Efedrine Gids

Inleiding

Efedrine, een natuurlijk voorkomende alkaloïde, heeft een rijke geschiedenis die diep verweven is met de traditionele geneeskunde en de moderne farmacologie. Efedrine werd voor het eerst geïsoleerd in 1885 en werd commercieel gebruikt in 1926. Het staat op de lijst van essentiële geneesmiddelen van de Wereldgezondheidsorganisatie. Het is verkrijgbaar als generiek medicijn. Afgeleid van planten zoals Ephedra sinica, heeft deze verbinding toepassingen gevonden variërend van decongestiva tot hulpmiddelen bij gewichtsverlies. Deze uitgebreide gids belicht de fysische en chemische eigenschappen, synthesemethoden, toepassingen, wettelijke status, opslag, verwijdering, toxiciteit en de regels voor het omgaan met ephedrine.

Efedrine kristallen

Chemische eigenschappen van efedrine

Efedrine, geclassificeerd als een sympathomimetisch amine en gesubstitueerd amfetamine, deelt een moleculaire structuur die lijkt op die van fenylpropanolamine, methamfetamine en epinefrine (adrenaline). In zijn chemische samenstelling komt deze alkaloïde met een fenethylamine skelet algemeen voor in verschillende planten binnen het Ephedra geslacht van de Ephedraceae familie. Het belangrijkste werkingsmechanisme is het verhogen van de activiteit van noradrenaline op adrenerge receptoren. Het wordt meestal verkocht in de vorm van het hydrochloride- of sulfaatzout.

Efedrine structuur

Omdat efedrine optisch isomerisme vertoont en twee chirale centra heeft, ontstaan er vier stereoisomeren. De conventie duidt het enantiomeerpaar met stereochemie (1R,2S) en (1S,2R) aan als efedrine, terwijl het enantiomeerpaar met stereochemie (1R,2R) en (1S,2S) pseudo-efedrine wordt genoemd. Functioneel gezien is efedrine een gesubstitueerd amfetamine en structureel analoog aan methamfetamine, alleen te onderscheiden door de aanwezigheid van een hydroxylgroep (-OH).

Het in de handel verkrijgbare isomeer is specifiek (-)-(1R,2S)-ephedrine. In het verouderde D/L systeem wordt (+)-efedrine geïdentificeerd als D-efedrine en wordt (-)-efedrine aangeduid als L-efedrine, met de fenylring onderaan in de Fisher projectie.

Het is belangrijk op te merken dat er vaak verwarring ontstaat tussen het D/L systeem (met kleine hoofdletters) en het d/l systeem (met kleine letters), wat leidt tot verkeerde benamingen. In dit scenario wordt het levorotaire l-efedrine foutief aangeduid als L-efedrine en wordt het dextrorotaire d-pseudo-efedrine (zijn diastereomeer) onjuist D-pseudo-efedrine genoemd. De IUPAC-namen voor de twee enantiomeren zijn (1R,2S)-2-methylamino-1-fenylpropan-1-ol en (1S,2R)-2-methylamino-1-fenylpropan-1-ol, met als synoniem erythro-efedrine.

Efedrine isomeren

Efedrine Fysische Eigenschappen

Efedrine is een kristallijn poeder met een maagdelijk witte kleur, geurloos of licht aromatisch. Het heeft een duidelijke bittere smaak. Qua vorm vertoont efedrine een kristallijne structuur met goed gedefinieerde geometrische patronen. Opvallend is dat ephedrine goed oplosbaar is in water, een eigenschap die van invloed is op de formulering in farmaceutische en medicinale preparaten.

Bij warm weer vervliegt het langzaam. De watervrije stof smelt bij 36°C en het hemihydraat bij 42°C. Het is een zwakke base, met een pKa = 9,6. Efedrine ontleedt met licht. Oplossingen in olie kunnen een knoflookgeur hebben. Het is oplosbaar in water (1 op 20) en in alcohol, chloroform, ether, glycerol, olijfolie en vloeibare paraffine (Windholz, 1983). Na afkoeling is het bijna onoplosbaar in petroleumether.

Omdat het een sterke base is, verdringt efedrine ammoniak uit zijn zouten. Oplossingen van de zouten in water variërend van 1 tot 10 procent bleken zeer stabiel te zijn. Er trad geen verandering in sterkte op na 6 maanden opslag bij kamertemperatuur. De oplossingen zijn zeer stabiel bij kooktemperatuur.

• Efedrine vrije base (zie Fig. 2)
  Molecuulformule: C10H15NO
  Moleculaire massa: 165,2 g/mol
  Structurele naam: (1R,2S)-2-methylamino-1-fenylpropan-1-ol
• Efedrine, waterstofchloride
  Molecuulformule: C10H15ON-HCl
  Prismatische naalden, mp 216°C. Gemakkelijk oplosbaar in alcohol en water. De waterige oplossing is stabiel bij kooktemperatuur (zie Fig. 1).
• Efedriesulfaat
  Molecuulformule: C10H15ON-H2SO4
  Zeshoekige platen; mp 257°C. Moeilijk oplosbaar in alcohol, gemakkelijk oplosbaar in water, neutraal bij lakmoes.
• Efedrine oxalaat
  Molecuulformule: 2C10H15ON-C2H2O4.
  Prismatische naalden uit. water; mp 245°C. met ontleding; neutraal ten opzichte van lakmoes; slechts zeer slecht oplosbaar in koud water (zie fig. 3).
• Efedrine fosfaat
  Molecuulformule: C10H15ON-H3PO4.
  Gekristalliseerd uit alcohol in lange zijdeachtige naalden; mp 178 ° C; zuur aan lakmoes.
• Pseudoefedrine
  Zuivere pseudoefedrine kristalliseerde uit alcohol in ruitvormige prisma's, mp 118°C (zie Fig. 4). In tegenstelling tot efedrine was het slechts licht oplosbaar in water. De zouten ervan werden bereid en gaven de volgende fysische constanten.
• Pseudoefedrinehydrochloride
  Molecuulformule: C10H15ON-HCl.
  Kristalliseerde uit alcohol in stevige naalden; mp 179-181°C; zeer goed oplosbaar in water en alcohol (zie Fig. 5).
• Pseudoefedrine sulfaat
  Molecuulformule: C10H15ON-H2SO4 .
  Prismatische naalden; geen scherpe punt; goed oplosbaar in water en alcohol.
• Pseudoefedrine Oxalaat
  Molecuulformule: 2C10H15ON-C2H2O4
  Naalden; mp 218°C met ontleding; moeilijk oplosbaar in alcohol; zeer goed oplosbaar in koud H2O; neutraal ten opzichte van lakmoes (zie fig. 6).

Efedrine kristallen

Synthese van efedrine

Een van de belangrijkste manieren om efedrine te verkrijgen is via traditionele extractiemethoden uit het plantengeslacht Ephedra, met name Ephedra sinica. Deze natuurlijke aanpak maakt gebruik van de alkaloïdenrijke inhoud van deze planten, waarvoor nauwgezette extractie- en zuiveringsprocessen nodig zijn om efedrine uit de complexe matrix te isoleren.

Er is ook een L-PAC manier om efedrine te synthetiseren. L-Fenylacetylcarbinol (L-PAC; (1)), een precursor voor efedrine (3), wordt geproduceerd door biotransformatie van benzaldehyde met behulp van gistculturen. De chemische omzetting van L-PAC in efedrine is voordeliger gebleken dan de extractieroute. L-PAC kon door een chemische reductieve aminering met methylamine worden omgezet in optisch zuivere L-efedrine. Het gebruik van microgolfbestraling voor chemische synthese wordt steeds belangrijker, omdat het een eenvoudig alternatief biedt voor klassieke chemische routes met snelle reacties die een hoge conversie en selectiviteit opleveren.

Als alternatief bieden chemische synthesemethoden een meer gecontroleerde en schaalbare manier om efedrine te produceren. Een van deze methoden is de synthese van d,l-Ephedrine uit 1-fenyl-1,2-propandion door middel van katalytische reductie met waterstofgas en Adams' katalysator. 1-Fenyl-1,2-propandion kan worden gekocht in de internationale chemische markt, andere reagentia zijn niet zo moeilijk aan te schaffen. Dit is een eenpotreactie waarbij zachte blootstelling aan waterstofgas wordt gebruikt.

Een andere opmerkelijke chemische synthese methode maakt gebruik van benzeen uitgangsmateriaal, dat wordt gecondenseerd met monochloorpropionzuur chlorohydride in de aanwezigheid van aluminiumchloride. Het resulterende chloorethylfenylketon condenseert met methylamine, waardoor een secundair amine wordt verkregen, dat wordt gereduceerd tot efedrine.

De synthese van efedrine uit propiofenon omvat een meerstappenproces dat de voorloperverbinding omzet in de gewenste alkaloïde. Een veelgebruikte syntheseroute is de aminering van propiofenon, een belangrijk tussenproduct in de synthese. In eerste instantie ondergaat propiofenon brominering, waarbij een broomgroep wordt toegevoegd aan het 2-koolstofatoom van de propaangroep. In de volgende stappen wordt het nieuw gevormde broomketon gesubstitueerd, meestal met behulp van methylamine. Vervolgens wordt aminoketon gereduceerd met een middel als natriumborohydride (NaBH4) tot efedrine. Hoewel er verschillende methoden bestaan, is de synthese uit propiofenon een beproefde manier om efedrine te produceren op een schaal die geschikt is voor farmaceutische toepassingen.

De keuze tussen natuurlijke extractie en chemische synthese hangt af van factoren zoals kosten, schaalbaarheid en de gewenste stereochemie van het eindproduct. Elke methode heeft zijn eigen uitdagingen en vereist een genuanceerde kennis van de principes van de organische chemie.

Toepassingen voor efedrine

Efedrine, een stimulerend middel voor het centrale zenuwstelsel (CZS), wordt vaak gebruikt om hypotensie tijdens anesthesie te voorkomen. Hoewel het historische toepassingen kent voor aandoeningen als astma, narcolepsie en obesitas, is het niet de voorkeursbehandeling voor deze aandoeningen. De werkzaamheid bij het verlichten van verstopte neus blijft onduidelijk. Toedieningsmethoden zijn orale inname of injectie in een spier, ader of onderhuids. Intraveneus gebruik resulteert in een snel begin, terwijl injectie in een spier ongeveer 20 minuten kan duren en orale inname tot een uur kan duren voordat de effecten merkbaar zijn. De werkingsduur is ongeveer een uur bij injecties en tot vier uur bij oraal gebruik. Efedrine oefent zijn werking uit door de activiteit van α en β adrenerge receptoren te versterken.

Efedrine tabletten

Efedrine werd oorspronkelijk geïsoleerd in 1885, werd commercieel gebruikt in 1926 en staat op de lijst van essentiële geneesmiddelen van de Wereldgezondheidsorganisatie. Het is verkrijgbaar als generiek medicijn en komt van nature voor in planten van het geslacht Ephedra. In de Verenigde Staten zijn voedingssupplementen met efedrine over het algemeen verboden, behalve in de traditionele Chinese geneeskunde, waar het wordt erkend als má huáng.

Má huáng plant

In de medische wereld weerspiegelen de cardiovasculaire effecten van efedrine die van epinefrine, waarbij het de bloeddruk, hartslag en contractiliteit verhoogt. Het werkt als een bronchodilatator, vergelijkbaar met pseudo-efedrine, maar met een lagere potentie. Efedrine is onderzocht voor het verminderen van reisziekte en het tegengaan van kalmerende effecten die worden veroorzaakt door andere medicijnen tegen reisziekte. Daarnaast is een snelle en langdurige werkzaamheid waargenomen bij congenitaal myasthenisch syndroom, zowel bij jonge kinderen als bij volwassenen met een nieuwe COLQ-mutatie.

Wat gewichtsverlies betreft, bevordert efedrine een bescheiden gewichtsverlies op de korte termijn, met name in vet, maar het effect op de lange termijn blijft onzeker. De stof stimuleert thermogenese in bruin vetweefsel, dat voornamelijk bij muizen wordt aangetroffen, en vermindert de maaglediging. In combinatie met methylxanthines zoals cafeïne en theofylline vormt efedrine samengestelde producten, zoals de ECA-stack, die populair zijn onder bodybuilders die hun lichaamsvet willen verminderen. Een systematische review uit 2021 toonde een gewichtsverlies van 2 kg met efedrine in vergelijking met een placebo, vergezeld van een verhoogde hartslag, verlaagd LDL, verhoogd HDL en geen statistisch significant verschil in bloeddruk.

ECA vetverbrander

Een waarschuwing: door de structurele gelijkenis met amfetaminen kan efedrine worden misbruikt voor de synthese van methamfetamine. De chemische reductie van efedrine, waarbij de hydroxylgroep wordt verwijderd, is een bekende methode bij de productie van methamfetamine. Efedrine is daarom geclassificeerd als een tabel-I precursor onder het Verdrag van de Verenigde Naties tegen de handel in verdovende middelen en psychotrope stoffen.

Methamphetamine synthese vorm Efedrine

Wettelijke status van efedrine

De wettelijke status van efedrine is een complex geheel dat wordt gevormd door verschillende rechtsgebieden en zorgen over het mogelijke misbruik. De classificatie varieert wereldwijd, wat de veelzijdige aard van deze verbinding weerspiegelt.

Op farmaceutisch gebied wordt efedrine erkend om zijn therapeutische toepassingen en is het vaak beschikbaar voor medisch gebruik onder gecontroleerde omstandigheden. Regelgevende instanties kunnen strikte richtlijnen opleggen met betrekking tot het voorschrijven en toedienen van ephedrine, waardoor een verantwoord gebruik in klinische omgevingen wordt gegarandeerd. Het juridische landschap wordt echter ingewikkelder als we kijken naar de opname van efedrine in vrij verkrijgbare producten, met name voedingssupplementen.

Veel landen, waaronder de Verenigde Staten, hebben strenge regels opgesteld voor voedingssupplementen die efedrine bevatten. Vanwege veiligheidsrisico's in verband met het misbruik van efedrine voor gewichtsverlies en het verbeteren van atletische prestaties, hebben verschillende landen het gebruik van efedrine in deze supplementen verboden of beperkt. Er zijn echter uitzonderingen, met name in de traditionele Chinese geneeskunde, waar formuleringen met efedrine, zoals má huáng, erkend en toegestaan zijn.

Canada: Efedrine mag worden verkocht voor ademhalingsdoeleinden in OTC-doses van 8 milligram.
Zweden: Efedrine is alleen op recept verkrijgbaar.

Opslag

Bewaar deze medicatie bij kamertemperatuur, tussen 15 en 25 °C. Niet in de badkamer bewaren. Niet in de badkamer bewaren. Houd efedrine buiten bereik van kinderen en huisdieren.

Farmacologie en toxicologie van efedrine

Toxicodynamiek
Efedrine kan stimulatie van de adrenerge receptoren en neuronale noradrenaline afgifte veroorzaken (Kelley 1998).

Farmacodynamiek
Efedrine heeft zowel alfa- als bèta-adrenerge activiteiten en zowel directe als indirecte effecten op receptoren. Het verhoogt de bloeddruk door zowel de hartoutput te verhogen als perifere vaatvernauwing te induceren (Shufman et al., 1994; Parfitt, 1999). Het kan bronchodilatatie veroorzaken. Bij lokale toepassing veroorzaakt het verwijding van de pupillen. De belangrijkste metabolische effecten bij overdosering zijn hyperglykemie en hypokaliëmie. Efedrine is een centraal werkend ademhalingsstimulerend middel en kan de motorische activiteit verhogen.

Toxiciteit
De efedrineconcentraties bij drie dodelijke slachtoffers waren 3,49, 7,85 en 20,5 mg/L (Kelley 1998). Er is echter melding gemaakt van overleving bij concentraties van 23 mg/L (Basalt en Cravey 1995).

Conclusie

Concluderend kan gesteld worden dat dit onderzoek zich heeft verdiept in de ingewikkelde facetten van efedrine, van zijn historische wortels tot zijn hedendaagse betekenis. De kristallijne aard van efedrine, synthesemethoden, diverse toepassingen en juridische overwegingen zijn onder de loep genomen.