Even voor de duidelijkheid: er is maar één 'type' MDMA

[triptonaut123]

Om eerlijk te zijn en bij het onderwerp te blijven: er is maar één 3,4-Methyleendioxymethamfetamine (MDMA). Er bestaat echt geen andere MDMA in 100% pure vorm omdat de naam staat voor een bepaalde molecule. Je kunt zeggen wat je wilt over onzuiverheden die de effecten beïnvloeden, enzovoort, en dat de synthese lastig is, en dat 100% pure MDMA zelden wordt verkocht in illegale circuits, maar dat is naast het punt dat OP maakt.

 

[Richardrahl]

Neem je hydraten enz. op?

 

[Richardrahl]

Eerder in dit artikel is uitgelegd dat de aard van vaste vormen met meerdere componenten zodanig is dat er een aanzienlijke overlap is tussen zouten, cokristallen en hydraten (Schema 2), en dit kan problemen opleveren bij de classificatie. Met dit in gedachten is de sterke consensus van de auteurs dat cokristallen natuurlijk gegroepeerd moeten worden met zouten, om deze en een aantal andere redenen:
-Gezien het verschil tussen een zout en een cokristal misschien niet meer is dan de verplaatsing van een proton met ongeveer 1 Å, is er dan een reden waarom het type interactie in een vaste vorm in feite gebruikt zou moeten worden om het te classificeren? Bijvoorbeeld, een mierenzuur solvaat van een API zou geclassificeerd kunnen worden als een solvaat, een cokristal of een zout. Maar alleen de aard van de interactie tussen de twee componenten vertelt je hoe je zo'n moleculair complex moet classificeren. Heeft de aard van deze interactie enige relevantie voor de farmaceutische wetenschap en klinische prestaties?
De kwestie van het "zout-kristal continuüm" (17), die door de FDA aan de orde werd gesteld, is niet voldoende uitgebreid of diepgaand bestudeerd om conclusies te kunnen trekken over de frequentie of het belang van dit fenomeen. Bovendien wordt het betwistbaar als zouten en farmaceutische cokristallen worden gegroepeerd.
-Net als zouten hebben cokristallen gedefinieerde stoichiometrieën en vergelijkbare oplosspeciatiekenmerken, zoals gemeenschappelijke-componenteneffecten (vergelijkbaar met gemeenschappelijke ioneneffecten van zouten), meervoudige ionisatie (API en coformer) en associatie (zelfassociatie en complexatie).
-Vergelijkbaar met zouten vertonen cokristallen een oplosbaarheidsproduct (Ksp) en een pHmax (die het thermodynamische stabiliteitsgebied van het cokristal specificeert). (18) Deze eigenschappen zijn van het grootste belang voor de prestatieaspecten en analytische procedures die cokristallen zullen vereisen (zoals het niveau van de coformer, gemeenschappelijke componenten) om redelijke zekerheid te bieden over hun veiligheid en effectiviteit.
-Er zijn al geneesmiddelen op de markt die geclassificeerd kunnen worden als cokristallen. Cafeïnecitraat, (19) Depakote (het valproïnezuur-cokristal van natriumvalproaat), (20) en Escitalopram oxalaat worden op de markt gebracht als zouten, maar ze zouden kunnen worden geclassificeerd als cokristallen volgens de door ons voorgestelde definitie.
-Polymorfisme in cokristallen (verschillende verpakkingsvormen met dezelfde samenstelling, bijv. carbamazepine: sacharine (21) (figuur 3), piroxicam: 4-hydroxybenzoëzuur (11d) en hydraten van cokristallen) (22) weerleggen het idee dat cokristalvormers dezelfde rol spelen als een hulpstof. Integendeel, cokristallen zijn nieuwe vaste vormen die gepatenteerd kunnen worden (23) en waarvan bekend is dat ze fysisch-chemische eigenschappen zoals oplosbaarheid in beide richtingen moduleren.

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cg3002948#

 

[Richardrahl]

Niet mij "kaarten" Tijdens mijn A-levels (de Britse versie van de middelbare school), maakte ik de keuze om de kunstklas te laten vallen en scheikunde te gaan doen. Ik was scheikunde echt leuk gaan vinden tijdens mijn schooljaren en uiteindelijk leek het me een betere optie om te studeren dan kunst, dat te abstract aanvoelde - scheikunde is precies en voorspelbaar, toch? Wat ik echter leerde tijdens die jaren en mijn daaropvolgende scheikundediploma was iets anders: wetenschap is niet exact en ons begrip evolueert voortdurend. Het begon te lijken op een niet aflatende poging om steeds complexere sets van ronde pinnen in vierkante gaten te stoppen.


Dat gezegd hebbende, het is niet zo dat de resultaten van deze menselijke wetenschappelijke inspanningen niet verbazingwekkend en noodzakelijk zijn, want ze omvatten prestaties op het gebied van techniek en geneeskunde. Het punt is dat zelfs deze prestaties onvolmaakt zijn; ze worden niet altijd volledig begrepen en kunnen risico's met zich meebrengen. Net zoals het gebouw dat bekroond werd voor zijn bouwkundige en architecturale genialiteit onbekende gebreken kan vertonen en jaren later kan falen, zo kan een medicijn waarvan is aangetoond dat het zeer effectief is voor de doelindicatie onbekende bijwerkingen hebben die pas na het verkrijgen van de licentie aan het licht komen.


Deze achtergrond helpt me te begrijpen waarom de chemie van MDMA, een bekende molecule die voor het eerst werd ontwikkeld in 1912 en gepatenteerd door Merck in 1914, niet exact is, nog niet volledig bekend is en nog steeds gedetailleerde, strenge analyses en controles vereist.

En waarom het niet gewoon makkelijk oplost in water. Ik denk dat dit laatste argument ook het sterkste argument tegen je zaak is. . Zelfs na meerdere herkristallisaties in meerdere oplosmiddelen tot het punt waar MDMA begon te lijken op pure methscherven, maar nog steeds problemen had in water of oraal. Het heeft een uitstekende biologische beschikbaarheid in het 60-70% bereik, maar het vliegt het raam uit toen ik MDMA herkristalliseerde om eruit te zien als pure meth. Bij mij en veel andere mensen voelde het vreemd genoeg nog steeds glansloos aan?


Het pad van een molecuul, van API in een vroeg stadium en geneesmiddel tot een commercieel product, is dus iteratief. Er komt steeds meer kennis bij kijken over de synthese, mogelijke onzuiverheden, isomeren, kristalvormen en fysische eigenschappen, die allemaal zo goed mogelijk gecontroleerd en begrepen moeten worden, omdat ze van invloed kunnen zijn op de veiligheid en farmacologie van de drug.

De chemie van MDMA is niet vanzelfsprekend en vereist deskundige ontwikkeling om de commerciële standaard te bereiken die we nodig hebben om toegang voor patiënten en veiligheid op grote schaal te garanderen. Er mag echter niet verwacht worden dat we zullen stoppen met het leren over de chemie van deze verbinding; veranderingen in het productieproces, de schaal en de productsamenstelling kunnen nieuwe uitdagingen en lessen met zich meebrengen.

De commerciële chemie van MDMA: van onderzoek tot toegang voor patiënten

Geschreven door Heather Clouting, M.Sc. MAPS Bulletin voorjaar 2020: Vol. 30, No. 1 Download dit artikel. Bijna 20 jaar geleden, tijdens ons laatste jaar aan de universiteit toen we studeerden voor onze bachelor in scheikunde, dacht ik dat twee medestudenten en ik rebellen waren omdat we voorstelden dat onze organische...

kaarten.org

 

[Richardrahl]

Ik wil ook zeggen dat ik er geen reet van weet, maar er moet iets zijn dat andere mensen beter begrijpen dan ik. en diploma's hebben, maar de eerlijke waarheid is dat ik denk dat de echte professionals, zelfs mensen die honderden kilo's produceren, nog steeds iets missen dat misschien Nick Sand of anderen weten ... maar dan nog, MAPS heeft niet eens veel meer informatie dan ik of anderen ...

 

[Richardrahl]

Geloof me, zo eenvoudig is het NIET.

Het is niet erg complex en lost gemakkelijk op in water. Ik denk dat dit laatste argument ook het sterkste argument tegen je zaak is. De maag zal elke vorm van MDMA afbreken omdat het zo gemakkelijk oplost. Het heeft een uitstekende biologische beschikbaarheid van 60-70%. Als je zo bezorgd bent over het polymorfisme van MDMA, los je spul dan op in water, geen polymorfisme meer, gewoon MDMA-moleculen in water.

 

[Richardrahl]

Ik verzeker u dat we meerdere soorten verschillende mdma in water hebben gedumpt, meer mdma hebben toegevoegd, het hebben BOOFED, IM/IV. Het is subpar mdma veroorzaakt door, onzuiverheden, polymorfisme en dergelijke.

 

[triptonaut123]

Ik snap het kerel, MDMA voelt niet meer hetzelfde voor jou, je neemt het al bijna 40 jaar. Het heeft je hersenen aangetast en zelfs als dat niet zo was, weet je al te veel en is de magie verdwenen. Mensen praten al sinds de jaren 80 over het verdwijnen van de magie van MDMA, het is niets nieuws. Als ik mijn vrouw 40 jaar lang neuk, zal het niet meer hetzelfde zijn als in de eerste maand, het is geen schande om dat toe te geven. Als ik MDMA neem, voel ik het bijna volledige effect, maar het is nog steeds niet hetzelfde, er ontbreekt iets. Ik geef de verbinding daar niet de schuld van, die is perfect zuiver, het is gewoon dat de machine (mijn hersenen) het anders waarnemen. Als ik een vriend introduceer (en dat heb ik vaak gedaan), zullen ze de ervaring van hun leven hebben. Ze zullen er over 10 jaar nog over praten, en ik weet dat ze dat zullen doen, daarom doe ik het. Maar ik weet ook dat ik dat gevoel niet meer heb.

Dit is waarschijnlijk mijn laatste bericht in deze thread, want ik heb het gevoel dat ik hier tegen een muur sta te praten. Geef me één voorbeeld van een wateroplosbaar medicijn dat problemen heeft met polymorfisme in de literatuur. Je zult het heel moeilijk krijgen, dat garandeer ik je. En als je iets vindt aan de apolaire kant, weet je wat de oplossing is? Ja, maak er een zout van. Per definitie heeft elk molecuul dat wordt opgenomen door het eerst volledig op te lossen in water, geen problemen met polymorfisme.

 

[Richardrahl]

Verlies van magie" verklaart het probleem niet, want het alternatieve effectenprofiel is ervaren door gebruikers die nieuw zijn met MDMA, INCLUSIEF MDMA VIRGINS en gebruikers met een korte gebruiksgeschiedenis. Daarnaast ervaren veel gebruikers die deze MDMA hebben ervaren, ook traditionele MDMA van andere batches zonder kwaliteitsverlies aan de ervaring.....

En ik zeg je MAN, ik heb MDMA gehad dat er 100% uitzag als glas, dat ik persoonlijk 3-4 keer als geen ander heb geherkristalliseerd met Dh20, aceton en MEOH... het komt door FTIR... in water of normaal ingenomen en ik weet niet wat ik moet zeggen, het had een Subpar effect.... Ik weet zeker dat er dingen zijn waar we niets vanaf weten. Of het zijn polymorfen die de oplosbaarheid en desillusie in een vloeistof beïnvloeden of wat ik en vele anderen hebben geen idee.

Ik ben zelf na die batch een hele goede batch tegengekomen van MDMADOTCOM en mijn vriendin ook. Daarna trof ik troep aan. Ik heb beide kristallen auctueel vergeleken met FTIR.

Ik had ook mdma gemaakt van safrol van penta manufacturing voor de mdmadotcom batch maar mensen hadden 300+mg nodig, het voelde niet goed aan maar slaagde voor gcms en faalde voor NMR.

Ik heb ook na die 300 mg ding ondervonden goede batches. idk wat het is, maar ik heb het schoongemaakt zodat het ziet er echt goed, zet in water, enz. En het is echt heel raar man... veel meer dan je op het eerste gezicht zou denken.

 

[Richardrahl]

Ik snap het kerel, MDMA voelt niet meer hetzelfde voor jou, je neemt het al bijna 40 jaar. Het heeft je hersenen aangetast, ik denk niet dat je het begrijpt.

Omdat ik na 2007 zowel goede als slechte batches heb gehad. En tot ver in 2021/22 heb ik mdma van goede kwaliteit gevonden. En slechte partijen na. Het heeft def iets. Wat heb ik geen idee van. En nee. Toen ik die echt zuivere multi herkristallisatie FTIR geteste mdma in water stopte... had het nog steeds matige effecten... Terug naar mdmadotcom batch was het goed. Terug naar junk product was het troep. Ik probeerde mdmadotcom opnieuw na het proberen van junk en wachten....

Het werkt zoals verwacht

MdmaDOTCOM batches na en een paar anderen het maakte niet uit boofed of in water of wat het werkte gewoon. Jammer dat ik geen toegang meer heb tot NMR om het beter te kunnen bekijken.

 

[Richardrahl]

Geef me één voorbeeld van een in water oplosbaar geneesmiddel dat problemen heeft met polymorfisme in de literatuur.

ok ik bijt

De gevolgen van het antiretrovirale geneesmiddel Ritonavir van Abbott Laboratories, dat wordt gebruikt voor de behandeling van hiv-infectie en aids, en problemen met polymorfisme zijn nog niet algemeen bekend. De wereldwijde farmaceutische industrie heeft nog niet op grote schaal actie ondernomen met betrekking tot polymorfisme, dus het is de moeite waard om het verhaal te herhalen.


In 1996 bracht Abbott een effectieve proteaseremmer Norvir® op de markt, waarvan de ontwikkeling het bedrijf meer dan 200 miljoen dollar had gekost. Het geneesmiddel was geformuleerd als een ingekapselde ethanol/wateroplossing. In de zomer van 1998 werden de leveringen van het geneesmiddel onderbroken door het verschijnen van een nieuwe kristalvorm (polymorfisme) in een fabriek in de VS en later in een fabriek in Italië. Deze nieuwe, thermodynamisch stabielere polymorfe vorm had heel andere fysische eigenschappen dan het eerdere materiaal en Abbott was gedwongen om het geneesmiddel uit de verkoop te halen. De nieuwe vorm slaagde niet in oplosbaarheidstesten en sloeg neer in de capsules. Het bedrijf verloor naar schatting 250 miljoen dollar aan omzet en honderden miljoenen dollars aan pogingen om de originele polymorf terug te vinden terwijl het product niet op de markt was. Ongetwijfeld zijn veel aidspatiënten niet geholpen door de afwezigheid van het product. Wat er bleek te zijn gebeurd, was dat een afbraakproduct dat tijdens de productie was verkregen, de aanzet had gegeven tot het ontstaan van een tweede kristallijne vorm, een tweede polymorf.

 

[Richardrahl]

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169409X03002230

Impact van polymorfisme op de productie van medicijnen

Met kennis van polymorfisme in de geneesmiddelsubstantie moet de generieke farmaceutische wetenschapper een formulering bedenken die de effecten van polymorfisme overwint. Zeer goed in water oplosbare verbindingen hebben geen effect op bio-equivalentie, omdat de eerste stap in de biobeschikbaarheid van een geneesmiddel oplosbaarheid is. Het enige effect dat polymorfisme zou kunnen hebben in het geval van een zeer goed in water oplosbare verbinding is met betrekking tot de maakbaarheid. Er is gerapporteerd [1] dat de vorm van de deeltjes en de dichtheid van het poeder de oplosbaarheid van het product beïnvloeden.

Gebruikers van mdma hebben het echter vermalen voordat het in water...

Invloed van polymorfisme op de bio-equivalentie van formuleringen

Zoals werd aangetoond in het voorbeeld van ritonavir, heeft polymorfisme vooral invloed op het oplossen van het geneesmiddel. Oplossen is een eerste vereiste voor bio-equivalentie, omdat het geneesmiddel eerst moet oplossen voordat het door het maagdarmkanaal kan worden opgenomen [18]. Over het algemeen zal de meest stabiele polymorfe vorm de laagste oplosbaarheid hebben. Aangezien bio-equivalentie relatieve biobeschikbaarheid is, moet polymorfisme in het geval van slecht oplosbare verbindingen worden overwonnen door chemische formulering in

Conclusie
De invloed van polymorfieën van geneesmiddelsubstanties op de ontwikkeling van generieke geneesmiddelen draait om de oplosbaarheid van de geneesmiddelsubstantie en het oplossen van het geneesmiddel. Zodra het bestaan van polymorfisme in de literatuur is vastgesteld, moet de beschikbare geneesmiddelsubstantie worden geëvalueerd. Op basis van de oplosbaarheid van de geneesmiddelsubstantie kunnen formuleringen worden ontwikkeld. In het geval van verbindingen die slecht oplosbaar zijn, moet de formulering zo worden ontwikkeld dat het effect van polymorfisme op

 

[Richardrahl]

Het belang van oplosbaarheid voor de biologische beschikbaarheid van geneesmiddelen

Oplosbaarheid is het vermogen van een opgeloste stof om op te lossen in een oplosmiddel om een homogene oplossing van de opgeloste stof in het oplosmiddel te vormen. Deze eigenschap wordt beïnvloed door temperatuur en druk[17]. Typische oplosbaarheden in water worden aangegeven in verschillende Farmacopees, waaronder de Amerikaanse Farmacopee(Tabel 1).
Oplosbaarheid is een essentiële eigenschap van geneesmiddelen, omdat ze moeten oplossen om door membranen te worden geabsorbeerd en de plaats van werking te bereiken. Bijgevolg is oplosbaarheid een van de meest kritieke en belangrijke parameters die de biologische beschikbaarheid van geneesmiddelen beïnvloedt, dat wil zeggen het vermogen van een geneesmiddel om in een geschikte concentratie beschikbaar te zijn op de plaats van werking, onafhankelijk van de farmaceutische doseringsvorm en toedieningsweg.


Het belang van de oplosbaarheidsparameter wordt bevestigd in het Biopharmaceutical Classification System (BCS)[24], een wetenschappelijk kader voor het classificeren van geneesmiddelsubstanties op basis van hun waterige oplosbaarheid en intestinale permeabiliteit[22,25]. De BCS houdt rekening met drie belangrijke factoren die de snelheid en mate van absorptie van geneesmiddelen uit vaste orale toedieningsvormen voor directe afgifte bepalen: (1) oplossen, (2) oplosbaarheid en (3) darmpermeabiliteit. Volgens de BCS worden geneeskrachtige stoffen als volgt geclassificeerd:

• Klasse 1: Hoge oplosbaarheid-hoge permeabiliteit
• Klasse 2: Lage oplosbaarheid-hoge permeabiliteit
• Klasse 3: zeer goed oplosbaar - slecht doorlatend
• Klasse 4: lage oplosbaarheid/lage permeabiliteit
  
  
  Er is aangetoond dat de verschillen tussen de oplosbaarheid van de ene polymorf en de andere meestal kleiner zijn dan een factor 2[34] of, in zeldzamere gevallen, 5[35]. Hoewel een polymorf dus een kleine verbetering in oplosbaarheid kan bieden ten opzichte van de oorspronkelijke verbinding, kan dit voordeel teniet worden gedaan door het feit dat de polymorf ook minder stabiel is dan de oorspronkelijke verbinding, waardoor er mogelijk geen voordeel is om deze polymorf te kiezen ten opzichte van de oorspronkelijke verbinding. Metastabiele en beter oplosbare vormen hebben de neiging om in relatief korte tijd om te zetten in de thermodynamisch stabielere vorm. De aanwezigheid van specifieke hulpstoffen of bepaalde chemische en/of technologische processen kunnen de overgang naar de vaste toestand versnellen[36,37]. Deze overgang kan verlopen volgens de relatieve thermodynamische stabiliteit van metastabiele vormen, of versneld worden door de aanwezigheid van zaden van de ene polymorf in de andere, met belangrijke gevolgen voor de klinische praktijk, zoals het geval was bij ritonavir (zie de specifieke paragraaf).
  Solvaten, ook wel ongepast pseudopolymorfen genoemd[38], zijn kristallijne vaste stoffen die binnen de kristalstructuur stoichiometrische of niet-stoichiometrische proporties oplosmiddel bevatten. Als het opgenomen oplosmiddel water is, wordt het solvaat een hydraat genoemd[27]. In het algemeen is het onwenselijk om oplosmiddelen te gebruiken voor geneesmiddelen en farmaceutische producten, omdat de aanwezigheid van organische oplosmiddelresten toxisch kan zijn; regelgeving voor alle organische oplosmiddelen in producten voor menselijk gebruik stelt specifieke limieten aan hoeveel dagelijkse blootstelling aan restoplosmiddel in het geformuleerde preparaat is toegestaan.
  De oplosbaarheid en oplossnelheid van een geneesmiddel kan aanzienlijk verschillen voor verschillende oplosmiddelen, en in het bijzonder hydraten. Belangrijke reviews over farmaceutische oplosmiddelen en hydraten zijn die van Morris[39] en Khankari en Grant[11].
  Hydraten kunnen een snellere of langzamere oplossnelheid hebben dan de overeenkomstige watervrije vorm, hoewel de eerste vaker langzamer zijn dan de laatste[40], misschien omdat er minder plaatsen van het geneesmiddelmolecuul beschikbaar zijn voor interactie met water tijdens het oplossen. Een klassiek voorbeeld is theofylline-anhydraat, dat sneller oplost dan de hydraatvorm[41,42].
  In andere gevallen vertoont de hydraatvorm een snellere oplossnelheid dan de watervrije vorm: erytromycine dihydraat bleek bijvoorbeeld een significant snellere oplossnelheid te vertonen dan de monohydraat- en watervrije vormen[43,44].
  Glibenclamide is geïsoleerd als pentanol en tolueen oplosbaar, en deze oplosbaarheden vertoonden een hogere oplosbaarheid en oplossnelheid dan twee niet-opgeloste polymorfen[45].
  De fysische stabiliteit van hydraten en watervrije vormen hangt sterk af van de relatieve vochtigheid en/of temperatuur van de omgeving[46,47,48], en overgangen van de ene vorm naar de andere komen voor als gevolg van variaties in opslagomstandigheden en/of technologische behandelingen[37,49].
  Met name de overgang van watervrij naar hydraat kan optreden tijdens het oplossen op het grensvlak tussen geneesmiddel en medium en kan de oplossnelheid en wellicht de biologische beschikbaarheid beïnvloeden[46].

In de volgende paragrafen worden verschillende voorbeelden gegeven van slecht oplosbare geneesmiddelen waarbij polymorfe kwesties belangrijk bleken te zijn.

5.1. Chlooramfenicolpalmitaat

Een decennia oud klassiek voorbeeld van het belang van polymorfisme voor biologische beschikbaarheid is chlooramfenicolpalmitaat, een prodrug van chlooramfenicol met antibiotische eigenschappen, ontwikkeld met als doel een derivaat met een aangenamere smaak te verkrijgen[64]. Chlooramfenicolpalmitaat bestaat in drie polymorfe vormen[65,66,70,71], de stabiele vorm A (biologisch inactieve modificatie), de metastabiele vorm B (actieve modificatie) en de instabiele vorm C[67], die onlangs volledig zijn gekarakteriseerd dankzij de vooruitgang in analysemethoden[68,69]. Polymorf A is thermodynamisch stabiel, maar de absorptie ervan bij mensen is aanzienlijk lager dan die van polymorf B[72], omdat vorm B sneller oplost dan vorm A en een veel hogere oplosbaarheid heeft[73]. Dit verschil in oplosbaarheid resulteert waarschijnlijk in het verschil in esterhydrolyse, en dus in het verschil in orale absorptie, als men bedenkt dat chlooramfenicolpalmitaat moet worden gehydrolyseerd door intestinale esterases voordat het kan worden geabsorbeerd[74]. Deze resultaten werden ook bewezen door de lage serumspiegels die werden bereikt door de stabiele polymorf A, terwijl de metastabiele polymorf veel hogere serumspiegels opleverde bij toediening van dezelfde dosis[75].

5.2. Oxytetracycline

Hoewel het al vele jaren bekend is uit verschillende onderzoeken dat de bloedspiegels van oxytetracycline bij patiënten verschilden afhankelijk van de leverancier van de oxytetracycline capsules,[77] of dat de in-vitro oplossingsprestaties van oxytetracycline tabletten verschilden afhankelijk van de verschillende bronnen[78], zijn deze verschillen pas recentelijk toegeschreven aan de aanwezigheid van verschillende polymorfen[76]. Tabletten bereid uit polymorf vorm A losten aanzienlijk langzamer op dan tabletten bereid uit polymorf B: de tabletten met polymorf vorm A losten namelijk na 30 minuten voor ongeveer 55% op, terwijl de tabletten met polymorf vorm B in dezelfde tijd bijna volledig (95%) oplosten. Verdere studies die de fysische en chemische eigenschappen van oxytetracycline polymorfen karakteriseren zouden nuttig zijn, aangezien er geen recente werken beschikbaar zijn in de literatuur.

5.3. Carbamazepine

Zeer verschillende polymorfe vormen van carbamazepine, een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van epilepsie en trigeminusneuralgie, werden ontdekt door middel van klassieke kristallisatiemethoden en volledig gekarakteriseerd vanuit fysisch-chemisch oogpunt[79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89]. Meer recentelijk heeft een kristalontwerpstrategie de supramoleculaire synthese van 13 nieuwe kristallijne fasen van carbamazepine mogelijk gemaakt[90].
Hoewel verschillende onderzoeken aantoonden dat watervrije en dihydraat vormen van carbamazepine een vergelijkbare farmacokinetiek hebben bij mensen[92], en een ander onderzoek aangaf dat er geen verschillen zijn in biologische beschikbaarheid tussen een generiek carbamazepine product en een innovator product[93], werden er verschillende klinische mislukkingen met carbamazepine gemeld[94,95]. Er werden met name verschillende problemen waargenomen met generieke carbamazepinetabletten, die werden teruggeroepen vanwege klinische mislukkingen en veranderingen in oplosbaarheid[96]. Er werd gesuggereerd dat discrepanties in klinische parameters en onreproduceerbaar klinisch gedrag binnen verschillende batches en leveranciers van de generieke carbamazepinetabletten te wijten waren aan vochtopname tijdens opslag. Het is bekend dat watervrije carbamazepine binnen 1 uur verandert in dihydraat wanneer de watervrije vorm in water wordt gesuspendeerd[91]. Meer recentelijk werd bevestigd dat de initiële oplossnelheid van carbamazepine in de volgorde van vorm III > vorm I > dihydraat lag, terwijl de volgorde van AUC-waarden vorm I > vorm III > dihydraat was. Deze discrepantie kan worden toegeschreven aan de snelle transformatie van vorm III naar dihydraat in GI-vloeistoffen[97].

5.4. Ritonavir

Ritonavir, een antiretroviraal geneesmiddel van de proteaseremmers die worden gebruikt voor de behandeling van HIV-1-infecties, bleek polymorfisme te hebben dat een sterke invloed heeft op de oplosbaarheid en oplossnelheid. Oorspronkelijk was er slechts één vorm beschreven en deze was geformuleerd als zachte gelcapsules met een ethanol/water-oplossing molecuul. Twee jaar na de lancering van het product voldeden verschillende batches niet aan de oplosspecificaties. Er werd een nieuwe thermodynamisch stabiele vorm II ontdekt, maar deze vorm sloeg neer uit de oplossing en had een ~50% lagere intrinsieke oplosbaarheid dan de referentievorm. Dit dwong de fabrikant uiteindelijk om de oorspronkelijke formulering terug te roepen van de markt[36] en opnieuw te formuleren in een olieachtig medium.
Met behulp van vastestofspectroscopie en microscopietechnieken, waaronder vastestof-NMR, nabij-infraroodspectroscopie, röntgendiffractie in poedervorm en röntgenstraling van één kristal, bleek ritonavir conformationeel polymorfisme te vertonen met twee unieke kristalroosters die significant verschillende oplosbaarheideigenschappen hebben[98]. Daarnaast identificeerde HT screening in totaal vijf vormen, de twee bekende vormen en drie onbekende vormen[60].

5.5. Atorvastatine calcium

Atorvastatine calcium is een remmer van 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A (HMG-CoA) reductase, met een sterk vermogen om het cholesterolgehalte in het bloed te verlagen. Atorvastatine, de meest geprefereerde molecule onder de statines, werd ontwikkeld en op de markt gebracht door Pfizer onder de handelsnaam Lipitor®[121] en was het best verkopende geneesmiddel in de VS totdat het patent in 2011 afliep. Atorvastatine is instabiel en de hydroxyzuurvorm (HF) wordt omgezet in een lactonvorm (LF), die 15 keer minder oplosbaar is dan de hydroxyzuurvorm[103,104]. Deze instabiliteit van atorvastatinecalcium, die leidt tot een slechte oplosbaarheid (0,1 mg/ml), is de belangrijkste oorzaak van de lage biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel na orale toediening: de absolute biologische beschikbaarheid van ATC is slechts 14%[105].
Er zijn minstens 60 polymorfe vormen/oplossen/hydraten gepatenteerd[99,100,101] en verschillende farmaceutische bedrijven ontwikkelen of hebben generieke geneesmiddelformuleringen ontwikkeld op basis van verschillende polymorfen van atorvastatine calcium.
Vanwege het verlopen van het patent produceren verschillende bedrijven het actieve farmaceutische ingrediënt (API) van atorvastatine calcium, dat op de markt verkrijgbaar is als stabiele kristallijne polymorf I of amorfe vorm. Het was niet ongebruikelijk om de aanwezigheid van polymorfe onzuiverheden in de op de markt gebrachte atorvastatine calcium (API) te verifiëren, met gevolgen voor de biologische beschikbaarheid en stabiliteit van het geneesmiddel[102].

5.6. Axitinib

Axitinib is een tyrosinekinaseremmer van endotheelgroeifactor die tumorangiogenese onderbreekt en zo de groei van kankercellen voorkomt. Vanwege de sterke moleculaire flexibiliteit zijn er 60 oplosbaarheden, polymorfen van oplosbaarheden en vijf watervrije vormen ontdekt[106,107,108,109]. De commerciële formulering onder de handelsnaam Inlyta® bevat de stabiele watervrije vorm. Ongebruikelijk genoeg hebben conventionele kristallisatiemethoden niet geleid tot de ontdekking van deze meest stabiele polymorf; in plaats daarvan werd deze verkregen door de ongebruikelijke methode van het laten slurryen van de solvaten bij hoge temperatuur. Inzicht in het desolvatatietraject was cruciaal voor het verkrijgen van de meest stabiele polymorf van axitinib[107].

5.7. Fenylbutazon

Fenylbutazon is een krachtig antireumatisch geneesmiddel dat bestaat in verschillende polymorfe[110,111,112] en opgeloste vormen[113]. Verschillende oplosbaarheden, oplossnelheden en orale absorptie werden benadrukt tussen twee verschillende polymorfe vormen[114].

5.8. Rifaximin

Rifaximin is een synthetisch derivaat van rifamycine met een zeer lage gastro-intestinale absorptie, maar dat desondanks een breed spectrum van antibacteriële activiteit vertoont[115,116,117]. Volgens de Europese Farmacopee vertoont rifaximin kristalpolymorfisme[118] en er zijn verschillende polymorfen (α, β, γ, δ, ε) beschreven[119]. De thermodynamisch meest stabiele vorm, polymorf α, is degene die commercieel wordt gebruikt. In vitro studies tonen verschillende oplossings- en oplosbaarheidsnelheden voor deze polymorfen, en in vivo onderzoeken bij honden vonden verschillende farmacokinetische patronen, waarbij de δ en γ polymorfen de hoogste systemische biologische beschikbaarheid vertoonden[119]. Blandizzi et al.,[120] vergeleken een generieke formulering van rifaximin met het merkproduct (dat alleen polymorf-α bevat) en ontdekten dat de meeste PK-parameters, zoals de hoogste bereikte concentratie in plasma (Cmax), het gebied onder de concentratietijdcurve (AUC) en de cumulatieve urine-uitscheiding significant hoger waren na toediening van generiek rifaximin. Röntgendiffractieanalyse van de generieke formulering toonde de aanwezigheid van zowel rifaximin-α als amorf rifaximin, wat zou kunnen hebben bijgedragen aan de verhoogde systemische biologische beschikbaarheid van de generieke formulering.


Voor goedkeuring van een nieuw geneesmiddel stelt de richtlijn voor geneesmiddelsubstanties van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) dat "geschikte" analytische procedures moeten worden gebruikt om polymorfen, hydraten en amorfe vormen van de geneesmiddelsubstantie te detecteren en benadrukt ook het belang van het controleren van de kristalvorm van de geneesmiddelsubstantie tijdens de verschillende stadia van productontwikkeling[122].
Moderne technieken zoals ss-NMR en NIR kunnen polymorfen in toedieningsvormen identificeren (binnen grenzen) en zouden moeten helpen om het mechanistisch begrip van polymorfen in toekomstige studies te verbeteren[123]. Snelle en gemakkelijk toepasbare technieken zoals DSC kunnen de oplosbaarheid van verschillende polymorfen zeer snel en nauwkeurig bepalen[124]. De selectie van kristalvormen met een verbeterde oplosbaarheid en biologische beschikbaarheid is mogelijk wanneer de juiste strategieën worden toegepast om de stabiliteit van het geneesmiddel gedurende de houdbaarheidstermijn van het geneesmiddel te garanderen. De evaluatie van kristalovergangen met behulp van geschikte analytische technologieën dient om ongewenste omzettingen tijdens de houdbaarheidsperiode van het geneesmiddel te voorspellen.

 

[Richardrahl]

Oplosbaarheid en oplosbaarheid is een voorwaarde voor bio-equivalentie omdat het medicijn eerst moet oplossen voordat het kan worden opgenomen door het maagdarmkanaal, dus daar zijn we het wel over eens. En als we mdma vermalen tot een fijne partle en Molly water of wat dan ook maken, zou alles in drievoud hetzelfde moeten werken... Maar...


Kristallijne hydraten zijn een farmaceutisch belangrijk type kristalvorm. Naar schatting kan een derde van de actieve farmaceutische stoffen een hydraat vormen.27 De toevoeging van de watermolecuul(len) in het kristalrooster verandert de fysische structuur en eigenschappen van de geneesmiddelsubstantie, waaronder veranderingen in de afmetingen, vorm, symmetrie en de eenheidscel.28 Deze veranderingen leiden tot verschillen in farmaceutische eigenschappen zoals oplosbaarheid en chemische stabiliteit. De verandering van de fysische structuur en de eigenschappen die optreden wanneer een hydraat wordt gevormd, moeten worden overwogen voor een model dat de oplosbaarheid voorspelt; de meeste methoden voor het schatten van de oplosbaarheid gaan echter uit van de meest stabiele watervrije kristalvorm of houden geen rekening met de impact van verschillende kristalvormen, waaronder hydraten. Dit kan problematisch zijn als je bedenkt dat is aangetoond dat de metastabiele watervrije vorm 2x, 3x en zelfs 22× beter oplosbaar is dan het hydraat.29-30 Als gevolg hiervan zou theoretisch verwacht kunnen worden dat schattingen van de oplosbaarheid in water, alleen gebaseerd op de watervrije kristalvorm, de neiging zouden hebben om de oplosbaarheid van een geneesmiddel dat in water een stabieler hydraat vormt, te hoog te voorspellen.

Er is een theoretisch model ontwikkeld om de oplosbaarheidsverhouding van polymorfen te voorspellen.31 Er zijn echter geen modellen die rekening houden met extra energieën die aanwezig zijn bij hydraten, noch met hoe deze energieën de totale oplosbaarheid zouden beïnvloeden. Daarom is het doel van deze studie om een wiskundig model te beschrijven, gebaseerd op een uitbreiding van de ideale oplosbaarheidsvergelijking, dat een redelijke schatting maakt van de oplosbaarheid van een hydraat. Dit model onderzoekt het concept van het in rekening brengen van de dehydratatie-energetica van de gehydrateerde opgeloste stof naast de watervrije smeltenergie. Dit model zal zich lenen voor de beoordeling van de oplosbaarheidsverschillen die kunnen bestaan tussen gehydrateerde en watervrije vormen van geneesmiddelen.

 

[Mdp2p]

De enige Mdma die bestaat is die op de foto die ik zal laten zien (ik heb er meer) de rest zijn onzuiverheden.

Ik heb het geluk een vriend te zijn, ook al scheiden duizenden en duizenden km ons van de kunstenaar die de beste mdma ter wereld synthetiseert.

 

[Richardrahl]

Ik zie 2 of 3 verschillende structuren van kristallen van die kristallen die in mijn ervaring diepgaande effecten kunnen hebben....

Persoonlijk zou ik moeten zien hoe de bovenste er uniform uitziet en 1 type of vorm van mdma en de tweede lijkt op een type 2 of 3. De bovenste helft ziet er uniformer uit dan de onderste helft.

 

[Mdp2p]

Geniet van het schouwspel van het grootste kristal ter wereld (28g )

 

[Mr Good Cat]

Is het ijsvorm?

 

[AKWA]

Het is een geometrische speling van de natuur. In alle opzichten perfect.

 

[Mdp2p]

Outcast het zou een droom zijn om mdma te synthetiseren... maar ik had een zeer, zeer slechte ervaring met glycidatopmk (douane) en uit angst heb ik niet opnieuw aangedrongen.

Ik kon een MDMA van dezelfde kwaliteit synthetiseren omdat mijn vriend me een tutorial gaf die ik heb opgeslagen in pdf. Misschien kon ik niet zo'n gigantisch kristal maken omdat je veel kennis van herkristallisatie nodig hebt om zo'n monster van een kristal te maken.

Ik heb de troost dat ik bevriend ben met de beste mdma synthesizer ter wereld, ondanks dat hij duizenden km van mij vandaan is.

 

[Mr Good Cat]

Heb je een oververzadigde wateroplossing van MDMA HCl gebruikt? Tot welke temperatuur heb je het verwarmd?

 

[Mdp2p]

zijn eigen woorden:


de herkristallisatie was 80°C

het reuzenkristal is gegroeid uit een initiële freebase + 33% hcl-oplossing

met toevoeging van extra H2O.

het werd niet verwarmd

 

[Mr Good Cat]

Interessant. Waarschijnlijk heb ik iets gemist van je wetenschappelijke discussie. Kun je me de link van deze kristallisatiemethode sturen?

 

[bblanco]

PURE MDMA HCL glaskristallen - BLANCOBERGS HOME GROWN FINEST: