originele synthese door zealot, vertaald in het Engels door antoncho :3 ik heb hier andere ketamine syntheses gezien, maar ik heb er een paar doorgenomen en deze ziet er anders uit (de enige ket precursor synthese die ik zag was via een andere route). sorry als dit een repost is, ik hoop dat dit nuttig kan zijn voor sommige chemici!
Voorwoord
Dames en heren!
Met trots stel ik jullie weer een verhaal voor uit Zealots droomcollectie.
De synthese bestaat uit 11 stappen, maar de lengte ervan wordt verklaard door het feit dat alle precursors en zelfs sommige reagentia uit het niets zijn gemaakt, met behulp van gebruiksvriendelijke technieken en apparatuur (in feite wordt de noodzaak van vacuüm slechts één keer genoemd, en zelfs dat is voor het verwijderen van oplosmiddel); evenals alleen gemakkelijk te verkrijgen reactanten.
Toch is de synthese duidelijk alleen voor ervaren mensen; het gaat bijvoorbeeld om het maken van een Grignard. Er is een mogelijkheid om in plaats daarvan zinkorganische verbindingen te gebruiken [noot van Fidelis: ik weet niet of hij organozinkverbindingen bedoelt, dat kwam naar voren toen ik zinkorganisch opzocht] (hieronder in detail besproken), wat technisch veel goedkoper en eenvoudiger is.
Er is ook een alternatieve bereiding van o-chloorbenzonitril toegevoegd door zealot.
Dit gezegd hebbende, laten we aan de slag gaan.
- Antoncho
1. o-chloorbenzoëzuur
ᗢ Antranilzuur 13,7g
ᗢ HCl (conc., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
13,7 g antranilzuur wordt in een glazen bekerglas geroerd in 40 ml water, 28 ml HCl en 20 g ijs. Onder voortdurend roeren en koelen wordt 8 g NaNO2 in 40 ml water toegevoegd. De aldus verkregen heldere oplossing van diazoniumzout wordt zeer langzaam en onder roeren toegevoegd aan een oplossing van 10 g CuCl in 25 g HCl conc. Er wordt een krachtige evolutie van stikstof waargenomen.
Wanneer de rxn eindigt, wordt het ppt gefiltreerd, gewassen met koud water en opnieuw geprecipiteerd uit aq. Na2CO3. Het product bestaat uit fijne kristallen en smelt bij 140-141°C.
o-Broombenzoëzuur kan op analoge wijze worden verkregen, waarbij CuCl wordt vervangen door CuBr.
2. o-Chloorbenzonitril
Voorbereiding A.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
De beste resultaten worden verkregen wanneer een zinkzout wordt gebruikt in plaats van vrij zuur. Dit rxn is ongeschikt voor amino-, nitro- en oxyzuren, maar kan gebruikt worden voor broom- en chloorbenzoëzuren.
Voeg aan een hete oplossing van 50 g NaOH in 400 ml water 195 g o-chloorbenzoëzuur toe. Neutraliseer voorzichtig met NH3 of NaHCO3 en voeg onder verwarming 105 g (~5% overmaat) ZnSO4 in 400 ml water toe. Het neergeslagen zout wordt langdurig gedroogd bij 200°C en vermengd met 205g Pb(SCN)2. Het mengsel wordt rondgedraaid en langdurig gedroogd bij 120-140°C en vervolgens verhit op open vuur - het mengsel smelt en er komen gassen vrij.
Gedestilleerd nitril wordt behandeld met NH4OH, met stoom gedestilleerd en uitgezouten. Opbrengst 137g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. De rxn vindt meestal plaats binnen 30-60 minuten, maar de duur van het drogen maakt de methode vrij tijdrovend.
Bereiding B.
Deze methode vereist geen langdurig drogen. Sulfaminezuur is spotgoedkoop en kan zonder argwaan te wekken worden verkregen.
o-Broombenzionitril
50 g o-broombenzamide en 35 g (25 g = theorie) sulfaminezuur wordt grondig gemengd en verhit in een Wurtzkolf. Bij 250-255°C begint de destillatie, die is afgelopen bij 285-295°C (duurt ongeveer 1,5-2 uur). Het verzamelde product wordt opnieuw gedestilleerd, opbrengst 36g (80% van de theorie).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
Zoals ik onlangs ontdekte, kan dit nog verder worden vereenvoudigd door in situ benzamiden te vormen uit het overeenkomstige zuur en ureum... maar aangezien dit een zeer goede route is naar gesubstitueerde benzaldehyden uit benzoëzuren, zal ik dit later apart posten. [fidelis note: ik ga proberen dit op te graven, hopelijk kan ik het vinden. als iemand anders dit voor me doet, ben ik hem eeuwig dankbaar, lol]
3. Cyclopentanon
100 g adipinezuur en 10 g Ba(OH)₂ worden goed gemengd en in een kolf met thermometer gedaan. De kolf wordt verwarmd tot 280 °C, het mengsel smelt aanvankelijk en dan vindt de destillatie plaats, die ongeveer 1-2 uur duurt. Het hete destillaat wordt verzadigd met NaCl, de bovenste laag wordt gedecanteerd en gedestilleerd, waarbij de fractie die kookt bij 128-130 °C wordt opgevangen. Droog met MgSO₄.
Opbrengst: 51g (89% van de theorie).
Opmerkingen:
ᗢ Ca(OH)2 kan worden vervangen door Ba(OH)₂ zonder veel verlies in opbrengst.
ᗢ Als je kant-en-klaar Ca of Ba adipinaat gebruikt, hoef je de temperatuur niet te regelen.
4. Aluminiumisopropoxide
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140°C bij 7mmHg; mp 118°C.
In een RBF van 250 ml, uitgerust met een efficiënte refluxkoeler, wordt 6 g Al-folie toegevoegd, 70 ml (51 ml in theorie) abs. IPA (commerciële reagenskwaliteit IPA werd gebruikt zonder drogen) en 0,1g HgSO₄. Het mengsel wordt verwarmd.
In het begin van het koken 0,5 ml CCl₄ (VOORZICHTIG! Extreem giftig!) en het verwarmen gaat door totdat de H₂-evolutie begint, wanneer het gestopt wordt, soms is zelfs koeling nodig. Nadat de rxn is afgenomen, wordt de verwarming voortgezet tot Al bijna volledig is opgelost (5-7 uur). De verkregen oplossing wordt onmiddellijk gebruikt zoals ze is in de volgende bereiding.
5. Cyclopentanol
In een RBF van 250 ml, uitgerust met een Vigreux-kolom van 15 cm en een destilleerkoeler, wordt 53 ml (50 g) cyclopentanon in 50 ml IPA toegevoegd en de oplossing van de vorige bereiding, die ongeveer 40 g Al-isopropoxide bevat. De rxn wordt zachtjes verwarmd, waardoor aceton met wat water wordt gedestilleerd. Het destilleren wordt beëindigd wanneer de temperatuur van de dampen stijgt tot ~85°C.
Het ppt in de kolf wordt voorzichtig ontleed met 50% H₂SO₄ tot het zuur en verzadigd is met NaCl. De bovenste laag wordt gedecanteerd en gedestilleerd, waarbij de fractie die kookt bij 137-140°C wordt opgevangen. Droog met MgSO₄.
6. Cyclopentylbromide
Meng in een kolf 47 ml (45 g) cyclopentanol en 60 ml (90 g) 48% alkali HBr. 10g Na₂SO₄ wordt toegevoegd. De rxn wordt 24 uur onder krachtig roeren gelaten. Daarna wordt het verdund met 200 ml water en de onderste organische fase wordt afgescheiden en tweemaal met water gewassen. Destilleer en vang de fractie op tussen 137-138°C. Droog met MgSO₄.
Opbrengst = 58 g (74%)
7. Cyclopentylmagnesiumbromide
In een driehalskolf van 250 ml, uitgerust met een refluxkoeler, een toevoertrechter en een inlaat voor inert gas, wordt 50 ml THF gedaan (bewaard boven KOH, voorafgaand aan de rxn 150 ml reflux over 30 g CaO gedurende 6 uur en gedestilleerd). 9 g fijne Mg-krullen worden toegevoegd, gevolgd door wat jodiumkristallen. Het apparaat wordt gespoeld met argon en een zachte stroom gas wordt binnengelaten. Er wordt begonnen met magnetisch roeren. Het mengsel wordt onmiddellijk troebel door MgI. Uit de toevoertrechter druppelt 55 g (40 ml) cyclopentylbromide in 100 ml THF zodat de oplossing goed kookt. De rxn is meestal binnen een uur voorbij, het gaat gepaard met neerslag van een witte geleiachtige massa, en op de bodem kan wat niet gereageerd Mg achterblijven als een donkergrijs poeder.
Het gebruik van THF in plaats van ether verdient de voorkeur omdat de rxn daarin beter en sneller verloopt (THF is een specifieker oplosmiddel voor Grignards) en de opbrengst is ook beter. Bovendien kan THF gedroogd worden met CaO, terwijl voor ether meestal natriummetaal wordt gebruikt.
Opmerkingen over het mogelijke gebruik van Zn-organics:
". Nitriles zijn niet slecht als elektrofielen, dus het is mogelijk dat ondanks de kleinere reactiviteit van ZnR2 verbindingen, ze hier even goed zouden werken - vooral als de rxn condities strenger worden gemaakt (zachte reflux in plaats van RT?).
Wat je wel met zekerheid kunt zeggen is dat de rxn met ZnR₂ prima zal gaan als je o-chloorbenzoylchloride gebruikt in plaats van benzonitril. Haloanhydriden zijn over het algemeen de beste soorten voor koppeling met metalloororganische verbindingen.
Bis-dicyclopentylzink is eenvoudig te maken uit het overeenkomstige bromide, jodide hoeft hier niet gemaakt te worden. En o-chloorbenzoylchloride kan eenvoudig worden bereid uit o-chloorbenzoëzuur (verkregen in stap 1) en PCl₅ of iets dergelijks."
8. o-chloorfenylcyclopentylketon
Aan de aldus verkregen Grignardoplossing wordt 48 g o-chloorbenzonitril toegevoegd en het mengsel wordt 3 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Het wordt dan in een mengsel van ijs/NH₄Cl gegoten, met toevoeging van wat conc. aq. NH₃ en bij omgevingstemperatuur gelaten totdat al het ijs gesmolten is. Het keton drijft gedeeltelijk, gaat gedeeltelijk naar de bodem. Het wordt geëxtraheerd met benzeen.
De opbrengst fluctueert, maar komt zelden onder de 55%.
9. alfabroom-(o-chloorfenyl)-cyclopentylketon
40 g keton wordt opgelost in 70 ml CCl₄ en onder koeling in sneeuw toegevoegd aan een oplossing van 48 g dioxaandibromide in 50 ml dioxaan, en 30 minuten geroerd bij RT. Dan wordt 30 ml water toegevoegd en de oplossing wordt gewassen met Na₂CO₃ aq. tot deze neutraal is. Dit kan leiden tot enige preciptatie van het broomketon, dat in CCl₄ blijft. Het oplosmiddel wordt verwijderd, wat 47 g (85%) broomketon oplevert.
10. (1-hydroxy-cyclopentyl)-(o-chloorfenyl)-N-methylketimine
45 g van het bovenstaande bromoketon wordt opgelost in 50 ml benzeen, voeg daar 50 ml triethylamine aan toe (17 g/23 ml is nodig voor neutralisatie van HBr, maar er wordt een 2x overmaat gebruikt). De oplossing wordt dan verzadigd met 5 g methylamine, verkregen door een verzadigde oplossing van 15 g MeNH₂-HCl op 10 g NaOH te druppelen, gedroogd met NaOH. Laat de rxn 1 dag staan en verwijder de oplosmiddelen onder vacuüm met een afzuiger, wat 30 g (80%) methylketimine oplevert.
11. Ketamine
10 g methylketimine wordt opgelost in 100 ml undecaan en gekookt bij 195 ° C gedurende 3-4 uur. Ketamine wordt geëxtraheerd met 20% HCl. Het zure extract wordt gebaseerd en geëxtraheerd met DCM. Het oplosmiddel wordt verwijderd, waardoor het product een olie wordt die snel kristalliseert. Het kan worden gezuiverd door herkristallisatie uit pentaan/ether of hexaan/ether.
De opbrengst is bijna kwantitatief.
Voorwoord
Dames en heren!
Met trots stel ik jullie weer een verhaal voor uit Zealots droomcollectie.
De synthese bestaat uit 11 stappen, maar de lengte ervan wordt verklaard door het feit dat alle precursors en zelfs sommige reagentia uit het niets zijn gemaakt, met behulp van gebruiksvriendelijke technieken en apparatuur (in feite wordt de noodzaak van vacuüm slechts één keer genoemd, en zelfs dat is voor het verwijderen van oplosmiddel); evenals alleen gemakkelijk te verkrijgen reactanten.
Toch is de synthese duidelijk alleen voor ervaren mensen; het gaat bijvoorbeeld om het maken van een Grignard. Er is een mogelijkheid om in plaats daarvan zinkorganische verbindingen te gebruiken [noot van Fidelis: ik weet niet of hij organozinkverbindingen bedoelt, dat kwam naar voren toen ik zinkorganisch opzocht] (hieronder in detail besproken), wat technisch veel goedkoper en eenvoudiger is.
Er is ook een alternatieve bereiding van o-chloorbenzonitril toegevoegd door zealot.
Dit gezegd hebbende, laten we aan de slag gaan.
- Antoncho
1. o-chloorbenzoëzuur
ᗢ Antranilzuur 13,7g
ᗢ HCl (conc., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
13,7 g antranilzuur wordt in een glazen bekerglas geroerd in 40 ml water, 28 ml HCl en 20 g ijs. Onder voortdurend roeren en koelen wordt 8 g NaNO2 in 40 ml water toegevoegd. De aldus verkregen heldere oplossing van diazoniumzout wordt zeer langzaam en onder roeren toegevoegd aan een oplossing van 10 g CuCl in 25 g HCl conc. Er wordt een krachtige evolutie van stikstof waargenomen.
Wanneer de rxn eindigt, wordt het ppt gefiltreerd, gewassen met koud water en opnieuw geprecipiteerd uit aq. Na2CO3. Het product bestaat uit fijne kristallen en smelt bij 140-141°C.
o-Broombenzoëzuur kan op analoge wijze worden verkregen, waarbij CuCl wordt vervangen door CuBr.
2. o-Chloorbenzonitril
Voorbereiding A.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
De beste resultaten worden verkregen wanneer een zinkzout wordt gebruikt in plaats van vrij zuur. Dit rxn is ongeschikt voor amino-, nitro- en oxyzuren, maar kan gebruikt worden voor broom- en chloorbenzoëzuren.
Voeg aan een hete oplossing van 50 g NaOH in 400 ml water 195 g o-chloorbenzoëzuur toe. Neutraliseer voorzichtig met NH3 of NaHCO3 en voeg onder verwarming 105 g (~5% overmaat) ZnSO4 in 400 ml water toe. Het neergeslagen zout wordt langdurig gedroogd bij 200°C en vermengd met 205g Pb(SCN)2. Het mengsel wordt rondgedraaid en langdurig gedroogd bij 120-140°C en vervolgens verhit op open vuur - het mengsel smelt en er komen gassen vrij.
Gedestilleerd nitril wordt behandeld met NH4OH, met stoom gedestilleerd en uitgezouten. Opbrengst 137g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. De rxn vindt meestal plaats binnen 30-60 minuten, maar de duur van het drogen maakt de methode vrij tijdrovend.
Bereiding B.
Deze methode vereist geen langdurig drogen. Sulfaminezuur is spotgoedkoop en kan zonder argwaan te wekken worden verkregen.
o-Broombenzionitril
50 g o-broombenzamide en 35 g (25 g = theorie) sulfaminezuur wordt grondig gemengd en verhit in een Wurtzkolf. Bij 250-255°C begint de destillatie, die is afgelopen bij 285-295°C (duurt ongeveer 1,5-2 uur). Het verzamelde product wordt opnieuw gedestilleerd, opbrengst 36g (80% van de theorie).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
Zoals ik onlangs ontdekte, kan dit nog verder worden vereenvoudigd door in situ benzamiden te vormen uit het overeenkomstige zuur en ureum... maar aangezien dit een zeer goede route is naar gesubstitueerde benzaldehyden uit benzoëzuren, zal ik dit later apart posten. [fidelis note: ik ga proberen dit op te graven, hopelijk kan ik het vinden. als iemand anders dit voor me doet, ben ik hem eeuwig dankbaar, lol]
3. Cyclopentanon
100 g adipinezuur en 10 g Ba(OH)₂ worden goed gemengd en in een kolf met thermometer gedaan. De kolf wordt verwarmd tot 280 °C, het mengsel smelt aanvankelijk en dan vindt de destillatie plaats, die ongeveer 1-2 uur duurt. Het hete destillaat wordt verzadigd met NaCl, de bovenste laag wordt gedecanteerd en gedestilleerd, waarbij de fractie die kookt bij 128-130 °C wordt opgevangen. Droog met MgSO₄.
Opbrengst: 51g (89% van de theorie).
Opmerkingen:
ᗢ Ca(OH)2 kan worden vervangen door Ba(OH)₂ zonder veel verlies in opbrengst.
ᗢ Als je kant-en-klaar Ca of Ba adipinaat gebruikt, hoef je de temperatuur niet te regelen.
4. Aluminiumisopropoxide
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140°C bij 7mmHg; mp 118°C.
In een RBF van 250 ml, uitgerust met een efficiënte refluxkoeler, wordt 6 g Al-folie toegevoegd, 70 ml (51 ml in theorie) abs. IPA (commerciële reagenskwaliteit IPA werd gebruikt zonder drogen) en 0,1g HgSO₄. Het mengsel wordt verwarmd.
In het begin van het koken 0,5 ml CCl₄ (VOORZICHTIG! Extreem giftig!) en het verwarmen gaat door totdat de H₂-evolutie begint, wanneer het gestopt wordt, soms is zelfs koeling nodig. Nadat de rxn is afgenomen, wordt de verwarming voortgezet tot Al bijna volledig is opgelost (5-7 uur). De verkregen oplossing wordt onmiddellijk gebruikt zoals ze is in de volgende bereiding.
5. Cyclopentanol
In een RBF van 250 ml, uitgerust met een Vigreux-kolom van 15 cm en een destilleerkoeler, wordt 53 ml (50 g) cyclopentanon in 50 ml IPA toegevoegd en de oplossing van de vorige bereiding, die ongeveer 40 g Al-isopropoxide bevat. De rxn wordt zachtjes verwarmd, waardoor aceton met wat water wordt gedestilleerd. Het destilleren wordt beëindigd wanneer de temperatuur van de dampen stijgt tot ~85°C.
Het ppt in de kolf wordt voorzichtig ontleed met 50% H₂SO₄ tot het zuur en verzadigd is met NaCl. De bovenste laag wordt gedecanteerd en gedestilleerd, waarbij de fractie die kookt bij 137-140°C wordt opgevangen. Droog met MgSO₄.
6. Cyclopentylbromide
Meng in een kolf 47 ml (45 g) cyclopentanol en 60 ml (90 g) 48% alkali HBr. 10g Na₂SO₄ wordt toegevoegd. De rxn wordt 24 uur onder krachtig roeren gelaten. Daarna wordt het verdund met 200 ml water en de onderste organische fase wordt afgescheiden en tweemaal met water gewassen. Destilleer en vang de fractie op tussen 137-138°C. Droog met MgSO₄.
Opbrengst = 58 g (74%)
7. Cyclopentylmagnesiumbromide
In een driehalskolf van 250 ml, uitgerust met een refluxkoeler, een toevoertrechter en een inlaat voor inert gas, wordt 50 ml THF gedaan (bewaard boven KOH, voorafgaand aan de rxn 150 ml reflux over 30 g CaO gedurende 6 uur en gedestilleerd). 9 g fijne Mg-krullen worden toegevoegd, gevolgd door wat jodiumkristallen. Het apparaat wordt gespoeld met argon en een zachte stroom gas wordt binnengelaten. Er wordt begonnen met magnetisch roeren. Het mengsel wordt onmiddellijk troebel door MgI. Uit de toevoertrechter druppelt 55 g (40 ml) cyclopentylbromide in 100 ml THF zodat de oplossing goed kookt. De rxn is meestal binnen een uur voorbij, het gaat gepaard met neerslag van een witte geleiachtige massa, en op de bodem kan wat niet gereageerd Mg achterblijven als een donkergrijs poeder.
Het gebruik van THF in plaats van ether verdient de voorkeur omdat de rxn daarin beter en sneller verloopt (THF is een specifieker oplosmiddel voor Grignards) en de opbrengst is ook beter. Bovendien kan THF gedroogd worden met CaO, terwijl voor ether meestal natriummetaal wordt gebruikt.
Opmerkingen over het mogelijke gebruik van Zn-organics:
". Nitriles zijn niet slecht als elektrofielen, dus het is mogelijk dat ondanks de kleinere reactiviteit van ZnR2 verbindingen, ze hier even goed zouden werken - vooral als de rxn condities strenger worden gemaakt (zachte reflux in plaats van RT?).
Wat je wel met zekerheid kunt zeggen is dat de rxn met ZnR₂ prima zal gaan als je o-chloorbenzoylchloride gebruikt in plaats van benzonitril. Haloanhydriden zijn over het algemeen de beste soorten voor koppeling met metalloororganische verbindingen.
Bis-dicyclopentylzink is eenvoudig te maken uit het overeenkomstige bromide, jodide hoeft hier niet gemaakt te worden. En o-chloorbenzoylchloride kan eenvoudig worden bereid uit o-chloorbenzoëzuur (verkregen in stap 1) en PCl₅ of iets dergelijks."
8. o-chloorfenylcyclopentylketon
Aan de aldus verkregen Grignardoplossing wordt 48 g o-chloorbenzonitril toegevoegd en het mengsel wordt 3 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Het wordt dan in een mengsel van ijs/NH₄Cl gegoten, met toevoeging van wat conc. aq. NH₃ en bij omgevingstemperatuur gelaten totdat al het ijs gesmolten is. Het keton drijft gedeeltelijk, gaat gedeeltelijk naar de bodem. Het wordt geëxtraheerd met benzeen.
De opbrengst fluctueert, maar komt zelden onder de 55%.
9. alfabroom-(o-chloorfenyl)-cyclopentylketon
40 g keton wordt opgelost in 70 ml CCl₄ en onder koeling in sneeuw toegevoegd aan een oplossing van 48 g dioxaandibromide in 50 ml dioxaan, en 30 minuten geroerd bij RT. Dan wordt 30 ml water toegevoegd en de oplossing wordt gewassen met Na₂CO₃ aq. tot deze neutraal is. Dit kan leiden tot enige preciptatie van het broomketon, dat in CCl₄ blijft. Het oplosmiddel wordt verwijderd, wat 47 g (85%) broomketon oplevert.
10. (1-hydroxy-cyclopentyl)-(o-chloorfenyl)-N-methylketimine
45 g van het bovenstaande bromoketon wordt opgelost in 50 ml benzeen, voeg daar 50 ml triethylamine aan toe (17 g/23 ml is nodig voor neutralisatie van HBr, maar er wordt een 2x overmaat gebruikt). De oplossing wordt dan verzadigd met 5 g methylamine, verkregen door een verzadigde oplossing van 15 g MeNH₂-HCl op 10 g NaOH te druppelen, gedroogd met NaOH. Laat de rxn 1 dag staan en verwijder de oplosmiddelen onder vacuüm met een afzuiger, wat 30 g (80%) methylketimine oplevert.
11. Ketamine
10 g methylketimine wordt opgelost in 100 ml undecaan en gekookt bij 195 ° C gedurende 3-4 uur. Ketamine wordt geëxtraheerd met 20% HCl. Het zure extract wordt gebaseerd en geëxtraheerd met DCM. Het oplosmiddel wordt verwijderd, waardoor het product een olie wordt die snel kristalliseert. Het kan worden gezuiverd door herkristallisatie uit pentaan/ether of hexaan/ether.
De opbrengst is bijna kwantitatief.
Last edited: