Wprowadzenie
Głównym celem tego tematu jest przedstawienie badań nad rozwojem pochodnych ketaminy. Docelową cząsteczką była fluoropochodna ketaminy, dla której opisano wieloetapową syntezę. Ta nowa pochodna ketaminy, 2-(2-fluorofenylo)-2-metyloamino-cykloheksanon, została nazwana fluoroketaminą.
Ocena trudności: 8/10
Odczynniki .
- Skręty magnezowe 2,48 g;
- Kryształy jodu 0,05 g;
- Bromocyklopentan 0,09 mol, 9,67 ml;
- Suchy THF 210 ml;
- 2-Fluorobenzonitryl 0,075 mol, 8 mL;
- Kompleks bromku dimetylosiarczku miedzi(I) (CuBr*Me2S) 0,154 g;
- Woda destylowana 100 mL;
- H2SO4 15% 150 mL;
- Heksan 280 mL;
- Kwas bromowodorowy aq HBr 47% 10,18 mL, 1,1 mol równoważny;
- LiCl 0,03 mol, 1,26 g;
- H2O2 30% roztwór wodny 12,30 ml, odpowiednik 2 mol;
- Metyloamina 35 mL;
- Metanol 60 mL;
- Dekalina 85 ml;
- PdCl2 0,25 g;
- Kwas chlorowodorowy (Hcl aq) 10%, 160 mL;
- Wodorotlenek sodu (NaOH) 50 % aq. 80 mL;
- Chloroform 170 mL;
- Dichlorometan (DCM) 50 ml;
- Wodny roztwór HCl 2,9 ml 37%;
Sprzęt i szkło:
- Kolba z trzema szyjkami 250 mL;
- Lejek wkraplający z wyrównaniem ciśnienia 200 ml;
- Chłodnica zwrotna;
- Rurka susząca z wlotem gazu;
- Statyw retortowy i zacisk do mocowania aparatury;
- Zlewki (1 L; 500 mL; 250 mL x4, 100 mL x 5);
- Płyta grzejna z mieszadłem magnetycznym;
- Waga laboratoryjna (odpowiednia 0,01-200 g);
- Szklany pręt i szpatułka;
- Cylinder pomiarowy;
- Lejek rozdzielający 500 ml;
- Wyparka obrotowa;
- Folia aluminiowa;
- Lejek;
- Bibuła filtracyjna;
- Zestaw do chromatografii kolumnowej (SiO2, n-heksan: EtOAc 8:2) [opcjonalnie];
- Kolba Buchnera i lejek;
- Pompa próżniowa;
Procedury
Synteza cyklopentylo-(2-fluorofenylo)-ketonu (2)
Do suchej i przepłukiwanej azotem kolby o pojemności 250 ml z trzema szyjkami, wyposażonej w lejek wkraplający o pojemności 200 ml z wagą ciśnieniową, chłodnicę zwrotną z rurką suszącą DCM i rurką wlotową gazu, dodano 2,48 g skrętek magnezowych. Następnie dodano 0,05 g kryształów jodu i ogrzewano kolbę mieszając aż do wytworzenia się fioletowych oparów. Kolbę schłodzono do temperatury pokojowej i do mieszaniny dodano 0,09 mol (9,67 ml) bromocyklopentanu w suchym THF (70 ml) bez mieszania. Gdy mieszanina zaczęła wrzeć, pozostały bromocyklopentan dodano przez lejek wkraplający w ciągu 1 godziny, mieszając. Do tego roztworu dodano 0,075 mol (8 ml) 2-fluorobenzonitrylu w 140 ml THF, a następnie dodano 0,154 g CuBr*Me2S (1 mol%). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia pod azotem przez 4 h. Po schłodzeniu do 25°C ostrożnie dodano 30 ml H2O, a następnie 150 ml 15% H2SO4. Po mieszaniu przez 4 h dodano 50 ml heksanu, oddzielono warstwę organiczną, a warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie 30 ml porcjami heksanu. Połączoną fazę organiczną wysuszono na MgSO4 i przemyto 25 ml schłodzonego heksanu, a następnie zatężono przez usunięcie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 13 g (90%) jasnożółtego oleju .
Do suchej i przepłukiwanej azotem kolby o pojemności 250 ml z trzema szyjkami, wyposażonej w lejek wkraplający o pojemności 200 ml z wagą ciśnieniową, chłodnicę zwrotną z rurką suszącą DCM i rurką wlotową gazu, dodano 2,48 g skrętek magnezowych. Następnie dodano 0,05 g kryształów jodu i ogrzewano kolbę mieszając aż do wytworzenia się fioletowych oparów. Kolbę schłodzono do temperatury pokojowej i do mieszaniny dodano 0,09 mol (9,67 ml) bromocyklopentanu w suchym THF (70 ml) bez mieszania. Gdy mieszanina zaczęła wrzeć, pozostały bromocyklopentan dodano przez lejek wkraplający w ciągu 1 godziny, mieszając. Do tego roztworu dodano 0,075 mol (8 ml) 2-fluorobenzonitrylu w 140 ml THF, a następnie dodano 0,154 g CuBr*Me2S (1 mol%). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia pod azotem przez 4 h. Po schłodzeniu do 25°C ostrożnie dodano 30 ml H2O, a następnie 150 ml 15% H2SO4. Po mieszaniu przez 4 h dodano 50 ml heksanu, oddzielono warstwę organiczną, a warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie 30 ml porcjami heksanu. Połączoną fazę organiczną wysuszono na MgSO4 i przemyto 25 ml schłodzonego heksanu, a następnie zatężono przez usunięcie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 13 g (90%) jasnożółtego oleju .
Synteza Α-bromocyklopentylo-(2-fluorofenylo)-ketonu (3)
Keton 2 (0,064 mol (12,48 g)) umieszczono w kolbie pokrytej folią aluminiową. Do ketonu dodano 47% wodny roztwór HBr (10,18 ml, 1,1 mol ekwiwalentu). Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez 5 minut w temperaturze pokojowej, do mieszaniny dodano 0,03 mol (1,26 g) LiCl i mieszaninę mieszano przez 1 minutę. Następnie powoli dodawano 30% wodny roztwór H2O2 (12,30 ml, odpowiednik 2 molowy). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 70 ℃ przez 1,5 godziny i ostrożnie dodano 35 ml H2O, a następnie 45 ml heksanu. Warstwę organiczną oddzielono i wysuszono nad MgSO4. Nierozpuszczalny materiał odfiltrowano, a następnie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surową mieszaninę reakcyjną (17,1 g). Ten oleisty produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (SiO2, n-heksan: EtOAc 8:2), otrzymując bromoketon 3 (15,7 g, 96%) jako czysty brązowy oleisty produkt 3.
Synteza Α-hydroksycyklopentylo-(2-fluorofenylo)-N-metyloaminy (4)
Do szczelnie zamkniętego szklanego reaktora zawierającego 35 ml metyloaminy schłodzonej liq. N2 dodano α-bromocyklopentylo-(2-fluorofenylo)-keton (15,7 g, 0,06 mmol). Po mieszaniu przez 6 godzin, nadmiar ciekłej metyloaminy odparowano i dodano 100 ml heksanu. Warstwę organiczną oddzielono i zatężono przez usunięcie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, a surową mieszaninę reakcyjną schłodzono, uzyskując brązowe kryształy. Kryształy przemyto dwukrotnie 30 ml metanolu i rekrystalizowano z heksanu otrzymując 10,4 g (81%) w postaci błyszczących kryształów 4.
Synteza 2-(2-fluorofenylo)-2-metyloamino-cykloheksanonu (5)
α-hydroksycyklofentylo-(2-fluorofenylo)-N-metyloaminę o masie 0,05 mol (10,4 g) 4 rozpuszczono w 85 ml dekaliny, a następnie dodano 0,25 g PdCl2 (3 mol %) i utrzymywano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość ekstrahowano 160 ml kwasu solnego (10%). Do tego kwaśnego roztworu dodano 80 ml NaOH (50% aq.), a następnie 120 ml chloroformu. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie 25 ml chloroformu. Połączoną fazę organiczną wysuszono na MgSO4. Nierozpuszczalny materiał odfiltrowano, a rozpuszczalnik organiczny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 5,5 g (53%) czystej brązowej oleistej fluoroketaminy 5.
Synteza chlorku 1-(2-fluorofenylo)-N-metylo-2-okso cykloheksanaminy (6)
2-(2-fluorofenylo)-2-metyloamino-cykloheksanon 0,024 mol (5,5 g) 5 rozpuszczono w 100 ml mieszaniny H2O/DCM (50:50). Następnie powoli dodano 2,9 ml 37% wodnego roztworu HCl. Warstwę wodną oddzielono, a wodę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano czysty proszek chlorku 1-(2-fluorofenylo)-N-metylo-2-oksocykloheksanaminy 6 (5,6 g) z wydajnością 90%.
Źródło
- Moghimi, Abolghasem, et al. "Synthesis of 2-(2-fluorophenyl)-2-methylamino-cyclohexanone as a new ketamine derivative." Synthetic Communications 44.14 (2014): 2021-2028. https://doi.org/10.1080/00397911.2014.885053
