W poprzedniej części rozmawialiśmy o tym, czym ogólnie są enancjomery i na przykładzie amfetaminy. Nie poprzestanę na wyjaśnieniu terminów, wszystkie niezbędne definicje zostały podane w tamtym temacie. Dzisiaj porozmawiamy o lustrzanych bliźniakach metamfetaminy. I tutaj sytuacja nie jest tak jednoznaczna jak w przypadku amfy.
Ponieważ w tej sekcji nie ma jeszcze osobnego tematu dotyczącego metamfetaminy, rozważymy jej farmakokinetykę bardziej szczegółowo w odniesieniu do stereoizomeryzmu. Jak zawsze, istnieją enancjomery D i L. Przyjrzyjmy się ich podobieństwom i różnicom.
Często sugeruje się, że d-metamfetamina wywiera silniejsze działanie fizjologiczne i farmakologiczne niż L-metamfetamina, a stymulujące działanie l-metamfetaminy na ośrodkowy układ nerwowy jest 2-10 razy słabsze niż w przypadku D-metamfetaminy.
Dane na temat aktywności farmakologicznej enancjomerów metamfetaminy przedstawiono w jednym z klasycznych badań z 2006 roku. W badaniu tym 12 osób nadużywających metamfetaminy otrzymywało dożylnie D-metamfetaminę (0,25 i 0,5mg/kg), L-metamfetaminę (0,25 i 0,5 mg/kg), racemiczną metamfetaminę (0,5 mg/kg) lub placebo z zastosowaniem 6-sesyjnego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo, zrównoważonego schematu krzyżowego. Perfekcja!
Ogólnie rzecz biorąc, d-metamfetamina i racemiczna metamfetamina wywoływały znacznie dłuższe efekty sercowo-naczyniowe i subiektywne niż l-metamfetamina. Chociaż szczytowe efekty 0,5 mg/kg l-metamfetaminy były podobne do tych z dawkami zawierającymi d-metamfetaminę, efekty te szybko zanikały.
Dawka 0,5 mg/kg l-metamfetaminy wywołała znacznie mniej subiektywnych efektów w czasie niż porównywalna dawka d-metamfetaminy i racemicznej metamfetaminy. Wyjątkiem była wartość pieniężna, która pozostała podobna do wszystkich dawek zawierających d-metamfetaminę w czasie. W przypadku tych efektów, które zostały zwiększone przez wyższą dawkę l-metamfetaminy, wielkość była podobna do dawki 0,25 mg/kg d-metamfetaminy. W przeciwieństwie do tego, dawka 0,25 mg/kg l-metamfetaminy wywoływała niewiele efektów fizjologicznych lub subiektywnych, często nie większych niż placebo. Oba izomery wywoływały efekt dawka-odpowiedź dla większości subiektywnych pomiarów.
Uważa się, że metamfetamina wywiera swoje działanie behawioralne poprzez zwiększanie synaptycznych stężeń dopaminy i noradrenaliny w śródmózgowiu poprzez połączenie zwiększonego uwalniania i hamowania wychwytu. Jednak uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym wydaje się być najbardziej zaangażowane w pośredniczenie w nagradzających efektach. Amfetaminy oddziałują z kilkoma składnikami synapsy monoaminowej, w tym z transporterem neuronalnym (transporterem wychwytu), systemem przechowywania pęcherzykowego i oksydazą monoaminową. Doniesienia wskazują, że te działania na synapsę są stereoselektywne, przy czym d-enancjomer jest silniejszy niż l-enancjomer.
Stereoizomery metamfetaminy wywołują wyraźnie różne reakcje dopaminy, noradrenaliny i serotoniny w różnych regionach mózgu u szczurów. D-metamfetamina (2 mg/kg) jest silniejsza w uwalnianiu dopaminy z jądra ogoniastego niż l-metamfetamina (12 i 18 mg/kg). Stosując testy wychwytu i uwalniania in vitro, d-metha była 17 razy silniejsza w uwalnianiu dopaminy niż l-metha i znacznie silniejsza w blokowaniu wychwytu dopaminy (stała hamowania [Ki], 114+-11 nm w porównaniu z 4840+-178 nm (sic!). Te różnice w uwalnianiu dopaminy mogą wyjaśniać znacznie większe subiektywne efekty wywołane przez d-met (racemiczny i 0,5 mg/kg) w porównaniu z l-met (0,5 mg/kg) w kilku pomiarach. Efekty 0,5 mg/kg l-mety były mniejsze niż nawet niższej dawki d-mety.
Co więcej, subiektywne skutki działania l-mety ustępowały stosunkowo szybko, osiągając wartości wyjściowe po 3 godzinach od podania w porównaniu z około 6 godzinami w przypadku d-mety. Szczytowe oceny pobudzenia, uniesienia, pozytywnego nastroju i wigoru były znacznie wyższe w przypadku dawek zawierających d-metha niż w przypadku placebo i nadal rosły w czasie, podczas gdy l-metha (0,5 mg/kg) powodowała wyższe oceny tylko w zakresie pobudzenia, które również szybko zanikały (dołek po 1,5 godziny).
Wcześniej donoszono, że układ sercowo-naczyniowy jest bardziej dotknięty izomerem l amfetaminy, co może prowadzić do oczekiwania podobnej lub większej odpowiedzi sercowo-naczyniowej po l-metaminie. W przeciwieństwie do tego, wszystkie dawki zawierające d-metamfetaminę znacząco zwiększyły skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi, częstość akcji serca i iloczyn częstości akcji serca i ciśnienia, podczas gdy l-metamfetamina miała znacznie mniejszy wpływ na układ sercowo-naczyniowy.
Interesujące wyniki uzyskano również w badaniu z 2017 r., w którym badano efekty lokomotoryczne meta enancjomerów u myszy.
Wykazały one, że efekty psychostymulujące wywołane przez l-metę są niższe niż te wywołane przez jedną dziesiątą dawki d-mety. Ponadto, parametry farmakokinetyczne osocza i stężenia prążkowia metamfetaminy po podaniu l-mety w dawce 10 mg/kg (która nie wywoływała aktywności psychomotorycznej) były odpowiednio około 11 i 16 razy wyższe niż po podaniu 1 mg/kg d-mety. Pomimo faktu, że istnieją różne efekty psychostymulujące pomiędzy dwoma enancjomerami, nie wykryto znaczącej różnicy w parametrach farmakokinetycznych osocza przy dawce 1 mg/kg.
Na przykład, wpływ D-metaminy na uwalnianie i wychwyt dopaminy w synaptosomach ogona szczura jest podobno odpowiednio około 17- i 42-krotnie większy niż w przypadku L-metaminy, co wykazało, że szczytowe stężenie dopaminy w ogonie szczura po podaniu s.c. 2 mg/kg D-metaminy jest około 2,3 razy wyższe niż po podaniu 12 mg/kg L-metaminy.
Podsumowując, wyniki wskazują, że efekty psychostymulujące wywołane przez d-metę są co najmniej 10 razy silniejsze niż te wywoł ane przez L-metę w oparciu o ich dawki wywołujące aktywność psychomotoryczną. Co więcej, odmienna skuteczność psychoaktywna enancjomerów nie wynika z różnic w farmakokinetyce osocza lub stężeniu metamfetaminy/amfetaminy w mózgu po podaniu odpowiednich enancjomerów.
Jak to działa?
Różnice farmakodynamiczne między izomerami można wyjaśnić metabolitem d-metamfetaminy, d-amfetaminą. Chociaż zmienność stężenia leku w osoczu krwi dla metabolitu amfetaminy była znacznie mniejsza niż w przypadku metamfetaminy, amfetamina sama w sobie jest silnym stymulantem ośrodkowego układu nerwowego. Dystrybucja d-amfetaminy w prążkowiu jest szybka po podaniu d-metamfetaminy.34 Dlatego specyficzna dla enancjomeru różnica w dystrybucji amfetaminy może zwiększać poziom d-amfetaminy w mózgu, powodując znaczące skutki dla ośrodkowego układu nerwowego.
D-metamfetamina może również aktywować receptory alfa-adrenergiczne poprzez uwalnianie noradrenaliny z obwodowych zakończeń współczulnych za pośrednictwem mechanizmów transportu monoamin. In vitro, siła uwalniania noradrenaliny przez d-met jest dwukrotnie większa niż w przypadku l-met, co może tłumaczyć większe efekty sercowo-naczyniowe, które zaobserwowaliśmy w odpowiedzi na d-met. Poprzednie doniesienia na temat ludzi wykazały, że po podaniu d-metamfetaminy znacznie wzrasta skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi. Ale teraz jest jasne, że częstość akcji serca wzrasta, ale tylko nieznacznie, a iloczyn częstości akcji serca i ciśnienia znacznie wzrasta w wyniku wzrostu skurczowego ciśnienia krwi.
A co z racematem?
Co ciekawe, racemiczna metamfetamina miała działanie podobne do działania najwyższej dawki d-metamfetaminy. Logiczne jest założenie, że ze względu na większe efekty sercowo-naczyniowe i subiektywne izomeru d, mieszanina racemiczna będzie mniej satysfakcjonująca jako środek psychostymulujący, ale wyniki badań tego nie potwierdzają. Nie ma prostego wyjaśnienia, dlaczego racemiczna metamfetamina jest często tak samo silna jak taka sama ilość d-metamfetaminy. Zmienność stężenia d-metamfetaminy lub l-metamfetaminy w osoczu krwi podawanych w dawce 0,25 mg/kg oraz zmienność stężenia tego samego izomeru podawanego w dawce 0,25 mg/kg w mieszaninie racemicznej były równoważne, co sugeruje podobne działanie farmakologiczne pomiędzy dawkami. Jednak racemiczna metamfetamina ma więcej niż efekt addytywny w porównaniu z równoważnymi dawkami D/L-metamfetaminy w mieszaninie racemicznej. Jednym z możliwych wyjaśnień jest to, że różnice mogą wynikać z metabolitu d-amfetaminy. Zarówno subiektywne, jak i kardiologiczne efekty racemicznej metamfetaminy były często podobne do efektów dawki zawierającej więcej d-metamfetaminy.
Z kolei niższa dawka d-metamfetaminy (0,25 mg/kg) była często podobna do wysokiej dawki l-metamfetaminy (0,5 mg/kg). Sugeruje to, że aktywacja behawioralna i sercowa przez l-metamfetaminę może być wynikiem różnic w dynamice receptora lub może działać poprzez inne szlaki lub mechanizmy niż d-metamfetamina.
Okres półtrwania
Po podaniu dawki 0,5 mg/kg d-mety i l-mety, okresy półtrwania wynosiły odpowiednio 10,3+-2,6 i 13,3+-3,5 godziny.
Średni okres półtrwania l-metamfetaminy był nieco dłuższy po podaniu racemicznym.
Niektóre wnioski
D-met, sam lub jako racemat, wywołuje więcej subiektywnych i sercowo-naczyniowych efektów niż równoważne dawki l-met. Chociaż
stosunkowo duża dawka l-metamfetaminy wywoływała podobne szczytowe efekty subiektywne i sercowo-naczyniowe, jednak ustępowały one szybciej. Specyficzna dla enancjomeru różnica w rozmieszczeniu d-amfetaminy oraz większa odpowiedź dopaminowa i serotoninowa u zwierząt z d-metem sugerują farmakologiczne mechanizmy różnic w odpowiedzi obserwowane w przypadku izomerów.
Racemiczna metamfetamina ma potencjał nadużywania podobny do d-metamfetaminy. Jest prawdopodobne, że stopień toksyczności behawioralnej lub sercowo-naczyniowej przy nadużywaniu mieszanin racemicznych jest niski. L-metamfetamina nie wydaje się zwiększać toksycznego działania d-metamfetaminy. Jednak toksyczne skutki mogą się nasilić, zwłaszcza w warunkach wielokrotnego dawkowania, ponieważ stereoselektywne różnice w farmakokinetyce d-metamfetaminy, l-metamfetaminy i racemicznej metamfetaminy mogą prowadzić do akumulacji l-metamfetaminy.
A jeśli d-met i racemat nie zostaną zapomniane, to los wyizolowanej l- jest podobny do l-amfetaminy. Ale trochę lepiej. Przynajmniej l-metamina jest obecnie używana jako sympatykomimetyczny środek zwężający naczynia krwionośne, który jest aktywnym składnikiem niektórych dostępnych bez recepty inhalatorów udrażniających nos w niektórych krajach. Ale jako substancja rekreacyjna jej szanse są niewielkie.
Dziękujemy za poświęcony czas.
Jak zawsze, jeśli masz przemyślenia lub doświadczenia związane z tematem, zapraszam do dialogu.
Chciałbym również wiedzieć, czy warto kontynuować rozmowę na temat stereoizomerii stymulantów i substancji rekreacyjnych.
Last edited:
