde van het volume van de ether voldoende. Giet voor het uiteindelijke drogen van de etheroplossing de etherlaag uit de hals van de scheitrechter in een erlenmeyer, voeg ongeveer 5 g watervrij natriumsulfaat in korrelvorm toe, zwenk de erlenmeyer af en toe om en decanteer na 5 minuten de ether uit de vaste stof in een andere schone, droge erlenmeyer. Voeg 25 ml ligroïne toe aan de etheroplossing en sluit de erlenmeyer af met een kurkstop. Laat het mengsel een nacht staan of tot de volgende labperiode. Na het staan zouden er kristallen van trifenylcarbinol gevormd moeten zijn. De hoofdonzuiverheid bifenyl moet oplosbaar blijven in het herkristallisatieoplosmiddel. Filtreer de kristallen door middel van zuigfiltratie tot ze droog zijn. Noteer het gewicht van het geïsoleerde product en bereken de % opbrengst. Neem een smeltpunt.
Synthesen van psychoactieve stoffen met Grignard-reagens.
Het Grignard-reagens wordt gebruikt bij de synthese van verschillende oppervlakteactieve stoffen. Bijvoorbeeld bij de synthese van synthetische cannabinoïden voor de koppeling van een alkylgroep aan het indool-stikstofatoom (zie JWH-018 Synthesevoorbeeld ). De reactie verloopt vrij snel onder milde omstandigheden en hoeft niet te worden verhit.
De nucleofiele toevoeging van het Grignard-reagens zorgt voor een aantal niet-specifieke en stereospecifieke reacties om amfetamine en zijn precursor zoals fenyl-2-propanon (P2P) te produceren.
Een andere toepassingsmethode van Grignard-reagens wordt gebruikt bij de synthese van mephedrone (4-MMC) met 4-methylbenzaldehyde als uitgangsmateriaal.
De reactie van indolylmagnesiumjodide met gesubstitueerde alkylhalogeniden, bijvoorbeeld de nitrillen Cl(CH2)nCN en chlooracetyldiethylamide, om de overeenkomstige 3gesubstitueerde indolen te krijgen is goed bekend, hoewel zeer reactieve halogeniden, zoals methyljodide en benzylchloride, soms 1,3-disubstitueerde indolen geven. Deze DMT-route ismogelijk met behulp van Grignard-reagens.
Naast eerdere verschillende toepassingen wordt deze populaire aanpak gebruikt in de ketaminesynthesestap van de productie van (o-chloorfenyl)-cyclopentylketon.
Conclusie.
Zoals je kunt zien, wordt het Grignard-reagens veel gebruikt in organische syntheses en de productie van medicijnen. Alkylmagnesiumhalogeniden (ook wel Grignardreagentia genoemd) gedragen zich als nucleofielen en vallen een elektrofiel koolstofatoom aan om een koolstof-koolstofverbinding te vormen. De Grignardreactie is een belangrijke methode voor het maken van koolstof-koolstofverbindingen en koolstof-heteroatoomverbindingen. Deze lijst van de populairste reacties onder clandestiene chemici toont het enorme potentieel voor toepassingen met Grignard-reagentia en vormt een groot onderzoeksgebied.
Last edited:
